با ظهور دولت صفویّه فرصت جدیدى در اختیار علماى شیعه قرار داده شد. شاه اسماعیل پانزده ساله پس از پیروزى بر پادشاه شیروان و کشتن فرخ یسار و لشکرکشى به نخجوان و تصرّف شهر تبریز (سال 907 هـ.ق) با اتّکا به سلف خود و با حمایت لشکریان صوفی منش خویش که همه از مریدان و هواداران صفویه بوده و شاه اسماعیل را مرشد خود مىدانستند، خود را پادشاه ایران خواند و حکومت صفویّه را بنیان گذارد و تشیّع را مذهب رسمى ایران اعلام کرد.
در آن دوران، شهرهاى ایران با نبود عالمان شیعه و کمبود کتب شیعى مواجه بود، به گونهاى که شاه اسماعیل و یارانش بعد از اعلام رسمیّت مذهب تشیّع در تبریز، در یافتن کتابى که مردم بر طبق آن به وظایف دینى خود عمل کنند، دچار مشکل بودند و بالاخره جلد اوّل کتاب قواعد الاسلام علّامه حلّى را از قاضى نصرالله زیتونى گرفته، استنساخ نمودند و تعلیم و تعلّم مسائل دینى را آغاز کردند. عالمان شیعى ایرانى نیز یا از عالمان سنّىِ شیعه شدهای بودند که خود نیاز به فهم بیشتر مسائل دینى و شیعى داشتند و یا از عالمانى بودند که به دلیل دورى از مراکز علمى شیعه، از سطح علمى بالایى برخوردار نبودند و برخى نیز تصوّف و تشیّع را درهم آمیخته بودند.
بدین ترتیب حضور علماى بزرگ، ضرورتى اجتنابناپذیر بود. از این رو شاه اسماعیل از علماى شیعى براى حضور در ایران دعوت به عمل آورده و بر این دعوت اصرار مىورزید. چرا که اوّلاً تفکّر صوفىمأبانه حاکم نمىتوانست جامعه را اداره کند و وضعیّت جامعه و مردم، نیاز به علما و اندیشه آنان در تمامى زمینهها داشت و ثانیاً حضور عالمان مىتوانست از قدرت قزلباشان بکاهد.
همچنین نباید از تسلّط علماى شیعه بر مبانى فقهى و کلامى اهل سنّت و مجادلههاى نظرى آنها با اهل سنّت غافل شد. چرا که این تسلّط مىتوانست حکومت صفویّه را در رویارویى نظرى با دولت عثمانى از یک طرف و خیل عظیم سنّىهاى داخلى از طرف دیگر یارى دهد.
با این دعوت روند فزایندهاى از حضور علما در ایران آغاز گشت. در ابتدا، مهاجرت علما به ایران، با کندى و احتیاط صورت گرفت. شاید اوّلین عالم برجستهاى که دعوت صفویه را قبول نموده، نورالدّین على بن حسین عبدالعالى، معروف به محقّق کرکى بوده که همزمان با لشکرکشى شاه اسماعیل به مرو و شکست دادن لشکریان ازبک و قتل محمدخان شیبانى (حدود سال 916 هـ.ق) به ایران آمد. غیر از محقّق کرکى، عالم دیگرى حاضر به همکارى با شاه اسماعیل نبود.
محقّق کرکى حضور خود را موجب استحکام تشیّع مىدانست. مهمترین کار محقّق کرکى در ایران، تقویت پایههاى نظرى تشیّع و تأسیس حوزههاى علمیّه، به خصوص در شهرهاى اصفهان، قزوین و کاشان، و تربیت شاگردانى بوده که علوم دینى را در میان مردم ایران گسترش دهند.
با سلطنت شاه طهماسب به تدریج تعداد مهاجرتها افزایش یافت و پادشاه ن توانست آشوبهاى داخلى را خاتمه، و چهار بار لشکریان دولت عثمانى را شکست دهد، و قرارداد صلح سى سالهاى با آنان منعقد کرده، به دفع ازبکان بپردازد، و نشان دهد از پدر خویش درایتى بیشتر دارد.
وى که در ظاهر از متدیّنترین شاهان صفویه بود، به نقل تاریخى در سال 939 از جمیع گناهان و مناهى توبه کرد و تقدّس و تعبّد را پیشه خود ساخت که تا پایان عمر (سال 984) ادامه داشت.
در عصر وى علما، اقتدار و نفوذ زیادى یافتند و تعدادى از آنان همچون شیخ على منشار و حسین بن عبدالصمد حارثى به همراه فرزندش- شیخ بهائى- به ایران آمدند، و همچنین محقّق کرکى نیز که از ایران به نجف عزیمت کرده بود، مجدّداً با اصرار و دعوت حضورى شاه طهماسب به ایران بازگشت، و همگان با دستاوردهاى علمى و مذهبى خود، حوزه علمیّه اصفهان را که پایگاه اصلى علماى شیعه گردیده بود تقویت نمودند. مورّخان از روابط دوستانه عالمان و شاه طهماسب بسیار یاد کردهاند.
با مرگ شاه طهماسب و پادشاهى شاه اسماعیل دوم (984 هـ.ق) و گرایش وى به اهل سنّت، علماى شیعه در انزوا قرار گرفتند و شاه اسماعیل چهل ساله که بیست سال از عمر خود را در قلعهى قهقهه محصور گذرانده بود، در پى انتقام از اعمال پدر خود برآمد، و علمایى که متّهم به تسنّن بودند همچون میرزا مخدوم شریفى را در کنار خود جاى داد، و علماى شیعه و از جمله میر سیّد حسین کرکى و عبدالعالى- فرزند محقّق کرکى- که در دوره شاه طهماسب احترام و اعتبار بسیارى داشتند را طرد نمود و حتّى در صدد قتل آنان برآمد.
حکومت مستبدّانه شاه اسماعیل دوم، یک سال بیشتر طول نکشید و پس از آن، حکومت به سلطان محمّد خدابنده رسید که در طول ده سال حکومت خود، هیچ لیاقتى از خود نشان نداد و تمامى امور به دلیل نابینا بودن وى، به دست دیگران اداره مىشد. بىلیاقتى شاه تا آنجا پیش رفت که حتّى نتوانست مانع قتل همسرش شود و قزلباشان او را در حضور شاه به قتل رساندند.
با ظهور شاه عباس- که به طور اتّفاقى از فرمان قتل شاه اسماعیل دوّم جان سالم به در برده بود- عالمان زیادى در پناه امنیّت و آرامش ایجاد شده در طول حکومت وى رشد کردند و همه روزه بر استحکام حوزه علمیّه اصفهان افزوده گشت. در این زمان بود که مدارس علمیّه زیادى بنا و جلسات متعدّد درسى برپا شد.
بزرگترین حامى شاه عباس در آن دوران- که شیعیان یازده سال هرج و مرج را پشت سر گذارده بودند و دشمنى همچون عثمانیان که فتوا به کفر شیعیان و جواز قتل آنان داده بودند داشتند- بهاءالدین عاملى معروف به شیخ بهائى (م 1030) بود. وى علاوه بر تدریس در حوزه اصفهان و تربیت شاگردانى همچون صدرالمتألّهین (م 1050) و تألیف دهها اثر ارزنده در علوم و فنون مختلف، روابط خوبى با شاه عبّاس داشت و بدین سبب منصب شیخالاسلامى اصفهان را نیز عهدهدار بوده و در بعضى از سفرها و جنگها، شاه را همراهى مىکرد، گرچه خود از همراهى با شاه گلایهها داشت.
شاه عبّاس نیز با آنکه به مناسک مذهبى اعتنایى نمىکرد و مشروب مىخورد و روزه نمىگرفت، با پاى پیاده به مشهد مىرفت و در جلسات علما شرکت مىجست و نهایت احترام را به آنان مىنمود.
در دوره حکومت شاه عبّاس (از سال 996 تا 1038) و در فضاى آرامش ایجاد شده در آن دوران، عالمان دینىْ پایههاى حوزه علمیّه اصفهان را چنان مستحکم کردند که نه تنها با بىلیاقتى بعضى از پادشاهان بعدى صفوى- همچون شاه سلیمان (1077 تا 1105) و شاه سلطان حسین (1105 تا 1135) که همّت خود را صرف امور شهوانى و رسیدگى به حرمسرا مىکردند- بلکه با فروپاشى حکومت صفویّه (1135 هـ.ق) و فتنههاى افاغنه و آشوبهاى قبل از استقرار دوره قاجار نیز، هیچ خللى به آن وارد نشد و تا اواخر دوران قاجار و حتّى حکومت ستمشاهى رضاشاه پهلوى، و علىرغم فشارهاى زیاد او بر عالمان و حوزههاى علمیّه، حوزه علمیّه اصفهان همچنان از حوزههاى مطرح شیعه بوده و در هر دوره شاهد نوآورىهاى علمى و تربیت بزرگانى همچون صدرالمتألّهین، میر داماد، فیض کاشانى، سیّد شفتى، حاجى کلباسى، جهانگیرخان قشقائى، آخوند کاشى، آیتالله العظمى بروجردى، مرحوم حاج آقا رحیم ارباب و... در این حوزه هستیم.
این تلاش که بالغ بر چهار قرن استمرار داشت، باعث شد اصفهان خاستگاه مهمترین مکاتب فکرى و دینى و مرکزیّت علمى شیعیان قرار گرفته، جویندگان دانش در سراسر ایران و جهان اسلام را به سوى خود سرازیر سازد.
تألیف هزاران اثر علمى و تحقیقى در زمینههاى مختلف علوم اسلامى به دست عالمان این دیار، ویژگى برجسته این دارالعلم تشیّع بلکه جهان اسلام است که دلالت بر شادابى و پویایى آن دارد و بدین ترتیب حوزه علمیّه اصفهان توانست دو اثر در پیرامون خود باقى گذارد :
اوّل آن که بعد از گذشت زمانى نه چندان طولانى از تأسیس، مثل "چشمه" سرازیر گشته، همه را به خیر و برکت خود سیراب ساخت. عالمان آن همانند آب زلال این چشمه به نقاط مختلف روانه گشته و هر یک منشأ آثار فراوان گشتند.
مرحوم وحید بهبهانى از اصفهان مهاجرت کرد و حوزه علمیّه کربلا و سپس نجف را رونق بخشید و افرادى همانند: شیخ جعفر کاشفالغطاء، علّامه بحرالعلوم، صاحب جواهر، شیخ انصارى و... از این آب زلال بهره بردند. مرحوم آیتالله العظمى بروجردى نیز حاصل همین حوزه اصفهان بود که توانست افکار فقهى و اصولى مرحوم آیتالله العظمى سیّد محمّدباقر درچهای و دیگران را به حوزه نوپاى قم منتقل سازد، آن را جلایى دهد و استحکام علمى بخشد.
در فلسفه و کلام نیز بزرگانى همچون شاگردان ملا على نورى با مهاجرت به تهران به بسط افکار فلسفى حوزه علمیّه اصفهان پرداختند.
همچنین در حدیث، آثار حدیثى علّامه مجلسى (م 1110) و شاگردان او همچون سید نعمتاللّه جزایرى و دیگران، در تمام گستره قلمرو فرهنگ اسلامى پراکنده گشته و باعث رواج مکتب اهلبیت گردید.
دوّم آنکه نوآورى در آثار علمى این حوزه، آنچنان زیاد است که چنانچه تحقیق شایستهاى دربارهى رجال و بزرگان و آثار آنان صورت گیرد، تنها مىتوان دورنمایى از چهره درخشان علمى و فرهنگى این حوزه و شهر را به نمایش گذاشت. چرا که حوادث تلخ و ناگوار تاریخى (از جمله حمله افاغنه به ایران) بسیارى از آثار مکتوب علمى و منابع مربوط به حیات علمى این حوزه را از بین برده، و چه بسیار عالمان فرزانهاى که از آنان تنها نامى در منابع ذکر شده و هیچ اطّلاعى از حیات پربار و آثار وجودىشان در دست نیست.
مکاتب علمى اصفهان طىّ قرون اخیر دربردارندهى نوآورىها و تحقیقات عمیق در زمینههاى حدیث، فقه، اصول، کلام و حکمت بوده و علاوه بر آن در سایر علوم چون ریاضیّات و هیئت و نجوم و طب و ادبیات نیز نوابغ برجسته و کمنظیرى از این شهر ظهور کردهاند. امّا در این میان سه مکتب فکرى، از اهمیّت بیشترى برخوردار است، این مکاتب فکرى عبارتند از :

1. مکتب فقهى که بزرگانى چون ملّا عبداللّه تسترى، ملّا محمّدباقر سبزوارى، فاضل اصفهانى (هندى) و آقا جمالالدین خوانسارى آن را پایهگذارى و ترویج کردهاند.
مجدّد بزرگ علّامه وحید بهبهانى از ثمرات این مکتب است که طبقهى بعدى فقهاى این شهر چون: سیّد شفتى، حاجى کلباسى، شیخ محمّدتقى رازى، آقا محمّدعلى هزارجریبى، سیّد محمّد شهشهانى، حاج ملّا حسینعلى تویسرکانى، حاج محمّد جعفرآبادهاى و میر سیّد حسن مدرّس مطلق، همگى از شاگردان مکتب او به شمار مىروند.
2. مکتب حدیثى که علّامه محمّدباقر مجلسى و پدر بزرگوارش مولى محمّدتقى مجلسى چهرههاى بارز این مکتب به شمار مىروند و شاگردان این مکتب چون: سیّد نعمتاللّه جزایرى، ملّا صالح مازندرانى و شیخ عبداللّه بحرانى- صاحب عوالم- با آثار فراوان خود آن را ادامه داده و ترویج نمودهاند.
3. مکتب فلسفى که چهرههاى برجسته آن: میرداماد، میرفندرسکى، آخوند ملّا رجبعلى تبریزى، هر کدام شاگردانى را در مکتب خویش پرورش دادهاند و در نهایت حکمت متعالیه صدرالمتألّهین بر اثر همّت بزرگانى چون آقا محمّد بیدآبادى، ملّا اسماعیل خواجوئى، ملّا على نورى و شاگردان آنان، رواج کامل یافته و از این شهر به سایر مجامع علمى گسترش پیدا کرده و منتقل گردید.