استیل کولین استراز و ریسک مربوط به شکستگی لگن در بیماران آلزایمری (2)

AChEIs

بیشتر AChEIs ها که می توانند از سد خون- مغز عبور کنند، در میانه ی دهه ی 1990 معرفی شده اند و به عنوان یک عامل درمانی استاندارد در بیماران آلزایمری مورد استفاده قرارگرفتند. بدبختانه، AChEIs می توانند تنها منجر به بهبود بالینی در اقدامات تشخیصی و ارزیابی کلی مربوط به جنون شود و موجب تغییر طبیعت این بیماری نمی شود. در مطالعه ی ما، مشاهده شد که استفاده کننده ها از AChEIs دارای بهبود ذهنی بهتری نسبت به افرادی هستند که از این ماده استفاده نکرده اند. این مسئله احتمالا به دلیل اثرات مفیدی ایجاد شده است که AChEIs بر روی عملکرد مغذی دارد.
AChEIs می توانند دو اثر رقابتی بر روی ریسک افتادن داشته باشند: در یک سمت، این فهمیده شده است که استفاده کننده ها از AChEIs دارای ریسک بالاتری نسبت به برادی کاردی دارند و در نتیجه، ریسک آنها نسبت به افتادن های مربوط به غش در آنها بیشتر است، در حالی که به عبارتی دیگر، AChEIs می توانند میزان تشخیص را بهبود دهد و بنابراین از افتادن های مربوط به موضوعات ذهنی، جلوگیری می کند. در مطالعه ی ما، مشاهده شده است که استفاده کننده ها از AChEIs دارای ریسک بالاتری در مورد افتادن (FRAT) هستند. بنابراین، این باور وجود دارد که ریسک افتادن به دلیل سنکوپ برادی کاردی ممکن است بیشتر از مزیت های شناخته شده برای AChEIs باشد.
یکی دیگر از یافته های جالب توجه در مطالعه ی ما، این است که BMI به طور قابل توجهی در استفاده کننده ها از AChEIs بیشتر از کسانی است که از این ماده استفاده نکرده اند. فعالیت سیستم عصبی خودمختار در اصل فاکتور اصلی در تنظیم BMI است. برای مثال، فعالیت سمپاتیک به عنوان یک مورد محدود کننده ی وزن بدن، مطرح می شود و مهار فعالیت سمپاتیک با بلوکرهای بتا، موجب افزایش BMI می شود. به عبارت دیگر، تحریک پاراسمپاتیک موجب افزایش ذخیره ی چربی در حیوانات می شود. درمان با AChEIs موجب افزایش فعالیت سیستم عصبی پاراسمپاتیک (PNS) در بدن می شود. بنابراین، این ممکن است که تفاوت هایی در BMI مربوط به استفاده کننده ها از AChEIs و افرادی مشاهده شود که از این ماده استفاده نکرده اند. در واقع عامل ایجاد کننده ی این مسئله، اثر داروها بر روی فعالیت PNS می باشد.

AChEIs و شکستگی لگن

مطالعات اخیر نشان داده است که دستگاه عصبی سمپاتیک (SNS) موجب تنظیم میزان استخوان ها می شود. این کار با استفاده از تولید مهارکننده های تشکیل استخوانی انجام می شود. با توجه به این مسئله، بلوکرهای بتا که یک گروه از داروهای مهارکننده ی فعالیت سمپاتیکی هستند، موجب افزایش دانسیته ی استخوان ها و کاهش شانس شکست استخوانی در بیماران مبتلا به پوکی استخوان می شود. این مشاهدات این سوال را مطرح می کند که آیا تحریک بازوی مخالف مربوط به سامانه ی عصبی خودمختار (PNS) با داروهایی مانند AChEIs موجب افزایش توده ی استخوانی می شود یا نه؟
در مطالعه ی ما، استفاده کننده ها از AChEIs ریسک پایین تری از مبتلا شدن به شکست لگن نسبت به افرادی دارند که از این ماده استفاده نکرده اند. این نتایج می گوید که فاکتورهای شناختی مرتبط با دوره ی بیماری، به همراه سایر فاکتورها، بر روی شکست لگن، مؤثرند (جدول 3 بخش اول این مقاله). بنابراین، یافته ها ما به احتمال زیاد اثر AChEIs بر روی فعالیت متابولیکی PNS را نشان می دهد. حقیقت موجود در اینجا، در واقع کاهش در ریسک شکست لگن در افرادی که از AChEIs استفاده کرده اند، را نشان می دهد، وابستگی به دوز می باشد (جدول 4 بخش اول این مقاله). علاوه بر این، ارتباطی که ما بین مصرف AChEIs و BMI پیدا کردیم، ممکن است همچنین اثر AChEIs بر روی فعالیت متابولیک PNS را تأیید کند. این نتایج آگاهی ما در مورد نقش سیستم عصبی خودمختار بر روی استخوان ها را بسط می دهد. در واقع این اثر، نسبت به اثر SNS متفاوت می باشد.
شروع یک آلزایمر موجب می شود تا توده ی استخوانی کاهش یابد که این مسئله دلیل نهفته در مورد احتمال بیشتر شکست لگن در این افراد است. این کاهش در توده ی استخوانی، به دلیل تخریب عصبی در سیستم هیپوتالاموس و سیستم لیمبیک ایجاد می شود. در حقیقت، توده ی استخوانی کمتر، به طور نزدیکی با آلزایمر در ارتباط است. این فهمیده شده است که این عامل، شاخصی است که در ارتباط با ریسک بالاتر ایجاد آلزایمر می باشد. فرضیه ی اصلی در اینجا، در مورد رابطه ی میان آلزایمر و توده ی استخوانی است. این ارتباط در واقع به دلیل تخریب نورون کولینرژیکی است که در زمان ابتلا به آلزایمر، ایجاد می شود. این مسئله موجب می شود تا فعالیت SNS افزایش یابد و این مسئله موجب کاهش توده ی استخوانی می شود. بنابراین، این بیان به صورت منطقی منتج می شود که افزایش در فعالیت کولینرژیکی مغز، که به واسطه ی مصرف داروهایی مانند AChEIs ایجاد می شود، باید موجب بهبود شرایط استخوانی در چنین بیمارانی شود و این مسئله در واقع همان چیزی است که ما در مطالعه ی خود، مشاهده کردیم. با توجه به این مسئله، مطالعه ی ما نه تنها نشان دهنده ی یک درمان بالقوه در جلوگیری از شکستگی در بیماران آلزایمری است بلکه همچنین موجب کمک به تشخیص علت ایجاد کننده ی این شکستی ها می باشد.
در تجزیه و تحلیل متای مورد استفاده، این مشاهده شده است که AChEIs هیچ اثری بر روی جلوگیری از شکستگی های استخوانی در بیماران آلزایمری ندارد. این مطالعه بر اساس هشت آزمایش بالینی کنترل شده و تصادفی انجام شده است که بوسیله ی آنها، مزیت های درمانی AChEIs در مورد بیماران مبتلا به آلزایمر ارزیابی شده است. به هر حال، یک سری از موضوعات در این مطالعه وجود دارد که ظرفیت آنها در تشخیص شکست لگن و درمان AChEI را محدود می کند. هیچ یک از مطالعه های 8 گانه، به طور واضح در مورد نوع شکست استخوانی ایجاد شده در بیماران، صحبت نکرده است. علت شکست استخوان معمولا به مکان وابسته است. برخی شکست ها، به طور قابل توجهی به تردی استخوان وابسته هستند، در حالی که سایر شکست ها، به دلیل تروما با انرژی بالا ایجاد می شوند. به همین دلیل، مطالعه ی ما تنها بر روی شکست لگن متمرکز می باشد. همچنین آزمایش های با کنترل تصادفی که در تجزیه و تحلیل متا، مورد استفاده قرار گرفته است، عمدتاً برای بررسی اثر AChEIs در تشخیص، استفاده شده اند و شرایط پاتولوژی یا درمان پاتولوژیکی را در نظر نگرفته است. علاوه بر این، BMI مربوط به بیمار، که یک فاکتوربسیار مهم در تنظیم استخوان می باشد، در هیچ مطالعه ای بررسی نشده است. در نتیجه، مطالعه ی کنترل موردی ما، ابتدا یک مطالعه ی بالینی است که برای ارزیابی ارتباط میان شکست لگن و درمان با AChEI مورد استفاده قرار گرفته است.
فعالیت های موسکارینی مربوط به AChEIs
در مطالعه ی کنونی، ما مشاهده کردیم که ریسک شکست لگن در میان بیماران آلزایمری و بسته به درمان AChEI دریافت شده، متغیر است. بیمارانی که با ریواستیگمین و دونپزیل درمان شده اند، ریسک شکست لگن کمتری نسبت به بیمارانی برخورداند که از AChEI استفاده نکرده اند، این در حالی است که بیماران درمان شده با گالانتامین دارای ریسک مشابه با بیمارانی هستند که AChEI دریافت نکرده اند. گالانتامین دارای یک اثر مشابه است و حتی اگر بهتر نباشد، بر روی مصرف دونپزیل و ریواستیگمین اثرگذار می باشد، بنابراین، تفاوت در احتمال شکست لگن که مشاهده شده است، به احتمال زیاد به دلیل تغییر در شرایط آلزایمر بیماران، ایجاد نشده است.
یک تفاوت بیوشیمی میان ریواستیگمین و دونپزیل از یک سو و تفاوت آن با گالانتامین به عبارت دیگر، شباهت خاص گیرنده های کولینرژیک خاص می باشد. گالانتامین به تمام nAChRs می چسبد اما نمی تواند به mAChRs بچسبد. از این رو، فعالیت لیگاند مهارکننده ی آلوستریک (APL) در گالانتامین موجب تولید یک افزایش دهنده ی انتخابی کولینرژیک نیکوتینی می شود. در عوض، بهبود کولینرژیکی بوسیله ی دونپزیل و ریواستیگمین هم به نیکوتین و هم به موسکارین وابسته است و موجب می شود تا از عمل APL نیکوتینی، جلوگیری شود. فعالیت نیکوتینی مفرت در ارتباط با ظرفیت کاهش یافته ی ترمیم استخوانی، می باشد در حالی ک فعالیت گیرنده های موسکارینی بر روی میزان توده ی استخوانی است. بنابراین، تفاوت در فعالیت mAChR تولید شده بوسیله ی هر AChEI، می تواند دلیل پر پرده ی مربوط به کاهش قابل توجه ریسک شکست لگن در بیمارانی است که ریواستیگمین و دونپزیل دریافت کرده اند (این مورد در کسانی که گالانتامین دریافت کرده اند، مشاهده نشده است). با توجه به این موضوع، این مطالعه شهواد بالینی ارائه کرده است که پیشنهاد می دهد، تحریک گیرنده های کولینرژیک ممکن است موجب کاهش ریسک شکستن لگن در گروهی از بیماران مسن شود.
گیرنده های موسکارینی در سیستم عصبی مرکزی و در سلول های استخوانی یافت می شوند، بنابراین، این واضح نیست که آیا اثر AChEIs بر روی استخوان، یک اثر سیستمی است یا محلی. مطالعات اخیر وجود فیبرهای عصبی پاراسمپاتیکی را در استخوان ها توصیف کرده اند که می تواند اثر مستقیمی بر روی AChEIs در استخوان ها، داشته باشد.
به عبارت دیگر، AChEIs ممکن است از طریق مکانیزم ای هرمورال، اثر سیستماتیک بر روی استخوان ها داشته باشد و یا این اثر را از طریق مهار SNS ایجاد کند. بنابراین، بررسی های دیگر، مورد نیاز است تا مکانیزم دقیق این مسئله، شناسایی گردد.

درمان بالقوه ی پوکی استخوان

امروزه، موفقترین و متداول ترین داروی مورد استفاده در جلوگیری از شکست استخوان در بیماران مسنی که مبتلا به پوکی استخوان هستند، بیس فسفونات ها و هورمون پاراتیروئید هستند. به طور کلی، بیس فسفونات دارای ریسک نسبی محافظتی (RR) در شکست لگن است. علاوه بر این، RR های مربوط به زولدرونیک اسید، آلندرونات و رزیدرونات نسبت به حالت دارونما، به ترتیب برابر با 0.58، 0.95 و 0.73 است. به عبارت دیگر، درمان با هورمون پاراتیروئید موجب کاهش در احتمال شکستن استخوان لگن با نسبت دارونمای 0.46 می شود. در مطالعه ی ما، OR ایجاد شده بوسیله ی ریواستیگمین و دونپزیل نسبت به افرادی که از AChEIs استفاده نکرده اند، برابر با 0.22 و 0.39 است. اگر چه این نتایج نمی تواند به صورت مستقیم با مقادیر RR حاصله از آزمایش های کنترلی، مقایسه شود، این موارد هنوز هم شاخصی از این موضوع است که AChEIs تحریک کننده ی mAChRs، ممکن است کاربردهای بالقوه ای در جلوگیری از شکست لگن در بیماران مستن تر دارد، مخصوصاً در بیماران مبتلا به آلزایمر. به هر حال، مطالعات بالینی و آینده و همچنین مطالعات داخل بدنی، می تواند برای تأیید این فرضیه، استفاده شود. علاوه بر این، AChEIs یک سری اثرات فرعی دارد که این اثرات موجب محدود شدن آن می شود. این مسئله باید در آینده مورد بررسی قرار گیرد.
محدودیت ها و جهت گیری های آینده
یکی از محدودیت های این مطالعه، تعداد کم مواردی است که در نظر گرفته است. یکی دیگر از محدودیت های آن، طراحی کنترل- موردی است که ما نمی توانیم بوسیله ی آنها، ریسک رقابتی مرگ و میر را در گروه های مختلف، اندازه گیری کنیم. این مسئله در واقع بر روی نتایج این مطالعه، اثرگذار است. آلزایمر موجب ایجاد مرگ و میر قابل توجهی می شود. در واقع این مقایسه میان بیماران آلزایمری و بیماران عادی، پیچیده است و به همین دلیل، ما بیماران بدون آلزایمر را در مطالعه ی خود، در نظر نگرفته ایم. به هر حال، مرگ و میر میان بیماران آلزایمری به خودی خود، و با توجه به فاکتورهایی مانند سن شروع آلزایمر و وضعیت سلامت روحی بیماران، متغیر است. میزان بقای انسان ها در بیماران مبتلا به آلزایمر طولانی تر است که شروع آلزایمر آنها در سن های پایین تر بوده است. با توجه به این مسئله، بیماران آلزایمری مسن تر دارای مرگ و میر بیشتر نسبت به بیماران جوان تر هستند و این مسئله در واقع به دلیل اتلاف هایی ایجاد می شود که در توزیع سنی مربوط به شکست ها، وجود دارد. به یک شیوه ی مشابه، ارتباط میان مرگ و میر بیماران و شرایط عمومی و ذهنی آنها، می تواند همچنین بر روی نتایج ما، مؤثر باشد. به هر حال، اگر چه طراحی کنترل موردی ما، برای مرگ و میر، طراحی نشده است، تخمین های ریسک ما، شاخص های قوی تری از مرگ و میر در آلزایمر بیان می کند و هنوز هم تأییدی بر اثر محافظتی AChEIs بر شکست لگن می باشد.
مخدوش بودن شاخص ها(Confounding by indication) می تواند همچنین یک محدودیت در این مطالعه ی گذشته نگر باشد. علارغم این حقیقت که AChEIs به طور قابل توجهی برای درمان آلزایمر پیشنهاد شده است، معیار مورد استفاده بوسیله ی پزشکان که در توصیف AChEIs استفاده می شود، اغلب واضح نیست. AChEIs یک اثر قابل توجه بر روی مرگ و میر و زنده ماندن بیماران آلزایمری ندارد، صرفنظر از شرایط پزشکی پایه برای آنها. همچنین هیچ اطلاعاتی در مقالات در مورد ارتباطی وجود ندارد که بوسیله ی آن، بتوان مرگ و میر بیماران آلزایمر را با تصمیم گیری پزشکان برای توصیف AChEIs آنها، توصیف کرد. به هر حال، این محتمل است که AChEIs ممکن است برای بیمارانی مهم باشد که انتظار می رود، هنوز زنده بمانند. در حقیقت، این فهمیده شده است که متخصصان بالینی تمایل کمتری به توصیف AChEIs در مورد بیمارانی دارند که شرایط بالینی کلی آنها بد است. در مطالعه ی ما، مشاهده شده است که بیماران مبتلا به آلزایمر در مراحل پیشرفته ی بیماری خود، احتمال کمتری دارند که AChEIs دریافت کنند. این مسئله احتمالا به دلیل حالت ترمینال در شرایط آنها می باشد. این موضوع، می تواند یکی از محدودیت های مطالعه ی ما باشد زیرا موجب کاهش در ریسک تصنعی باشد که در شکست لگن و AChEIs ایجاد شود. به هر حال، تخمین های ریسکی موجب تنظیم گریدهای آلزایمر شود و کومبوردیتی هنوز هم تاییدی بر اثر حفاظتی AChEIs در شکست لگن است.
یکی دیگر از محدودیت های این مطالعه، طراحی گذشته نگر است که به ما اجازه ی تعیین رابطه ی میان AChEIs و شکستگی لگن را نمی دهد. یک محدودیت دیگر در مطالعه ی ما، این است که اثر AChEIs بر استخوان ها، نه تنها در یک رویه ی غیر مستقیم بررسی شده است بلکه اطلاعاتی در مورد شرایط فیزیولوژی استخوان ها را نیز در خود ندارد. به همین دلیل، مطالعات بزرگ مقیاس آینده، باید به منظور تأیید یافته های ما انجام شود و بدین صورت، رابطه ی موجود کشف و احتمال پیوند این اطلاعات با مرگ و میر نیز تبیین شود. علاوه بر این، مطالعات بالینی و مطالعات داخل بدن نیز به منظور ارزیابی مارکرهای استخوانی، اندازه گیری دانسیته ی استخوانی (DXA) و میکروساختار استخوانی باید انجام شود تا بدین صورت، اثر AChEIs بر ساختار و میزان مواد مینرالی استخوان ها، تعیین شود.

نتیجه گیری

بر اساس دانش و آگاهی ما، این کار، اولین کار بالینی است که نشاندهنده ی این است که استفاده از AChEIs که محرک mAChRs است (مانند دونپزیل و ریواستیگمین)، با کاهش در ریسک مربوط به شکستگی لگن در بیماران آلزایمری مرتبط است. به عبارت دیگر، تحریک منحصربفرد با nAChRs از طریق گالانتامین AChEI با ریسک کاهش یافته ی مربوط به شکست لگن، در ارتباط نیست. اگر چه مطالعات مشاهده ای اضافی و آزمایشات کنترلی مورد نیاز است تا بدین صورت، یافته های مهم بالقوه، مورد تأیید قرار گیرد، بسیاری از بیماران مسن تر مبتلا به آلزایمر و جنون که در ریسک پوکی استخوان و شکستگی هستند، ممکن است از درمان با AChEIs منفعت ببرند.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.
منبع مقاله :
Acetylcholinesterase Inhibitors and the Risk of Hip Fracture in Alzheimer’s Disease Patients: A Case-Control Study/ Iskandar Tamimi et al