بیماری های مربوط به پیر شدن

چکیده

امروزه به خوبی فهمیده شده است که نمونه های اکسیژن فعال (ROS)، نمونه های نیتروژن فعال (RNS) و سطح پایه ی تنش های اکسایشی برای زنده ماندن سلول ها ضروری است. این به خوبی فهمیده شده است که در حالی که تنش های اکسایشی شدید اغلب موجب گسترش تخریب های اکسایشی و مرگ سلولی می شود، یک سطح متوسط از تنش های اکسایشی (که بوسیله ی انواع مختلفی از مواد تنش زا ایجاد می شود)، می توانند دارای اثرات مفید بر روی پاسخ انطباقی سلول ها در برابر چالش های پاتولوژیک ایجاد شده در هنگام پیر شدن و همچنین تلرانس بیماری های مربوط به پیر شدن (مانند تلرانس کم خونی موقت) داشته باشد. در این مقاله ی مروری، ما این سطح متوسط از تنش های اکسایشی را تنش اکسایشی مثبت نامیدیم. در این سطح از تنش معمولا اثرات حک کننده های مولکولی (imprinting molecular signatures) بر روی لیپیدها و پروتئین ها ایجاد می شود. این اثرات از طریق تشکیل پیش اکسیداسیون لیپیدی محصولات جانبی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی (protein oxidation adducts) انجام می شود. به دلیل اینکه ROS/RNS مولکول هایی با عمر کوتاه هستند، این حک کننده های مولکولی می توانند عملکرد نهایی مربوط به ROS/RNS را به نمایش بگذارند. مثال های قابل توجه از محصولات پیش اکسیداسیونی لیپیدی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی برای نشان دادن نقش تنش های اکسایشی مثبت بر روی در تنظیمات پاتولوژیکی مختلف ارائه شده است. این مثال ها نشاندهنده ی این هستند که تنش های اکسایشی مثبت می توانند به عنوان یک روش پیشگیری و یا روش درمانی در پیر شدگی و تلرانس بیماری های مربوط به پیر شدن در نظر گرفته شود.

مقدمه

تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS) و گونه های نیتروژن فعال (RNS) بخشی از متابولیسم سلولی هوازی است. در حالی که RNS عموما از سینتازهای اکسید نیتروژن (nitric oxide synthases) نشئت می گیرند، ROS ومی تواند بوسیله ی آنزیم های مختلف و از طریق متابولیسم های مختلف ایجاد شوند (مثلا کمپلکس های میتوکوندری I-III در زنجیره ی انتقال الکترونی، دی هیدروژناز دی هیدرولیپامید در کمپلکس های دی هیدروژناز آلفا کتو اسید، اکسیدازهای NADPH ، اکسیدازهای زانتین ، اکسیدازهای مونوآمین و پروتئین های P450 سیتوکروم می باشد. تمام این سیستم ها ممکن است، تحت شرایط مناسب، منجر به ایجاد تنش های اکسایشی شوند. اگر چه سطوح پایه ی ROS/RNS برای سیگنال دهی ردوکس و زنده ماند سلول ها ضروری است ، سطوح بالای ROS/RNS برای سلول ها تعیین کننده می باشد و این تصور وجود دارد که این سطح بالا در پیر شدن و ناخوشی مربوط به بیماری های متعدد زمان پیری، در ارتباط است. به عبارت دیگر، یک سطح متوسط از تنش های اکسیدی (که بوسیله ی یک سطح متوسط از تولید ROS/RNS انعکاس داده می شود)، می تواند تشکیل پاسخ های سلولی انطباقی را القا و تنظیم کند به نحوی که برای زنده ماندن سلول ها مفید می باشد.
تنش های اکسایشی وضعیتی است که بموجب آن، سطوح سلولی ROS یا RNS موجب اضمحال ظرفیت آنتی اکسیدانی سلولی می شود. وقتی این شرای وخیم شود، معمولا منجر به اصلاح یا تخریب ماکرومولکول هایی مانند DNA، لیپیدها و پروتئین ها می شود. در مجموع، وقتی این پاسخ ها خارج از پاسخ قابل تحمل سلول باشد، این ماکرومولکول ها تخریب می شود و می تواند سرانجام منجر به مرگ سلولی و آسیب دیدن بافت شود. با وجود این، شواهد نشان می دهد که بسیاری از اکسیدهای پروتئینی یا محصولات حاصل از اکسیداسیون لیپیدها می تواند برای زنده ماندن سلول ها مفید باشد. این محصولات حاصل از اکسیداسیون، معمولا بواسطه ی وجود یک سطح متوسط از تنش های اکسایشی ایجاد می شود. این تنش ها در اینجا، تنش های اکسایشی مثبت نامیده می شوند. این نوع تنش اکسایشی است که می تواند بخشی از پاسخ انطباقی سلول ها به منظور محافظت آنها در برابر تغییرات شدید متعاقب باشد؛ در غیر این صورت، این مسئله می تواند منجر به ایجاد تخریب های اکسایشی شدید و مرگ سلولی شود.
به منظور ایجاد شرایط تنش مثبت، این ضروری است که سلول های تنشی بواسطه ی محرک های تنش زا ایجاد شوند. بسیاری از محرک های تنش زا، وقتی در دوزهای مناسب مورد استفاده قرار گیرند، می توانند موجب ایجاد یک سطح متوسط و غیر مخرب از تنش های اکسایشی (بدون مسموم شدن سلول ها و مرگ سلولی) شود. با وجود این، این باید تذکر داده شود که اگر این مواد در دوز بالا مورد استفاده قرار گیرند، تقریبا تمام محرک ها به طور ضروری منجر به مسموم شدن و مرگ سلول ها می شود.
بهترین مثال در مورد تش اکسایشی مثبت، تلورانس مربوط به کم خونی موقت است که بوسیله ی پیش تنظیم ها و پس تنظیم ها القا می شود. این مسئله، یکی از روش های نسبتا بالینی است که در بسیاری از مدل های حیوانی و به منظور محافظت بافت در برابر آسیب های حاصل از کم خونی موقت، اعمال می شود. این به خوبی نشان داده شده است که تنوع بالایی از محرک های تنش مانند ممانعت کنندگان زنجیره ی انتقال الکترونی میتوکندری ، هیپوکسیا ، هایپروکسیا ، هیپرترمیا و هیپوترمیا به همراه مواد ضمنی ایجاد شده در حین کم خونی موقت می تواند منجر به القای تنش های اکسایشی مثبت از طریق افزایش تولید ROS شود (جدول 1). با توجه به این مسئله، بسیاری از مطالعات نشان داده است که آنتی اکسیدان های در هنگام شروع القا، می تواند اثرات پیش تنظیمی و پس تنظیمی را از میان ببرد. بنابراین، این مسئله نشاندهنده ی این است که ROS و تنش های اکسایشی برای پیش تنظیم و پس تنظیم، ضروری می باشد. ضرورتا، اثرات مربوط به پیش تنظیم و پس تنظیم تنها در چالش های پاتولوژی شدید مانند یک دوره ی طویل کم خونی موقت ایجاد می شود.
بنابراین، تنش های اکسایشی مثبت چگونه کار می کند؟ به دلیل اینکه ROS و RNS مولکول هایی با عمر کوتاه هستند، آنها به خودی خود نمی توانند اثرات مفید پایداری ایجاد کند. بنابراین، این اعتقاد وجود دارد که اهداف ROS و RNS می تواند به عنوان بخش های حکاکی مولکولی مورد استفاده قرار گیرند. این مواد دارای اثرات مفید و توسعه یافته ای هستند. بخش های حکاکی کننده ی مولکولی، محصولات اکسایشی اصلاح شده از جنس ROS/RNS هستند (مانند محصولات فرعی پیش اکسایشی لیپیدی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی). از لحاظ شیمیایی، اصلاحات اکسایشی پروتئین های مختلف که در تنش اکسایشی مثبت ایجاد می شود، بازگشت پذیر است مانند تشکیل دی سولفید ، تشکیل S گلیتونیل، تشکیل S سولفینید و تشکیل S نیتروسیل. این اصلاحات بهبود یافته، معمولا نقش تنظیمی در عملکرد پروتئین ها دارد و بنابراین، می تواند اثرات محافظتی قابل توجهی در برابر مرگ سلولی (ایجاد شده بوسیله ی شرایط تنشی شدید) دارد. همانگونه که گزارش شده است، تمام این اصلاحات آمینواسیدی برگشت پذیر، می تواند تحت شرایط پایه، اتفاق افتد. به هر حال، در غیاب تنش های اکسایشی مثبت، این اصلاحات سطح پایه ممکن است اثرات محافظتی قابل توجهی ایجاد نکند.
در این باره، برای نشان دادن نقش تنش های اکسایشی مثبت در پیر شدن و بیماری های مربوط به پیری، من مثال های شاخصی در مورد حک کننده های مولکولی ارائه کرده ام که دارای مزیت های زنده ماندن مولکولی است. این مثال ها شامل محصولات پیش اکسیدی لیپیدی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی می باشد.

اثرات مثبت محصولات پیش اکسیدی لیپیدی

پیش اکسیدهای لیپیدی در لیپوپروتئین های با دانسیته ی پایین اصلاح شده با هموگلوبین برای زنده باقی ماندن سلول ها، ضروری است.
هموگلبین (Hb) می تواند لیپوپروتئین های با دانسیته ی پایین (LDL) را اصلاح کند و اکسیداسیون این لیپیدها معمولا با بیماری تصلب شراین در ارتباط است. به هر حال، در حالی که اتصال هموگلبین به LDL موجب تولید کمپلکس های Hb-LDL می شود، موجب ایجاد پیش اکسیدی لیپیدی می شود که یک چنین محصولاتی سمی نیستند. دلیل این مسئله، این است که Hb-LDL اکسید شده می تواند موجب القای هموژنایز 1 (HO-1) شود. این کار از طریق فاکتور نسخه برداری Nrf2 شود. این مسئله قابل توجه است که وقتی Hb-LDL اکسید شده بوسیله ی ابسلن (ebselen) القا شود، القای HO-1 ممانعت می شود. بنابراین، Hb-LDL اکسید شده می تواند یک اثر مزیتی مناسب از طریق القای HO-1، ایجاد کند.

اثر مزیتی یک محصول اکسیدکننده ی کلسترول

هیدروکسی کلسترول S-24 (24-SOHC) به طور ذاتی در مغز تولید می شوند و نقش مهمی در هموستاز کلسترول مغز است. Okable و همکارانش اخیرا نشان داده اند که 24-SOHC می تواند یک پاسخ انطباقی در سلول های نروبلاستوم SH-SY5Y انسانی ایجاد کند. آنها فهمیدند که سلول های درمان شده با 24-SOHC در سطوح غیر مخرب می تواند به طور قابل توجهی مرگ سلولی القا شده بوسیله ی کلسترول 7 کتو (7KC) را کاهش دهد. علاوه بر این، کاهش مرگ سلولی هم در سلول های متمایز و هم در سلول های غیر متمایز ایجاد می شود و همچنین بوسیله ی سایر محصولات فرعی حاصل از اکسیداسیون کلسترول مانند هیدروکسی کلسترول 25 و هیدروکسی کلسترول 27 ایجاد می شود. علاوه بر این، درمان با 24-SOHC موجب تنظیم ژن های هدف پذیرنده ی X در ریه (LXR) می شود و بدین صورت، موجب القای انتقال دهنده های کاستی با اتصال ATP می شود. وقتی LXRβ بوسیله ی siRNA از کار بیفتند، پاسخ انطباقی به طور قابل توجهی کاهش می یابد. بنابراین، 24-SOHC یکی دیگر از مثال ها در مورد تنش اکسایشی مثبت است که از طریق فعال سازی مسیرهای سیگنال دهی LXR کار می کند و موجب ایجاد محافظت طبیعی در برابر مسمومیت سلولی بوسیله ی 7KC می شود.

اثرات مثبت محصولات اکسایشی پروتئینی

محافظت قلبی بوسیله ی نیتروسیلاسیون S موجب باقیماندن سیستین بر روی بخش های ND3 کمپلکس های میتوکندری می شود.
کمپلکس های میتوکندری I در پستانداران حداقل دارای 45 بخش داخلی است و بسیاری از آنها پروتئین های حساس به ردوکس هستند که می توانند بوسیله ی ROS یا RNS، متحمل اصلاحات رادوکسی شوند. اخیرا، Chouchani و همکارانش گزارش داده اند که S نیتروسیلاسیون ND3 در داخل کمپلکس I می تواند کاردیومیوسیت ها را در برابر مرگ سلولی القا شده بوسیله ی آسیب های حاصل شده از کم خونی موقت، محافظت می کند. به دلیل اینکه S نیتروسیلاسیون بر روی سیتین 39 در بخش های ND3 اتفاق افتاده است و این مسئله بوسیله ی عوامل نیتروسیله کننده ی S انتخابی در میتوکندری ها القا می شود، نویسندگان یک دیاگرام پیش تنظیمی عالی ارائه کرده اند که بوسیله ی آن، نیتروسیلاسیون باقیمانده های سیتین منفرد می تواند یک شرایط تنظیم تنش مثبت را به منظور محافظت در برابر آسیب های ناشی شده از آسیب های کم خونی قلبی را به راه اندازد.
سولفوناسیون S سیتین پروتئین های مربوط به بیماری پارکینسن DJ-1 محافظ عصب می باشد.
بیماری پارکینسون (PD) یک ناهنجاری مربوط به تخریب عصبی است که با افزایش عمر ایجاد می شود. در حالی که این فهمیده شده است که جهش های ژنتیکی که موجب رمزگذاری DJ-1 می شود، می تواند عملکرد محافظت عصبی را مختل کند. همچنین مکانیزم های موجود در این فرایند، گول زننده هستند. Madian و همکارانش اخیرا شواهد تأیید کننده ای در مورد این مسئله بدست آوردند که عملکرد محافظتی DJ-1 در PD به دلیل تبدیل گروه های سولفی هیدریل (SH) به محصولات S سولفیناسیون (SOH) انجام می شود. نویسندگان علاوه بر این، تحریک هایی را نشان دادند که بر روی ژن DJ-1 اتفاق می افتد و موجب از از بین رفتن زنجیره ی تبدیل SH به SOH می شود. بنابراین، این مطالعه مثال دیگری از تنش های اکسایشی مثبتی است که در بیماری های عصبی مربوط به افزایش سن ایجاد می شود.

خلاصه

مثال های شاخص بیان شده در بالا نشاندهنده ی این است که پیش اکسایش محصولات فرعی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی می تواند اثرات پیشگیرانه ی درمانی در بیماری های مربوط به افزایش سن، داشته باشد. شکل 1 نشان دهنده ی بزرگی های نسبی تنش های اکسایشی و اثرات بالقوه ی مربوطه می باشد. در اصل، در حالی که سطح پایه ی ROS/RNS و تنش های اکسایشی برای زنده ماندن سلول ها ضروری است ، تنش های اکسایشی شدید یا تخریب های مربوط به سطح بالای ROS/RNS، به طور ضروری موجب تخریب قابلیت بازسازی سلولی و در نتیجه منجر به مرگ سلولی می شود. از همه مهم تر، یک سطح متوسط از تنش های اکسایشی (یعنی تنش اکسایشی مثبت که بواسطه ای استفاده از میزان متوسطی از ROS/RNS) می تواند بوسیله ی محرک های تنش مختلفی ایجاد شود که موجب محافظت در برابر تغییرات مخرب (منجر به مرگ سلولی) می شود.

جوانب

این معلوم شده است که ROS/RNS مولکول های با طول عمر پایین هستند و حکاکی های مولکولی انجام شده بوسیله ای ROS/RNS ها بر روی لیپیدها و پروتئین ها می تواند در واقع موجب انجام عملکرد نهایی تنش های اکسایشی مثبت می شود. این عملکرد ها شامل سیگنال دهی ردوکسی و فعال سازی فاکتورهای نسخه برداری می شود. مطالعات دیگر برای یادگیری و تشخیص اهداف بیشتر در هنگام تغییر تنظیمات مربوط به تنش ها، ضروری است. علاوه بر این، مکانیزم های متضمن یک چنین اهداف شناسایی شده، مخصوصا نقش پیشگیرانه ی آنها در پیرشدن و تلرانس بیماری های مربوط به افزایش سن، باید شفاف سازی شود. به اعتقاد نویسندگان، القای تنش های اکسایشی مثبت می تواند به عنوان یک روش پیشگیرانه و درمانی در برابر پیرشدن و بیماری های ایجاد شده با افزایش سن، در نظر گرفته شود.