رسانش دارویی با تحریک فعال

رسانش دارویی با تحریک فعال (Stimuli-activated drug delivery)

در این تحقیق، در حقیقت هدف استفاده از برخی از خواص ویژه ی سیستم رسانس دارویی می باشد که بر طبق آنها، دارو می تواند تنها بر روی هدف، فعال سازی شود و اجزای فعال در نرخ کنترل شده ای، رهایش یابند. این روش از دارورسانی، دارورسانی با تحریک گفته می شود. فعال سازی کنترل شده می تواند بر اساس برخی از خواص محیطی، مانند pH یا مکانیزم تشخیص قفل و کلید انجام شود. یک مثال از این مواد ژن رسانی با تحریک فعال می باشد.
در ژن درمانی، یکی از بزرگترین چالش ها، رسانش هدفمند بار اسید نوکلئیک به هدف (DNA پلاسمیدی یا siRNA) می باشد. این کار یا به منظور غیر فعال شدن (غیر فعال شدن RNA) و یا فعال شدن یک پروتئین درمان کننده، استفاده می شود. در بخش قبلی گفته شد که چگونه رسانس نانوحامل بوسیل هی برهمکنش الکترواستاتیک میان پلیمرهای کاتیونی و DNA یا RNA تولید می شوند و برای فایق آمدن بر موانع داخلی سلولی و خارج سلولی مورد استفاده قرار می گیرد و بدین صورت تحویل نوکلئیک اسیدها به سلول، ماکزیمم می شود. یک راه برای کنترل فعالیت فضایی و زمانی نوکلئیک اسیدها استفاده از پلیمرهایی است که نسبت به محرک هایی مانند دما و گرادیان پتانسیل ردوکسی، خواص خود را تغییر می دهند. این روش برای رسانش هدفمند، در iNANO مورد بررسی قرار گرفته است . به صورت شماتیک در شکل 1 ، روند کار بیان شده است. ایده ی استفاده از یک نانوحامل که به صورت مثبت در بافت بیمار، تجمع یابد و سپس با تحریک فعال می شود، نیز وجود دارد. در مورد سیستم های با پاسخ گرمایی، استفاده از حرارت در محل های دقیق بافت می تواند موجب رسوب دهی نانوحامل ها در نواحی هدف و به صورت خارج سلولی شود. برای مثال، محققین از پلیمرهای با پاسخ گرمایی برای تولید یک پلی پلیکسی با DNA پلاسمیدی استفاده کرده اند و از AFM برای بررسی نانوذرات منتج شده، استفاده کردند. آنها فهمیدند که اندازه ی نانوذرات پلی پلکسی که از 50 تا بیش از 200 نانومتر می باشند، می توانند با حرارت دهی ذره، تغییر کنند. تصاویر AFM نشان می دهد که ذرات کوچکتر در طی عملیات حرارتی آگلومره می شوند و به ذرات درشت تر تبدیل می شوند. از آنجایی که پلی پلکسی ها دارای قابلیت گذر از موانع اندوتلیال عروقی و ورود و خروج از بافت می باشند (البته بسته به اندازه ی آنها)، یک ماده ی حساس به دما می تواند برای کنترل مهاجرت آنها به داخل بافت، مورد استفاده قرار گیرد. ایده در واقع اعمال یک ماده ی حساس به دما در بافت بیمار است به نحوی که با القای افزایش اندازه در نانوذره، از ورود نانوذرات به جریان خون، جلوگیری شود (شکل 1). روش کلی می تواند برای نانوحامل هایی استفاده شود که حاوی عوامل تصویربرداری نیز می باشند.

حال و آینده ی حامل های دارویی نانویی

حامل های دارویی نانویی هم اکنون در حال توسعه می باشند، شامل موادی هستند که خود آرایی می کنند و یا حاوی سیستم های چند جزئی در هم آمیخته می باشند (برای مثال، یک دارو متصل به یک پروتئین و یا یک پلیمر(شکل 2)). نانوسیستم های مختلفی امروزه مورد بررسی قرار گرفته اند. این نانوسیستم ها شامل میسل ها، نانوامولسیون ها، نانوتیوب ها، نانوالیاف، لیپوزوم ها، دندریمرها، درمان گرهای پلیمری، نانوذرات، نانوکپسول ها، نانوکره ها و هیدروسل ها می باشند. برخی از این حامل های نانوسایز، در زمینه ی رسانش دارویی نیز مورد استفاده قرار می گیرند مانند لیپوزوم ها. برخی دیگر از آنها اخیراً وارد بازار شده اند (مثلا آمیزه های پلیمر- پروتئین). بسیاری از این سیستم ها، امروزه برای درمان برخی سرطان ها، هپاتیت و لوسمی، کاربرد دارند. یک مثال در حقیقت داروسی ضد سرطان DOXIL است که بوسیله ی شرکت Sequus Pharmaceuticals تولید می شود.
آینده ی DDS نانویی بوسیله ی نانوتکنولوژی گسترش می یابد و یکی از موارد ایجاد شده در این زمینه، کوچک سازی چیپ های امپلنتی است که با مقادیر مختلف از دارو، پر می شوند. این بخش ها می توانند دارو را با تحریک خارجی، رهاسازی کنند. این مسئله موجب می شود تا بیمارانی مانند بیماران دیابتی، دیگر نیازی به تزریق هر روزه ی داروی خود نداشته باشند. تحقیقات در این زمینه بسیار فعال است ما هنوز نیازمند سال ها تلاش می باشد تا بدین صورت محصول تجاری آن وارد بازار شود.

درمان های فعال سازی شده به صورت خارجی که از نانوذره استفاده می کنند

یکی از خواص متمایز حامل های دارویی نانومتری، قابلیت آنها برای انباشته شدن در بافت توموری سخت و سرطانی است. این مسئله در واقع به خاطر اثری رخ می دهد که نفوذپذیری بهبود یافته و محبوس شدن (EPR) نامیده می شود.
این مکانیزم مثبت مربوط به طبیعت نشت کننده در دیواره های توموری می باشد. رگ های خونی که به تومور می رسند، دارای شکاف های کوچکی در خود هستند که اجازه می دهند نانو DDS (60 تا 400 نانومتر)، وارد ناحیه ی توموری شوند و در همان جا، انباشته شوند. این مسئله موجب بهبود روش هدفمند در درمان سلول های آلوده می شود. علاوه بر این، این مسئله اجازه می دهد تا عوامل دارویی در داخل ناحیه ی تومور انباشته شوند و بوسیله ی منابع خارجی، فعال سازی شوند. بر اساس این جنبه، برخی از درمان های ضد سرطان جدید توسعه بافته است و به مراحل آزمون های بالینی رسیده است. در این درمان ها، نانوذرات به مکان تومور تحویل داده می شوند و در آنجا انباشته می شوند. یک منبع خارجی سپس برای فعال سازی نانوذرات و اعمال حرارت بیش از حد به ناحیه ی توموری، استفاده می شود. به دلیل اثر EPR، نانوذرات تنها در ناحیه ی توموری تجمع می یابند بنابراین، درمان می تواند به صورت محلی و به طور مناسب بر روی بافت عمل کند. حرارت بیش از حد در محل تومور می تواند با استفاده از فعال سازی نانوذرات مغناطیسی و اعمال میدان های مغناطیسی، انجام شود. این اصلی است که داروی ضد سرطان MagForce بر اساس آن کار می کند. این دارو در سال 2007 برای درمان سرطان پروستات، وارد بازار شده است. یکی دیگر از روش ها، استفاده از نانوشل های طلا می باشد که با جذب نور فروسرخ نزدیک، کار می کنند. در حقیقت این ناحیه از طول موج، نفوذ نور بهینه ای ایجاد می کند. نانوشل ها نور فروسرخ نزدیک را جذب کرده (که بوسیله ی یک لیزر ایجاد می شود). سپس این نور را به حرارت تبدیل می کنند. در مدل های حیوانی مورد بررسی، درمان با نانوشل موجب از بین رفتن کامل تومور در طی 10 روز می شود. پس از 3 ماه درمان، حیوانات مورد بررسی به طور کامل درمان می شدند. این مثال ها، نشاندهنده ی یک روش ابداعی از درمان با استفاده از نانوذرات می باشد.

ترانوستیک (Theranostics)

یکی از فرصت های موجود نانوتکنولوژی در زمینه ی درمان، امکان تجمیع روش های تشخیص، درمان و پیگیری یک بیماری می باشد. این روش را روش ترانوستیک، می نامند. این روش امکان استفاده از نانوذرات در داخل یک دارو و تغییر در برخی از خواص دارو را مقدور می سازد، مثلا خاصیت رنگ آن (در حقیقت، وقتی دارو به هدف می رسد). بنابراین، دارو می تواند یک سری بازخوردها داشته باشد. سیستم های رسانش هدفمند آهسته به همراه نانوذراتی می توانند در طی درمان، تغییر رنگی از خود نشان دهند و از این رو، دکتر را از وضعیت درمان، با خبر کنند. این مسئله می تواند در آینده ی نزدیک، به واقعیت نزدیک شود. یک مثال از ترانوستیک استفاده از نانوشل های طلا در تصویربرداری و درمان سلول های سرطانی در یک زمان واحد می باشد.

پزشکی ترمیمی

در برخی زمان ها، تنها راه درمان، خارج کردن یک بافت و یا اندام از بدن می باشد. این از دست دادن عضو، می تواند همچنین بواسطه ی جراحی، و یا به صورت مادرزادی ایجاد شود. برای فایق آمدن بر این اتلاف ها، یک بافت مصنوعی و یا اندام مصنوعی باید در داخل بدن، قرار داده شود. بسته به نوع، محل و میزان اتلاف، این بازسازی می تواند از طریق مهندسی بافت و یا استفاده از یک امپلنت، انجام شود.

مهندسی بافت و بیومواد

مهندسی بافت در حقیقت به دنبال تولید داربست های مصنوعی برای حمایت از رشد سلول های اهداکننده، می باشد. این سلول ها در داخل این چارچوب ها رشد و تکثیر می کنند و منطبق با بافت از دست رفته، تشکیل می شوند. این ساختار مهندسی بافت شده سپس در بدن بیمار وارد می شوند. در حقیقت با جذب مجدد برخی از بخش ها، یک سطح یکنواخت از بافت در بدن ایجاد می شود. کاربردهای کنونی ساختارهای مهندسی بافت شده، شامل پوست مصنوعی، غضروف و استخوان می باشد.
چارچوب هایی که از رشد سلولی حمایت می کنند، هسته ی این تکنولوژی محسوب می شوند. در بدن، سلول ها بوسیله ی داربست های طبیعی رشد می کنند که به آنها زمینه های خارج سلولی (ECM) گفته می شود. این ساختارها در حقیقت ساختارهای مسطحی هستند که از نانوفیبر تشکیل شده اند و معماری مکانیکی خوبی برای رشد سلولی ایجاد می کنند. علاوه بر این، ECM با مولکول های کوچک (مانند فاکتورهای رشد) پر می شوند که بسیاری از فرایندهای سلولی (مانند چسبندگی، مهاجرت و رشد، تفکیک، اختفا و بیان ژنی)، بوسیله ی آنها جهت دهی می شوند. سازماندهی فضایی و سه بعدی مربوط به این بخش ها بری کنترل سیکل زندگی سلولی بسیار حیاتی است. در نهایت، این معماری های سه بعدی نانومتری سلول ها را در جهت تشکیل بافت راهنمایی می کنند. بوسیله ی این کار می توان بافت هایی همچون استخوان، کبد، کلیه و قلب، ساخته شوند. بزرگترین چالش پیش رو، در پزشکی ترمیمی تکثیر تصنعی چارچوب های نانومتری است. قابلیت مواد مهندسی برای داشتن این میزان از پیچیدگی، در حقیقت از طریق نانوتکنولوژی، مقدور می شود.
روش های ساخت میکرویی مشتق شده از صنعت نیمه رسانا (مانند فوتولیتوگرافی و یا لیتوگرافی باریکه ی یونی) سال هاست که برای تولید میکروساختارهای مورد استفاده قرار می گیرند و بوسیله ی آنها رشد سلولی کنترل و تنظیم می شود. یکی از کارهای پیشگام در این زمینه در اواخر دهه ی 1970 چاپ شده است. در سال های اخیر، تکنیک های نانوتکنولوژی جدید نیز بیشتر مورد استفاده قرار گرفته اند. ابزارهایی مانند AFM ها و ابزارهای نانوساخت، نیز به محققین اجازه می دهند تا چارچوب هایی با ویژگی های نانومتری بسازند. یکی از زمینه های قابل توجه در تحقیقات، در مورد چارچوب های مهندسی شده با ترکیب و خواص مناسب می باشد. هدف در واقع تولید داربستی است که بتواند به خوبی ECM طبیعی را تقلید کند. محققین امروزه به روش هایی برای تولید ساختارهای ماکروسکوپیک با جزئیات نانومتری، دست یافته اند. بخش بزرگی از این تحقیقات بر روی مهندسی بافت و ایجاد خواص و ترکیب مناسب در مواد مورد استفاده در تولید این ساختارها می باشد. هدف در واقع تولید داربست هایی است که بتوانند به طور مناسب تری از ECM ها تقلید کنند. محققین امروزه به روش هایی دست پیدا کرده اند که بوسیله ی آنها، ساختارهای ماکروسکوپیک با جزئیات نانومتری تولید کرده اند. شیمی پلیمرها به همراه روش های تولید نانوساخت، امروزه برای تولید گستره ی وسیعی از ساختارها مانند نانوالیاف با قطر تعریف شده و خواص سطحی اصلاح شده، مورد استفاده قرار گرفته اند. نانوالیاف و داربست های متخلخل، نانوسیم ها، نانوتیوب ها، نانوکره ها و نانوکامپوزیت ها از جمله مواد مورد استفاده در نانوساخت می باشد.
مشابه با مهندسی بافت، در بسیاری از موارد، یک بخش از یک اندام، با بیومواد مهندسی می شوند. موادی که در پزشکی ترمیمی مورد استفاده قرار می گیرند، بیومواد نامیده می شوند. در حقیقت این مواد قابلیت شروع و حمایت از پاسخ های بیولوژیکی را دارا می باشند. یکی از ویژگی های متمایز مربوط به نانوتکنولوژی، قابلیت آن در ایجاد مواد با عملکرد جدید می باشد. این مورد می تواند در زمینه ی تولید بیومواد جدیدی مورد استفاده قرار گیرند که در حقیقت خواص مکانیکی بهتری دارند و پایداری امپلنت آنها به نسبت بیشتر است. این مواد دارای خواص الکتریکی بهبود یافته و میزان شکست کمتری هستند. برای مثال، نانوتکنولوژی می تواند برای تولید امپلنت هایی استفاده شود که از مواد جاذب تر ساخته شده اند و بدین صورت عملکرد و دوام این مواد افزایش یابد. برای مثال، نانوپوشش هایی توسعه یافته اند که دارای یکپارچگی بهتری با بافت های بیولوژیکی هستند. بدین وسیله، از عفونی شدن و رد جزء خارجی وارد شده به بدن، جلوگیری می شود.
نانوتکنولوژی همچنین در تولید بیوموادی مورد استفاده قرار می گیرد که نسبت به محیط واکنش نشان می دهند (برای مثال نسبت به pH یا وجود بیومولکول های خاص) و به همین دلیل، به آنها مواد هوشمند گفته می شود. علاوه بر این، تحقیقات بر روی الگوهای نانومقیاس در بیومواد نیز انجام شده است. در واقع این بخش ها مشابه هدایتگرهایی هستند که در مکانیزم سیگنال دهی، استفاده می شوند و بدین صورت یک رویداد بیولوژیکی، شروع می شود. این مسئله در حقیقت تولید امپلنت های دینامیکی را مقدور می سازد که به سادگی جایگزین بسیاری از اندام ها می شوند و می توانند بخش از دست رفته را بازیابی کنند.
در نهایت، سنسورهای نانوسایز می توانند وارد بیومواد شوند و بدین صورت گیرندهه ایی را عامل دار کنند که می توانند وجود مولکول های آلی کوچک، پروتئین ها، سلول ها (مثلا سلول های سرطانی) و ویروس ها را تشخیص دهند. این مسئله در حقیقت برای جمع آوری اطلاعات در زمینه ی حالت امپلنت و فعالیت آن، مهم می باشد. این اطلاعات بازخوردی می تواند برای ماکزیمم شدن اثربخشی و ایمنی امپلنت، مورد استفاده قرار گیرند.
مهندسی بافت و بیومواد دارای کاربردهایی در تمام جوانب پزشکی ترمیمی هستند (مثلا در ترمیم سلول های عصبی و نرون ها، ترمیم استخوانی، بازسازی سیستم شنوایی و چشم و ترمیم بخش های مختلف).

منبع مقاله :
Nano-Surface chemistry / Morton Rosoff