ژن های سرطان زا

چندین نوع از ژن ها امروزه شناخته شده اند که در توسعه ی سرطان، مشارکت می کنند. این مسئله کشف شده است که آنکوژن های رتروویروسی تولید کننده ی تومور (tumour-producing retroviruses )، با ژن های سلولی (پروتو-آنکوژن ها (proto-oncogenes)) در ارتباط می باشند. از این رو، تحقیقات گسترده ای بر روی نقش زن ها در رشد نرمال و غیر نرمال، سلول ها، تکثیر و تقسیم شدن آنها، انجام شده است. بسیاری از ژن های سلولی می توانند به عنوان آنکوژن ها عمل کنند. این مسئله زمانی مشاهده می شود که میزان این ژن ها افزایش یابد و یا این ژن ها بواسطه ی عاملی تحریک شوند. این ژن ها به شیوه ای قالب در سطح سلولی عمل می کنند و موجب تکثیر سلولی و یا جلوگیری از تکثیر می شوند. این حالت غالب موجب می شود تا آنکوژن ها اهداف بالقوه ی جالبی برای درمان های سرطانی خاص باشد و هم اکنون تلاش های زیادی بر روی جلوگیری از فعالیت آنها انجام شده است. یک سوال جالب توجه در این زمینه نقش یک چنین ژن هایی در شروع، پیشرفت و یا تصاعد تومور، می باشد. برای مثال، در پوست موش، فعالیت جهشی یک آنکوژن ras یک رویداد شروع کننده است و پیشرفت تومور و متاستاز بسته به سطوح تکاملی متوالی می باشد (این مسئله برای حفظ تومور، ضروری است). به طور مشابه، این مسئله در مدل های تومور پوست موش ها نشان داده شده است که افزایش آنکوژن ras برای حفظ تومور ضروری است. به هر حال، در این مدل، مثال هایی از ناپدید شدن تومورها در زمانی مشاهده شده است که میزان ژن ras کاهش یافته است و یا به قول معروف، ژن خاموش شده است. این مسئله نشاندهنده ی احتمال این موضوع است که تمام رویدادهای ژنی در اوایل توسعه ی تومور، مورد نیاز نمی باشد و در حقیقت بعدا برای پیشرفت تومور ضروری می باشد. این حقیقت یک هشدار در طراحی درمان های آنکوژنی می باشد. در بیشتر سرطان های غیر ارثی، دو جهش سوماتیک در ژن ها، نیازمند است و تغییر در این موارد در برخی از سلول ها بیشتر و در برخی دیگر، کمتر رخ می دهد. ژن هایی که سیگنال های تنظیمی منفی را در سلول های نرمال دارند، همچنین در توسعه ی سرطانی مشارکت می کنند. اگر یک چنین ژنی در طی فرایند تبدیل، وجود نداشته باشد یا میزان آن کم باشد، سپس این احتمال وجود دارد که هر دو کپی از ژن باید تغییر کند و یک چنین ژن های سرکوب کننده تومور به صورت ژنتیکی، در سطح سلولی کاهش می یابد. این مسئله بوسیله ی Knudson پیشنهاد شده است که دو محرک مستقل برای توسعه ی سرطان های ارثی، مورد نیاز می باشد. در یک چنین مواردی که استعداد ایجاد تومور به صورت ارثی وجود دارد، اولین جهش در سلول های نطفه (اسپرم یا تخمک) ایجاد می شود و بنابراین بوسیله ی ارثی در هر سلول بدن وجود دارد. تنها یک جهش سوماتیک دیگر برای کامل شدن غیر فعال سازی ژنی در این موارد، مورد نیاز می باشد. در بیشتر سرطان های غیر ارثی، دو جهش سوماتیک در ژن ها، نیازمند است و تغییر در این موارد در برخی از سلول ها بیشتر و در برخی دیگر، کمتر رخ می دهد. بسیاری از ژن های سرکوب کننده ی رشد تومور، امروزه تشخیص داده شده اند و بسیاری از آنها بر اساس بیان Knudson، فرضیه ی Two-hit نامیده می شوند. چندین مکانیزم غیر فعال سازی دو آلل ها توصیف شده است. به هر حال، این شگفت آور نیست که استثناهایی از این قوانین نیز وجود دارد و چندین مثال وجود دارد که از بین رفتن عملکرد یک آلل از ژن های سرکوب کننده ی تومور، کافی است تا یک فنوتیپ سلولی تغییر شکل یافته تشکیل شود. این مسئله می تواند منجر به تغییر شود. این مسئله نارسایی حاد (haploinsufficiency) نامیده می شود. در این نارسایی، سطوح پروتئین مورد نیاز برای عملکرد مناسب ممکن است از یک ژن به ژن دیگر، تغییر کند. این مسئله منجر به این پیش بینی شود که برخی از ژن ها نسبت به سایرین، نارسایی بیشتری دارند.
در سلول های نرمال، الزامات مربوط به مکانیزم های ترمیم مؤثر واضح است. در غیاب ظرفیت ترمیم، این مشکل است که ببنیم گونه های پیر مانند انسان ها چگونه می توانند به صورت روزانه با محیط های سرطان زا برخورد داشته باشند بدون آنکه سمیت شدید در آنها ایجاد شود و یا نرخ سرطان بالا در آنها مشاهده شود. مکانیزم های ترمیم انواع مختلف از تخریب های DNA امروزه به طور جزئی مورد بررسی قرار گرفته است. این مسئله نه تنها در موجودات کوچک تر بلکه در پستانداران نیز مورد بررسی قرار گرفته است. چندین خانواده از سندرم ها وجود دارد که در آنها اجزای ماشین DNA در یک جهش تحریک می شوند و این مسئله ابزاری ارزشمند برای کشف مکانیزم های ترمیم انواع مختلف از ضایعات DNA را مقدور ساخته است. یکی از نتایج مربوط به ظرفیت ترمیم تغییر یافته، افزایش ریسک ابتلا به سرطان می باشد. این گروه از ژن های ایجاد کننده ی سرطان، می توانند ژن های جهش یافته نامیده شوند زیرا عملکرد تغییر یافته ی آنها منجر به افزایش ظرفیت جهت سایر ژن ها می شود. هر تغییری در عملکرد این ژن ها، هر چند اندک، ظرفیت تغییر ریسک طول سرطان را دارد. به هر حال، برخلاف ژن های سرکوب کنندهی تومور، تغییر در عملکرد این ژن ها، دارای اثر مستقیم بر روی فنوتیپ تومور ندارد. هم اکنون علاقه های زیادی در زمینه ی تشخیص جهش های نفوذی در ترمیم DNA و ژن های مربوط به سرطانی شدن- متابولیسم و همچنین پلی مرفی های این جهش های نفوذی که بر روی پاسخ فرد نسبت به تخریب محیطی مؤثر است، انجام شده است. در حقیقت ترمیم DNA و رابطه ی آن با توسعه ی سرطان در ادامه بررسی خواهد شد.
سایر ژن های جهش یافته شامل ژن هایی هستند که موجب تنظیم فرایند میتوزی می شوند. این ژن ها بر روی نرخ ایجاد سایر جهش ها نیز مؤثرند. یک مثال، در حقیقت کیناز aurora (AURKA) است که با نام STK15 معروف است. این ژن، در حقیقت محصولی از تغییر و تحول سانتوزوم ها در فاز S است و نقش مهمی در تقسیم، تکثیر و جهش در سانتوزوم ها ایفا می کند. میزان این ژن در برخی سرطان ها، افزایش می یابد و در واقع این مسئله به دلیل تولید انئوپلوئیدی (aneuploidy) (مشتقات یک سری از دیپلوئیدهای نرمال کروموزوم ها) می باشد. سایر ژن ها همچنین منجر به انئوپلوئیدی می شود. این مسئله زمانی رخ می دهد که تغییراتی مانند تغییر در ژن های بررسی کننده ی تقسیم سلولی BUB1 و BUBR1 بوجود آید. هر دوی این ژن ها به عنوان ژن های سرکوب کننده ی تومور می باشند.
این مثال آخر، نشاندهنده ی این است که برخی از زیرگروه ها در گروه ژن های سرکوب کننده ی تومور وجود دارد. این مسئله منجر شد تا واژه ی دروازه بان (gatekeeper) و یا سرپرست (caretaker) برای توصیف نقش های سرکوب کننده ی مختلف ابداع شود. ژن های دروازه بان به عنوان محدود کننده ی سرعت یک مرحله در مسیر توسعه ی تومور، تعریف می شوند. بنابراین، ژن کولی پولیپوز آدنوماتوز (APC) به عنوان یک ژن های دروازه بان تعریف می شوند که غیر فعال شدن آنها در مراحل اولیه ی سرطان روده، مشاهده شده است. ژن های سرپرست شامل آنهایی هستند که وقتی عملکرد آنها مختل می شود، منجر به اختلال در ترمیم DNA و یا سایر عملکردهای می شوند و در نهایت منجر به جهش می شود برای مثال برخی از این ژن ها عبارتند از: BUB1 و BUBR1.
در نهایت، قابلیت سیستم ایمنی برای تشخیص و تخریب سلول های تغییر شکل یافته ممکن است بر روی وقوع سرطان مؤثر باشد. برای برخی از زمان ها، این پیشنهاد شده است که سلول های توموری موجب افزایش آنتی ژن هایی می شود که بوسیله ی سیستم ایمنی شناسایی می شود. این مسئله موجب ریشه کن شدن این سلول ها در مراحل اولیه می شود. این مسئله وقتی مشکل می شود که بیمار پاسخی در برابر تومور ندهد. به هر حال، این هنوز واضح نیست که چه میزانی از اثرات تئوری بر روی وقوع تومور مؤثر است . همچنین در مورد اثرات این عیوب بر روی سیستم ایمنی نیز هنوز چالش هایی وجود دارد.
فاکتورهای اثرگذار بر روی توسعه ی سرطان
فاکتورهای متعددی در توسعه ی سرطان دخیل هستند. این موارد شامل فاکتورهای درونی مانند ریشه های ژنتیکی و فاکتورهای خارجی مانند برخورد با محیط های سرطان زا و عوامل عفونی می باشد.
فاکتورهای دیگری نیز وجود دارند که می توانند بر روی سرطان مؤثر باشند. در حقیقت، سن بزرگترین فاکتور ریسک برای توسعه ی سرطان است (شکل 1). وابستگی زیادی بین سن و ابتلا به تومورهای سرطانی، وجود دارد. بیشتر سرطان ها در انسان ها و حیوانات آزمایشگاهی، می تواند بسته به سن، به سه گروه تقسیم بندی شوند:
1. تومورهای جنینی (Embryonic tumours): برای مثال، نوروبلاستوما (تومورهای مربوط به سلول های عصبی جنینی)، تومورهای جنینی کلیه (تومورهای Wilms)، رتینوبلاستوما و ...
2. تومورهایی که اغلب در افراد جوان یافت می شود مانند تومورهای سرطان خون (leukaemias)، تومورهای استخوانی، بیضه ها و ... .
3. تومورهایی که با افزایش سن، بروز می کنند مانند تومورهای پرستات، روده ی بزرگ، مثانه، پوست، پستان و ... .
این اعتقاد وجود دارد که شروع برخی از سرطان ها در جوانان مانند سرطان خون و آنهایی که به عنوان سرطان جنینی شناخته می شوند، انعکاس دهنده ی الزاماتی است که تنها به یک تعداد محدود از تغییرات وابسته می باشد. برخی از آنها مانند رتینوبلاستومای فامیلی، از سلول هایی نشئت می گیرند که هم اکنون حاوی یک ژن ذاتی معیوب می باشند و اگر تنها یک یا دو رویداد دیگر برای تومورزایی یک سلول هدف مورد نیاز باشد، توسعه ی تومور تقریباً اجتناب ناپذیر است. در این حالت سلول های آغازین متعددی وجود دارد.
چندین توصیف مولکولی و فیزیولوژیکی ممکنه برای آخرین گروه از تومورهای یعنی تومورهای ایجاد شده در طی زمان، وجود دارد که در بیشتر سرطان های انسانی مشاهده می شود. اولین مورد، که در افراد نرمال مشاهده می شود، این است که در این افراد، برخورد پیوسته ای از یک سطح پایین از مواد سرطان زا در طی عمر آنها وجود داشته است و این احتمال وجود دارد که هم زمان مورد نیاز برای ایجاد جهش های ژنتیکی چندگانه و هم زمان مورد نیاز برای فازهای گسترش منجر به بروز این نوع سرطان ها می شود. این مسئله احتمالاً فاکتور اصلی در تعیین سن مربوط به بیشتر تومورهای اپیتولیومی است.
یه احتمال دیگر، این است که با افزایش سن، تغییراتی در محیط سلولی ایجاد می شود که در واقع رشد بیش از حد کلنی های تغییر شکل یافته تسهیل می شود و یا تغییر نئوپلاستی اتفاق می افتد. برای مثال، تغییر در سیستم های ایمنی و یا هرمونی یا تغییر در محیط بافت می تواند منجر به این مسائل شود. رابطه ی بین توسعه ی تومور در اندام های حساس به غدد درون ریز مانند سینه ها، پروستات نیز نسبت به تغییرات ایجاد شده در طی زمان، به صورت کامل توصیف شده است اما این به نظر می رسد که این موارد بر روی رشد این تومورها، مؤثر می باشند. افت قابلیت ترمیم DNA با افزایش عمر، موجب افزایش جهش ها و میزان انها می شود و همین امر می تواند به عنوان یک فاکتور در نظر گرفته شود. یکی از نقش هایی که هرمون ها ایفا می کنند، تحریک بخش های سلولی حساس به هورمون می باشد. این عوامل، افزایش دهنده می باشند. برخی شک و شبهه ها در زمینه ی این وجود دارد که آیا سیستم ایمنی با افزایش سن، کارایی خود را از دست می دهد یا نه؟ این جالب توجه است که شواهدی اخیرآ مشاهده شده است که بر طبق آن، تغییرات مربوط به پیر شدن که در سلول های مزانشیمی رخ می دهد، می تواند بر روی سلول های اپیتالیومی اطراف اثرگذار باشد. این مسئله در حقیقت اثرات افزایشی بر روی رشد سلول های سرطانی دارد. فیبروبلاست ها با افزایش سن، از خود چند آنزیم ترشح می کنند که در حقیقت موجب مدل سازی مجدد زمینه ی خارج سلولی می شود (برای مثال، آنزیم MMP-9). این فرضیه وجود دارد که استرومای پیر ممکن است بر روی سرطانی شدن اپیتولیومی به همین شیوه، مؤثر باشد. برخی از آزمایش های ظریف نیز بوسیله ی Cunha و همکارانش انجام شده است که در آنها اثرات مهم سلول های استرومای توموری، مورد بررسی قرار گرفته است. این گروه اثر سلول های استرومای مشتق شده از تومورهای پروستات و پروستات نرمال را به صورت داخل بافت زنده، مورد بررسی قرار دادند. به همراه استرومای توموری، اپیتلیوم روده ای نیز قادر به تشکیل سرطان است، در حالی که وقتی با استرومای نرمال همراه می شود، تنها معمولی مجزا تشکیل می شود که این مسئله نشاندهنده ی این است که اگر چه این مواد به خودی خود، تومورزا نیستند، سلول های استروما مشتق شده از محیط توموری، قابلیت اعمال کنترل نرمال بر روی اجزای اپیتولیومی بافت را از دست می دهند. بنابراین، تغییرات مربوط به سن و تغییرات حاصله در استرومای توموری می تواند در سرطان زایی اپیتولیومی، مؤثر باشد.
در نهایت، این ممکن است که تغییرات وابسته به سن در برخی سلول ها ایجاد شود که در واقع منجر به افزایش استعداد این مواد به تبدیل های نئوپلاستی می شود. افت قابلیت ترمیم DNA با افزایش عمر، موجب افزایش جهش ها و میزان انها می شود و همین امر می تواند به عنوان یک فاکتور در نظر گرفته شود. اگر چه جهش های خاصی می تواند به خودی خود موجب تغییر این قابلیت شود، این واضح نیست که چه تغییراتی در نرخ جهش پایه می تواند موجب افزایش احتمال به ایجاد تومور در بدن، شود. برخی شواهد وجود دارد که انواع خاصی از تخریب ها بوسیله ی سلول های مشتق شده از بافت های پیر، ترمیم غیر مؤثری دارند. برای مثال، تخریب های ناشی از برخورد اشعه ی UV در فیبروبلاست پوستی افراد مسن، کمتر از افراد جوان، ترمیم می شوند. این تفاوت ممکن است مشارکت اندکی در سرطانی شدن افراد مس ایفا می کند. برخی شواهد تجربی برای افزایش میزان حساسیت نسبت به تغییرات نئوپلاستی القا شده با عوامل سرطان زا، در بافت های گشت شده از بافت پیر، وجود دارد اما این واضح نیست که چه میزان از این حساسیت مربوط به وجود سلول های بافت پیر می باشد.
این جالب است که تومورهایی که در موش های آزمایشگاهی مسن ایجاد شده است، بیشتر تومورهای هماتولوژیکی و مزانشیمی هستند. در واقع در انسان، این تومورها بیشتر اپیتولیومی می باشند. تا چند سال اخیر، این مشاهده ها، توصیف نشده بودند. به هر حال، نتایج اخیر یک توصیف مناسب در این مورد ایجاد کرده است. در واقع انتهاهای کروموزوم ها حاوی توالی های تکراری تلومرایی است که در آنها هر دور طبیعی DNA تکثیر می شود و برخی از توالی ها به دلیل مشکل در تکرار انتها، از بین می روند. بنابراین، طول تلومراها با تقسیم های متوالی کوتاه می شود. این مسئله نشاندهنده ی یک طول عمر محدود برای حالت داخل بافت زنده می باشد. در واقع با کاهش طول، وارد فازی می شویم که معمولاً فاز بحران نامیده می شود. در این حالت، جهت هایی بواسطه ی آنکوژن های ویروسی خاص ایجاد می شود (مثلا SV40). بدین صورت تکثیر خارج از حد توالی های نرمال، ادامه می یابد. در حالت بحران، طول تلومر به شدت کوتاه می شود و این مسئله موجب می شود تا تلومر در انتها آسیب پذیر شود و شکستگی کروموزومی در تقسیم رخ دهد. این مسئله می تواند برخی ناهنجاری های سیتوژنیکی در تومورهای اپیتولیومی ایجاد کند. یک چنین تومورهایی نشانه های سیتوژنتیکی مربوط به فرسایش تلومرها را حمل می کنند. فرار از این بحران تنها زمانی اتفاق می افتد که سلول ها شروع به ترشح تلومراز کنند. این ترانسکریپتاز خاص اجازه می دهد تا طول تلومرها حفظ شود. توصیف محتمل برای طیف های توموری ایجاد شده به دلیل افزایش سن، این است که موش دارای تلومرهای بسیار طولانی است که برخلاف تلومرهای انسانی، هیچگاه متحمل کوتاه شدگی در داخل طول عمر موش نمی شود. از این رو، تومورهایی که توسعه پیدا می کنند، آرایش مجدد کروموزومی قابل توجهی از خود نشان نمی دهند. بنابراین، چرا آنها منجر به تومورهای مزانشیمی و سرطان خون می شوند؟ پاسخ ممکن است در این مسئله نهفته باشد که رویدادهای ژنتیکی کمتری برای تبدیل این نوع از سلول های مورد نیاز باشد.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.

منبع مقاله :
Introduction to the Cellular and Molecular Biology of Cancer/ Margaret A. Knowles and Peter J. Selby