ناپایداری ژنتیکی

ناپایداری ژنتیکی، انتخاب کلنی و توسعه ی تومور
قابلیت اخیر ما در کالبدشکافی ژنوم سرطانی در سطح کروموزومی و نوکلئوتیدی نشان داده است که تغییرات ژنتیکی قابل توجهی ایجاد می شود. اغلب این تغییرات پیچیده اند مخصوصاً در سرطان های اپیتلیومی پیشرفته. این مسئله ناپایداری ژنتیکی و یا ژنومیکی نامیده می شود. مطالعه های اخیر نشان می دهد که ناپایداری ژنتیکی می تواند اشکال متمایزی داشته باشد و شک و شبهه هایی در زمینه ی این مسئله وجود دارد که آیا این موارد می توانند عوامل و یا اثراتی ایجاد کنند یا نه؟
یک نوع از ناپایداری زمانی رخ می دهد که ژن های ترمیم کننده ی عدم تطابق (MMR) مانند MSH2 و MLH1 غیر فعال شوند. عیوب موجود در MMR منجر به تغییرات متعددی در توالی های ساده و کوتاهی می شود که در ژنوم وجود دارد (این موارد ریزماهواره نامیده می شود و MMR نیز ناپایداری میکروسیاره ای (MIN) نامیده می شود). MIN ویژگی تومورهایی است که در بیمارانی یافت می شود که دارای سرطان روده ی بزرگ غیر پولیپوزی (HNPCC) هستند. این افراد جهش هایی در ژن های MSH2 و MLH1 را به ارث برده اند. این جالب است که تومورهای MIN معمولاً دارای کاریوتیپ دیپلوئیدی هستند. که در حقیقت با سرطان های اپیتلیومی غیر MIN متمایز می باشد. سرطان های اپیتلیومی غیر MIN معمولاً ناهنجاری های کریوتیپی پیچیده ای از خود نشان می دهند که به آنها ناپایداری های کروموزومی (CIN) می گویند. عوامل ایجاد کننده ی CIN کمتر آشکار شده است. چندین احتمال برای این مسئله وجود دارد که بر طبق آنها احتمال تغییر در ژن های کنترل کننده ی تقسیم سلولی یا ژن های مؤثر در عملکرد با تقسیم شدن کروموزومی مشهودتر است. هم اکنون برخی از تومورها دارای این نوع تغییرات هستند. این همچنین امکان دارد که وقتی یک سلول به صورت شانسی آنی پلوئیدی می شود، این مسئله به خودی خود موجب می شود تا این سلول مستعد تبدیل شدن به حالتی بدتر از آنی پلوئیدی را داشته باشد. برای مثال، این مسئله در تقسیم سلولی و در جایی اتفاق می افتد که بخشی از نابجایی ها و یا تعداد زیادی از کرموزوم ها، دارای خطا باشند. یک مکانیزم نهایی در حقیقت CIN ارثی است که در سلول هایی ایجاد می شود که کروموزوم های آنها دارای فرسایش تلومری هستند. همانگونه که گفته شد، کوتاه شدن تلومرها در بیان مجدد تلومراز می تواند منجر به آرایش مجدد کروموزومی از طریق اتصال انتها به انتها شود. این کار پس از شکسته شدن بخش هایی از این قسمت ها، رخ می دهد. همچنین شواهدی برای همه ی این مکانیزم ها، وجود دارد و این احتمال وجود دارد که یک یا تعداد بیشتری از این مکانیزم ها، در توسعه ی هر توموری مؤثر می باشد. در حقیقت مکانیزمی که فعال است موجب شکل دهی ژنوم به شیوه ای خاص و روش های قابل تشخیصی می شود که ممکن است به نوع بافت وابسته باشند. آنالیز جزئی تر بر روی نمونه های بافت که از کل فرایند توسعه ی توموری گرفته شده است، به ما کمک می کند تا در مورد این مسائل تفکر بهتری داشته باشیم. فرایندی که بوسیله ی آن، سلول های سرطانی توسعه و گسترش می یابند، نه تنها شامل جهش می باشد، بلکه همچنین شامل انتخاب کلنی های تغییر یافته نیز می باشد. این فرایندها موتور محرک تغییرات توموری است. در حالی که این واضح است که تومورها اغلب دارای MIN و CIN هستند، این هنوز مشخص نشده است که آیا این مسئله این مرحله، یک رویداد اولیه در این فرایند است یا نه؟ و آیا این مورد برای توسعه ی تومور ضروری است یا نه؟ این استدلال شده است که احتمال دسترسی تومورها به جهش های ژنتیکی بدون وجود اثرات متقابل، بسیار پایین است. این نوع از محاسبات سخت می باشد و تا به امروز، هیچ شکی وجود ندارد که برخی از سلول های توموری این فنوتیپ را دارند، در حالی که برخی دیگر، به طور خاص در توسعه ی خود، دارای تغییر ژنومی اندکی هستند که می تواند تشخیص داده شود. به هر حال، این ممکن است که سطح تولید یک سری از جهش ها به حالت بحرانی برسد و ناپایداری قابل توجهی ایجاد شود که این مسئله از توسعه ی تومور جلوگیری می کند (و موجب افزایش آن نمی شود). هم اکنون، این فهمیده شده است که نوع ناپایداری ژنومی موجود در سلول توموری دارای یک اثر بر روی نوع جهش ایجاد شده، می باشد. بنابراین، برای مثال، تومورهای روده ی بزرگ MIN تمایل دارند تا دو آلل از ژن APC را از طریق دو جهش نقطه ای، غیر فعال کنند، در حالی که تومورهای CIN تمایل دارند تا یک جهش نقطه ای داشته باشند و یک آلل در آنها حذف می شود.
دو بررسی اخیر این جوانب را به صورت عمقی مورد بررسی قرار دادند و بر روی سرطان روده ی بزرگ، متمرکز شدند. این بررسی ها بوسیله ی Rajagopalan و همکارانش و Sieber و همکارانش در سال 2003 انجام شده است.

انتخاب یک کلنی تغییر یافته

فرایندی که بوسیله ی آن، سلول های سرطانی توسعه و گسترش می یابند، نه تنها شامل جهش می باشد، بلکه همچنین شامل انتخاب کلنی های تغییر یافته نیز می باشد. این فرایندها موتور محرک تغییرات توموری است. این تفکر وجود دارد که دوره های تکراری از جهش و انتخاب در طی تغییر و تحول سوماتیکی یک تومور رخ می دهد. همانطور که تکامل رخ می دهد، سلول های تومور استقلال داخلی کسب می کنند و در نهایت، متاستاز پیدا می کنند. این مسئله مشابه تحول داروین است که در این مورد، مناسب ترین سلول باقی می ماند و تکثیر می شود. نرخ پایین جهش، که در واقع برابر با 2×〖10〗^(-7) جهش بر هر سلول است، مانع این مسئله می شود که یک سلول منفرد به صورت آنی دو جهش داشته باشد. حتی زمانی که دوزهای بالا از مواد سرطان زا اعمال شود، تعداد زیادی از جهش های بالقوه ی مرگ بار، در زمانی رخ می دهند که سایر جهت های منجر به مرگ سلولی نیز رخ دهد. بنابراین، انتظار می رود که رویدادها به صورت منفرد اتفاق افتد و در هر سرطان، یک توالی خاص ایجاد می شود. این مسئله به طور کلی به عنوان مسیرهای ژنتیکی و یا مسیرهای پیشرفت مطرح می شود و در چند نوع از سرطان ها، تلاش شده است تا نقشه ای از این مسیرها در حالت ژنتیکی، تهیه شود. همانگونه که در بالا گفته شد، سرطان روده ی بزرگ مسلماً بهترین مدل توضیح دهنده ی در این زمینه می باشد. در روده ی بزرگ، جهش های ایجاد شده در ژن APC رویداد شروع کننده است. آدنوم منتج شده ی اولیه سپس جهش هایی در ژن های KRAS، SMAD4 و TP53 ایجاد می کند. این مسئله با پیشرفت های هیستوپاتولیژیکی و از طریق آدنوم های میانی و نهایی، سرطان تشکیل می شود. فراوانی هر یک از این تغییرها که در هر نوع ضایعه مشاهده می شود، پیشنهاد می دهد که یک نظم ترجیحی از رویدادها در این مورد وجود دارد اما این مسئله به نظر ثبات خاصی ندارد. نتایج بدست آمده از سایر انواع تومورهایی که نمونه گیری از آنها قابل حصول می باشد و یا سرطان هایی با پتانسیل بدخیمی مختلف ایجاد می کنند، همچنین نشاندهنده ی ضایعات مشترک و نظم موقت در رویدادها می باشد. همچنین شواهدی وجود دارد که مسیرهای جایگزین می توانند منجر به همین نتایج شوند و در بافت های مختلف، مکانیزم های خاصی ممکن است غالب باشند. برای مثال، بسیاری از تومرها، به دلیل جهش، TP53 غیر فعال دارند، در حالی که برخی دیگر، تکثیر تنظیم کننده های منفی p53 (MDM2) را از خود نشان می دهند. در مسیرهای Rb، برخی تومورها نشاندهنده ی جهش مستقیم RB است در حالی که سایرین نشاندهنده ی غیر فعال شدن مسیرها از طریق بی اثر شدن تنظیم کننده های منفی p16 را نشان می دهند. نظم رویدادها ممکن است در بافت های مختلف، متفاوت باشد. برای مثال، جهش ها در TP53 به طور فراوان در سرطان ریه مشاهده شده است اما بیماران دارای جهش ژرمالینی در TP53 در سرطان ریه مشاهده نمی شود. احتمالاً این مسئله انعکاس دهنده ی ناپایداری در کاهش عملکرد p53 است که در واقع در مراحل اولیه در مسیرهای سرطان ریه عمل می کند اما مناسب بودن آن به عنوان یک رویداد اولیه در سایر تومرهایی که در بیماران لی فریومینی زیر سوال می رود.
نتیجه ی نهایی تغییر در روده ی بزرگ، خارج شدن از حالت رشد نرمال است. بنابراین، این مسئله مشاهده می شود که مسیری که این مورد حاصل می شود، به طور قابل توجهی به میزان و قیود رشد بستگی دارد. از این رو، یافتن تغییرات ژنتیکی خاص بافت یا سلول، زمان ایجاد تغییر و ... مهم می باشد. وقتی تومور توسعه می یابد، ویژگی های نرمال بیشتر از میان می روند و معمولاً چیزی مشاهد می شود که به عنوان عدم تکثیر در داخل بافت تومور، توصیف می شود. در واقع این مورد به از بین رفتن ساختار نرمال و ویژگی های عملکرد سلولی بافت، اشاره دارد. این آسان است که انتخاب جهشی را پیش بینی کنیم که موجب افزایش تکثیر می شود و یا موجب ایجاد مقاومت در برابر آپوپتوز و یا هر ویژگی کلیدی دیگر سلول های سرطانی شود. به هر حال، جهش هایی که موجب افزایش فراوانی تغییرات شوند (مانند آنهایی که موجی ایجاد CIN یا MIN می شود)، به خودی خود، موجب یک پیشرفت فوری در سلول نمی شود. در حال حاضر، این مشخص نیست که چگونه یک چنین فنوتیپ هایی انتخاب می شوند. یک توصیف مناسب، این است که یک چنین جهش هایی ندرتاً در همان سلول رخ می دهد مشابه یک جهش ثانویه که در واقع موجب یک پیشرفت فوری نمی شود و بنابراین، به عنوان رویدادهای مسافر و جایگزین، تلقی می شود.
برای مثال، بسیاری از اشکال درمان مانند پرتودرمانی و شیمی درمانی ممکن است جهش های اضافی ایجاد کنند و به عنوان محرک های انتخابی عمل کنند. این روش ها ممکن است در ظهور انواع تهاجمی تر سرطان، دخیل باشند. یک مثال واضح تخریب ساختار سلول های حساس به اشعه ی X بوسیله ی درمان با پرتو X می باشد. اگر تومور همچنین حاوی سلول های مقاوم به اشعه ی X باشد، سلول های سرطانی که بعد از درمان باقی می مانند، نسبت به اشعه ی X مقاوم می شوند. اگر چه پیشرفت معمولاً به سمت تهاجم بیشتر است، این مسئله همیشگی نیست. موارد متعددی وجود دارد که بدبختانه رشد سریع تومورها تسهیل می شود و حتی این تومورها ناپدید می شوند. اگر چه ما توجیهی در مورد این مسئله پیدا نکرده ایم، برخی مطالعه ها نشاندهنده ی این هستند که این مسئله ایجاد ایمنی ضد توموری در میزبان، ایجاد شده است.
بنابراین، یک سری از تغییرها در یک سلول ایجاد می شود که نتیجه ای از روندهای سرطانی شدن است. وقتی تومور توسعه می یابد، ویژگی های نرمال بیشتر از میان می روند و معمولاً چیزی مشاهد می شود که به عنوان عدم تکثیر در داخل بافت تومور، توصیف می شود. در واقع این مورد به از بین رفتن ساختار نرمال و ویژگی های عملکرد سلولی بافت، اشاره دارد. برای مثال، محصولات خاص سلولی (ترشحات یا ترکیبات ساختاری) ممکن است دیگر تولید نشود زیرا سلول خواص جدید پیدا کرده است. از بین رفتن ویژگی تفکیک نرمال بوسیله ی یک پاتولوژیست به عنوان آنپلاسیا (anaplasia) و میزان تغییر تشخیص داده شده در بخش های بافت بوسیله ی این پاتولوژیست به عنوان گرید تومور، تعریف شده است. عموماً تومورهای با خاصیت تکثیر غیر مناسب دارای پروژنوزیز ضعیف تری نسبت به بافت های نرمال هستند. به عنوان یک اصل، یک ارتباط مناسب میان گرید تومور و نرخ رشد آن، وجود دارد. تومورهای با گرید پایین (گرید I) رشد آهسته تری دارند و آنهایی که آناپلاستی بیشتر دارند (گرید III یا IV) بیشترین سرعت رشد را دارند. سرطان پستان انسانی به این شیوه گرید بندی می شوند و این نشان داده شده است که حدود 80 % از بیماران با سرطان پستان گرید I زنده هستند و بعد از 5 سال خوب می شوند اما تنها 20 % از آنها که دارای تومورهای گرید IV هستند، برای این مدت گفته شده، زنده بوده اند. البته از این ارقام واضح است که اگر چه 80 % بیماران با گرید I زنده هستند، 20 % آنها که دارای انواع ساختاری از تومورها هستند، زنده نمانده اند. رشد تومور و پیشرفت آن، بوسیله ی فاکتورهای متعددی تحت تأثیر هستند و نه ساختار تومور. این فاکتورها می توانند نرخ جهش و یا نوع جهشی باشد که در آنها ایجاد می شود. در سال های اخیر، بیشتر تلاش ها بر روی ایجاد آزمایش های تشخیصی بیشتر است که در واقع می توانند در آزمایشگاه های پاتولوژی و در زمان تشخیص تومور انجام شوند و بدین صورت اطلاعات تشخیصی و پیش بینی کننده در مورد بیماری و همچنین مارکرهای مولکولی (مانند تغییرات ایجاد شده در پروتئین ها و DNA) بدست آید. در حقیقت، بسیاری از مثال ها وجود دارد که در آنها می توان یک چنین مارکرهایی را تشخیص داد و از آنها در طبقه بندی تومورها، پیش بینی مریضی و یا پاسخ بدن نسبت به درمان، ارزیابی بیماری و در برخی موارد درمان استفاده کرد. احتمالا تشخیص یک چنین مارکرهایی در مراحل اولیه است و نتایج بالینی می تواند منجر به بهبود تومورها در سطح مولکولی شود. بی شک موفقیت در راه است.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.

منبع مقاله :
Introduction to the Cellular and Molecular Biology of Cancer/ Margaret A. Knowles and Peter J. Selby