منشأ تومورها

کلنالیتی تومور

ما به تغییر و تحول کلنی در طی توسعه ی تومور اشاره کردیم اما منشأ این تومورها چیست؟ کلنی شدن تومورها به منشأ سلول سرطانی وابسته می باشد. یک تومور مونوکلونی از یک سلول پیشگام شروع می شود و یک تومور پلی کلنی از چندین سلول پیشگام. در بسیاری از بافت ها، یک تومور اولیه ی منفرد متداول است و این تومور ممکن است پیشرفته کند و یا عود نکند. در این موارد، مسئله ی مربوط به کلنی ها، تنها خود کلنی و کلنی های منتج شده از آن است. به هر حال، در برخی از بافت ها، وضعیت پیچیده تر است و وقتی ساختار اولیه به صورت جزئی بررسی می شود، پاتولوژی های غیر نرمالی مشاهده می شود. در این بافت ها، تومورهای چند مرکزی برخی اوقات مشاهده می شود. آیا می تواند سلول های متعددی وجود داشته باشند که موجب تشکیل یک تومور شوند و یا هر کدام از تومورها از یک سلول اولیه منتج شده اند؟ انواع میکروسیاره ای از واکنش زنجیره ای پلی مراز (PCR) برای بزرگنمایی محصولات DNA حاوی بخش های تکراری استفاده می کنند که در حقیقت در ژنوم انسانی، وجود دارد. به دلیل تغییر در طول این بخش های تکراری، آلل هایی که از هر یک از والدین بوجود می آیند، به صورت مکرر از لحاظ اندازه متفاوت می باشند. ظاهر ضایعات چندگانه در یک بافت با تغییر میدانی توصیف می شوند. شکل 1 و 2 نشاندهنده ی یک چنین اثرات میدانی ممکنه باشد. این بافت ها یک درجه بندی از حالت خوش خیمی به حالت بدخیمی دارد (شکل 1 بخش اول این مقاله) اما در اینجا، پیشرفت در فضا انجام می شود نه در زمان. این مسئله به صورت خاص در بافت هایی مانند مثانه، روده ی بزرگ، مری و مخاط دهانی توصیف می شود که در واقع در آنها سطوح اپیتلیومی بزرگی برای مطالعه موجود می باشند و تمام سلول ها در برخورد یکسانی از محیط هستند. در اینجا، مسئله ی کلنی ها می تواند برای هر تومور منفردی که ایجاد می شود، آدرس دهی شود. این موارد هم مورد توجه متخصصین بیولوژی و هم متخصصین بالینی است و آنها در پی پیدا کردن رابطه ی میان تمام ضایعات در یک بیمار منفرد می باشند. این مسئله می تواند به عنوان کلنی شدن بیماری، در نظر گرفته شود. با پیشرفت تکنولوژی های ژنتیک مولکولی، بررسی اطلاعات مربوط به روابط ژنتیکی مربوط به این ضایعات، در حال انجام می باشد.   همچنین چندین احتمال بر اساس کلنی شدن در هر ضایعه و همچنین حالت کلی بیمار، وجود دارد:
1. هر تومور منفرد شامل رده بندی هایی است که از سلول های اولیه ی نرمال و چندگانه مشتق شده اند. یک چنین تومورهایی به عنوان پلی کلنی نامیده می شوند. یک تومور مشتق شده از چندین سلول اولیه اولیگو کلنی (oligoclonal) نامیده می شوند.
2. هر تومور دارای یک سلول اولیه ی منفردی از تومورهای اولیه یا چندگانه در یک اندام هستند که از طریق کاشت و یا گسترش مستقیم سلول ها، تشکیل شده اند. هر یک از آنها یک تومور مونوکلنی هستند و منجر به بیماری مونوکلنی می شوند.
3. بیماری در حالتی پلی کلنی است که بیشت از یک سلول اولیه موجب تولید تومورهای چندگانه ای شوند که هر کدام از یک سلول منفرد مشتق شده اند.
در حقیقت، شواهدی برای تمام این وضعیت ها وجود دارد، اگر چه اکثر سرطان های انسانی تومورهای جامدی را با منشأ مونوکلنی ایجاد می کند و شک و شبهه هایی در زمینه ی این مسئله وجود دارد که تومورهای پلی کلنی واقعی آیا واقعا وجود دارد؟ !
روش هایی که بیشتر برای ارزیابی کلنی شدن تومورها مورد استفاده قرار می گیرند، آنالیز غیر فعال سازی کروموزوم X و اتلاف هتروزیگوتیسم (LOH) می باشد. در طی دوره رشد جنین در زنان، ژن های موجود بر روی یکی از کروموزوم های X بوسیله ی متیلاسیون باقیمانده های سیتوزینی در افزایش دهنده، غیر فعال می شود. یک چنین متیلاسیونی حفظ می شود و از فعال سازی تکثیر آنها در داخل ناحیه ی افزایش دهنده، جلوگیری می شود. این فرایند تصادفی است و در هر بافتی، 50% از سلول ها دارای میتلاسیون در هر کپی از X هستند. یک تومور مونوکلنی بنابراین، دارای ژن های غیر فعال بر روی کروموزوم های X خود هستند و این مسئله می تواند در سطح مولکولی ، تشخیص داده شوند.
پلی مرفی های موجود در ژن های اتصال یافته به X برای شناسایی آلل های منفرد مورد استفاده قرار می گیرند و وقتی این موارد با ترکیب با سایر اندونوکلئاز حساس به میتلاسیون استفاده شوند، آرایه مورد استفاده برای متیلاسیون خاص آلل ها، می تواند توسعه یابد. چندین جایگاه کروموزوم X مورد استفاده قرار می گیرد که عبارتند از گلیسروفسفات کینازی (PGK)، هیپوکسانتین فسفوریبوسیلترانسفراز (HPRT) و ژن های گیرنده ی آندوژن (HUMARA). یک چنین آنالیزهایی محدود به بافت زنانه و آن دسته از زن هایی که در محل انتخابی، هتروزیگوت هستند یعنی آنهایی که دارای مواد و آلل های پدرانه ی متمایز هستند. برخی مشکلات نیز در تفسیر آرایه های غیر فعال ساز X برای کلنی شدن، وجود دارد. این آرایه ها، دارای مزیت های قابل توجهی هستند که در مطالعه های خاص، به عنوان بخشی از فرایند نئوپلاستی در نظر گرفته نشده است.
انواع میکروسیاره ای از واکنش زنجیره ای پلی مراز (PCR) برای بزرگنمایی محصولات DNA حاوی بخش های تکراری استفاده می کنند که در حقیقت در ژنوم انسانی، وجود دارد. به دلیل تغییر در طول این بخش های تکراری، آلل هایی که از هر یک از والدین بوجود می آیند، به صورت مکرر از لحاظ اندازه متفاوت می باشند. در یک تومور که دارای حذف ژنومی شده است، حذف یکی از کپی های مربوط به ژن سرکوب کننده ی تومور و در حقیقت حذف یک آلل در واحدهای تکرارشونده ی میکروسیاره ای، به طور متداول در تومور یافت می شود. در حقیقت این روش به صورت گسترده ای برای ترسیم نقشه ی مربوط به ژن های سرکوب کننده ی جدید، استفاده می شود. تغییر مولکولی این آرایه ها و یا هر تغییر مولکولی خاص تومور، که برای ارزیابی کلنی ها استفاده می شود، تا حدید محدودکننده است. برای مثال، آنالیز LOH نمی تواند پلی کلنی های سلولی را شناسایی کند زیرا LOH به سختی می تواند یک جمعیت را شناسایی کند.
وقتی مارکرهای خاص یک تومور برای آنالیز کلنیتی، استفاده شود، این پیش بینی می شود که در تومورهای مونوکلنی مربوطه، مارکرهای مربوط به تغییر بالاترین تطابق را نشان خواهند داد و چیزی که بعدها در توسعه ی تومور رخ می دهد، ممکن است واگرایی را در مورد تومورس نشان دهند که دچار تغییر کلنی شده است. این مشاهدات اخیر می تواند به عنوان یک انتقلاب در کلنی تلقی شود. آنالیز LOH برای ارزیابی توالی های زمانی مربوط به رویدادهای ژنتیکی مورد استفاده قرار می گیرد که در طی تغییر و تحول یک تومور، اتفاق افتاده است.
یک مثال از این نوع از رده بندی که از یکی از این مطالعه ها بدست آمده است، در شکل 3 آورده شده است. نه تنها اطلاعات مربوط به ارتباط میان یک چنین ضایعاتی در حقیقت اطلاعات بیولوژیک مهمی ارائه می دهد، بلکه همچنین اطلاعات ارزشمندی در مورد کاربردهای بالینی بالقوه ی آنها نیز فراهم می آورد. برای مثال، وجود کلنی های توموری مختلف در داخل اپیتولیوم ممکن است وجود یک رابطه میان نرخ رخداد تومور و یا زمان عود شود و ممکن است همچنین نشاندهنده ی نیاز به ارزیابی هوشمندانه تری باشد. در آینده، وقتی درمان های هدفمند موجود باشد، دانستن ویژگی های مولکولی خاص تمام تومورها موجود می باشد و ممکن است بر روی انتخاب روش درمان و موارد مشابه، یاری رسان باشد. طبقه بندی تومور در حقیقت میزان گسترش تومور را بررسی می کند. به صورت ایده آل، یک گستره از مارکرهای مولکولی هدف وجود دارد که برای ارزیابی مورفولوژیکی مورد استفاده قرار می گیرد. تا به امروز، یک چنین مارکرهایی برای تمام کاربردها، تولید نشده اند. با گذشت زمان، وقتی یک تومور به صورت بالینی تشخیص داده می شود، خواه این تومور از یک یا چند سلول مشتق شده باشد، این تومور برای زمان های طولانی است که وجود داشته است و سلول ها باید تعداد متعددی تقسیم سلولی کرده باشند. یک تومور حدود 0.5 سانتیمتری، که به زور قابل تشخیص می باشد، ممکن است حاوی 500 میلیون سلول باشد. در داخل یک چنین جمعیتی، حتی اگر این تلقی وجود داشته باشد که مونوکلنی بودن بواسطه ی غیر فعال سازی X و سایر آرایه های ژنتیکی، این احتمال وجود دارد که هر نقطه در زمان موجب شود تا یک تومور بزرگ بتواند حاوی زیرکلنی های جدید و بالقوه ای باشد که پتانسیل تکامل و تبدیل شدن به زیرکلنی های بزرگ را داشته باشند. مطمئناً تومورها تفاوت های مرفولوژیکی را در نواحی مختلف دارند و این مسئله با تغییر در میزان بیان پروتئینی قابل تشخیص بوسیله ی ایمونوهیستوشیمی و سایر ارزیابی ها همراه است.  

تشخیص تومور

هیچ روش مطلقی برای تشخیص و ارزیابی میزان بدخیمی تومورها، وجود ندارد. بررسی های میکروسکوپی بر روی بافت ها هنوز اصلی ترین روش مورد استفاده بوسیله ی پاتولوژیست ها در زمان تشخیص می باشد. پاتولوژیست هاتصمیم می گیرند که آیا ساختار سلول در بافت به اندازه ی کافی از حالت نرمال تغییر کرده است تا اجازه ی تشخیص نئوپلازی را بدست و اگر این گونه باشد، آیا تومور خوش خیم است و یا بدخیم؟ و سلول منشأ کجاست؟ میزان تکثیر چقدر است و میزان گسترش سرطان چگونه است؟ برای اهداف عملی، دو روش برای درجه بندی تومور، وجود دارد. درجه بندی تومور تلاش می کند تا میزان تکثیر در تومورهارا اندازه گیری کند. این کار در حقیقت بر اساس معیارهای بافت شناسی و سیتولوژی انجام می شود (شکل 1 و 2). تکثیر هیستولوژیکی در حقیقت به بررسی تغییرات ساختاری بافت می پردازد و رابطه ی میان سلول ها با همدیگر و با استرومای زیر را بررسی می کند.
درجه بندی سیتولوژیکی بر اساس استفاده از معیار مشابه با ساختار مربوط به سلول های خاص تومور، انجام می شود. طبقه بندی تومور در حقیقت میزان گسترش تومور را بررسی می کند. به صورت ایده آل، یک گستره از مارکرهای مولکولی هدف وجود دارد که برای ارزیابی مورفولوژیکی مورد استفاده قرار می گیرد. تا به امروز، یک چنین مارکرهایی برای تمام کاربردها، تولید نشده اند. به هر حال، پیشرفت های زیادی در سال های اخیر انجام شده است و توانسته است موجب گسترش ارزیابی های مرفولوژیکی شود. همچنین یک سری از آرایه ها بر پایه ی بیولوژی مولکولی سرطان موجود، تولید شده اند. بسیاری از یک چنین آزمایش هایی هنوز در مراحل تجربی هستند اما برخی از آنها در پاتولوژی و یا سیتوژنتیک، مورد استفاده قرار می گیرند. برای مثال تشخیص افتراقی بسیاری از بدخیمی های هماتولوژیکی به صورت روتین، از پانل های آنتی بادی برای تشخیص ایمونوهیستوشیمیایی و یا تشخیص تفاسیر مختلف در مورد کروموزوم های موجود در ژنوم، استفاده می کند.
چندین مقاله نیز در مورد تشخیص تومور با استفاده از پانل های کلی مربوط به آسیب شناسی تومور، انجام شده است. در ادامه اطلاعات جزئی در مورد این مسائل مطرح می شود. ما همچنین برخی مثال های متداول را آورده ایم که در واقع می تواند برای شما هدایت کنده باشد.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.

منبع مقاله :
Introduction to the Cellular and Molecular Biology of Cancer/ Margaret A. Knowles and Peter J. Selby