هدف‌گیری ژن کلیدی می‌تواند منجر به درمان سندرم داون شود

یک مدل اُرگانوید سه بعدی زنده از مغز، تولید شده از سلول های بنیادی انسان سندرم داون. اعتبار: رنجی چو / راتگرز دانشگاه-نیوبرانزویک
 
بر اساس تحقیقی که توسط دانشگاه راتگرز هدایت شده، هدف قرار دادن یک ژن کلیدی قبل از تولد می تواند روزی کمک کند به این که، با معکوس کردن رشد مغزی جنینی غیرطبیعی و بهبود عملکرد شناختی پس از تولد، منجر به یک درمان برای سندروم داون شود.
 
بر طبق مطالعه ای در مجله سلول بنیادی سلول، برای تحقیق توسعه مغزی اولیه پیوند خورده با سندروم داون، محققان با استفاده از سلول های بنیادی که می توانند به دیگر سلول های مغز تبدیل شوند، دو مدل آزمایشی را توسعه داده اند: یک مدل "ارگانوید" سه بعدی زنده مغز و یک مدل مغز موش با سلول های کاشته شده انسان. مطالعه بر روی ژن OLIG2 کروموزوم 21 انسان متمرکز بود.
 
پنگ جیانگ، استادیار گروه زیست شناسی سلولی و علوم اعصاب در دانشگاه راتگرز- نیوبرونزویک، گفت: "نتایج ما نشان می دهد که ژن OLIG2 به طور بالقوه یک هدف درمانی عالی پیش از تولد برای معکوس کردن توسعه مغز جنینی غیر نرمال، و تعادل مجدد بین دو نوع نورون در مغز - تحریک کننده و مهار کننده – است، و وجود یک تعادل سالم، حیاتی است همچنان که بهبود عملکرد شناختی پس از زایمان مهم است."
 
معمولا نوزاد با چهل و شش کروموزوم متولد می شود، اما نوزادان مبتلا به سندرم داون یک کپی اضافی از کروموزوم بیست و یک دارند. به گفته مراکز کنترل و جلوگیری از بیماری های ایالات متحده آمریکا، این امر این که بدن و مغز کودک چگونه رشد کند را تغییر می دهد، که این می تواند منجر به چالش های ذهنی و جسمی شود. سندرم داون شایع ترین وضعیت کروموزومی در ایالات متحده است که در حدود یک نوزاد از هر هفت صد نوزاد را تحت تأثیر قرار می دهد و حدود شش هزار نوزاد در هر سال تحت این شرایط به دنیا می آیند.
 
محققان، سلولهای پوستی که از بیماران مبتلا به سندرم داون جمع آوری شده اند را به دست آوردند، و از لحاظ ژنتیکی، آن سلول ها را بازبرنامه ریزی کردند به  سلول های بنیادی تحریک شده انسانی پلوریپوتنت (hiPSC ها). بر اساس نظر مؤسسات ملی سلامت، این سلول های خاص در مشابهت با سلول های بنیادی جنینی می توانند به انواع مختلفی از سلول ها، از جمله سلول های مغزی، در خلال زندگی و رشد اولیه توسعه یابند و ابزارهای مفیدی برای توسعه دارو و مدل سازی بیماری هستند.
 
دانشمندان با استفاده از سلولهای مغزی استخراج شده از سلول های بنیادی با یک کپی اضافی از کروموزوم 21، مدل ارگانویدی مغز 3 بعدی را که شبیه مغز انسانی در حال رشد اولیه است، توسعه دادند. آنها همچنین مدل مغز موش را، با سلول های مغز انسان استخراج شده از سلول های بنیادی، کاشته شده در مغز موش در طی یک روز پس از تولد موش ها، توسعه دادند. آنها دریافتند که نورون های مهار کننده - که عملکرد مغز را هموار می سازد - در هر دو مدل بیش از حد تولید شده است و در موش های بالغ حافظه را مختل کرده است. آنها همچنین دریافتند که ژن OLIG2 نقش مهمی در این اثرات دارد و این که مهار آن منجر به بهبود می شود.
 
ترکیبی از مغز مدل های ارگانوید مغز و مغز موش می تواند برای مطالعه سایر اختلالات عصبی مانند اختلال طیف اوتیسم استفاده شود. این امر همچنین ممکن است به دانشمندان کمک کند تا مکانیسم های بیماری آلزایمر را بهتر درک کنند. جیانگ اشاره کرد که بیماران مبتلا به سندرم داون اغلب مبتلا به بیماری آلزایمر زودرس هستند.
 

 

 
مخچه موش رنگ آمیزی شده برای نورون های Purkinje (سبز). اعتبار: اندرو بشفورد و واسنتان سوترامانیان.
 
یک مدل موشی جدید برای سندرم ژوبرت به وسیله دانشمندان دانشگاه Bath توسعه یافته است که امیدوار هستند تحقیقات برای فهمیدن چگونگی توسعه بیماری و همچنین کمک به توسعه و ارزیابی رویکردهای درمانی را تسریع کند.
 
محققان از گروه زیست شناسی و بیوشیمی توانستند این سندروم را در موش ها به دقت بازسازی کنند و این کار را از طریق حذف هدف گیری شده بخش هایی از یک ژن به نام Talpid3 که برای شکل گیری تاژک – پیش آمدگی های موی مانند مشهود در بسیاری از سلول های پستانداران – لازم است انجام دادند. معمولا نوزاد با چهل و شش کروموزوم متولد می شود، اما نوزادان مبتلا به سندرم داون یک کپی اضافی از کروموزوم بیست و یک دارند. این پیش آمدگی ها شبیه آنتن های سلولی عمل می کنند و سیگنال های خارجی را حس می کنند. ژن معادل انسانی، KIAA0856، در مطالعات گذشته، با این بیماری مرتبط تشخیص داده شده است.
 
دستکاری ژن انتخابی در Talpid3 باعث بازتولید اختلالات فیزیکی بیماری در مخچه موش ها شده است. موشهای جهش یافته نیز یکی از علائم اصلی سندرم ژوبرت را نشان دادند که یک آتاکسیای پیش رونده، یعنی یک عدم کنترل محرک بدتر شونده، است. علاوه بر این، حذف در Talpid3، بر برخی از مسیرهای مولکولی کلیدی مرتبط با تشکیل مخچه تاثیر گذاشت.
 
این مقاله در مجله آسیب شناسی منتشر شده است.
 
سندرم ژوبرت یک بیماری ژنتیکی ارثی نادر است که به طور متوسط 1 نفر را در بین 80000 تا 100000 نفر تحت تأثیر قرار می دهد. این بیماری منجر به رشد ناکامل مخچه می شود که منطقه ای از مغز است که کنترل تعادل و مهارت های حرکتی را به عهده دارد. بیماران از طیف وسیعی از علائم رنج می برند، اغلب اختلال در کنترل حرکتی، تنفس و خواب غیر نرمال، و تاخیر رشد و همچنین ناهنجاری هایی مانند شکاف کام یا انگشتان و پنجه های اضافه دارند.
 
دکتر واسانتا سوبرامانیان، که این تحقیق را با دکتر اندرو بشفورد هدایت کرد، گفت: "ما معتقدیم که مدل موشی ما بهترین رونوشت سندرم ژوبرت را تا به امروز نشان می دهد و به همین دلیل یک مدل آزمایشگاهی عالی برای دانشمندان در مطالعه این بیماری و نیز جستجوی درمان های جدید خواهد بود."
 
"با هدف گیری انتخابی ژن Talpid3، ما اختلالات مغزی مشخصه سندرم ژوبرت و نشانه هایی مانند آتاکسیا را بازتولید کردیم. ما بر این باوریم که حذف Talpid3 بر سیگنالینگ و مهاجرت سلولی در مغز اثر می گذارد، که باعث اختلال در ساختار سلولی مخچه می شود که چیزی است که ما در تحقیقاتمان به بررسی آن ادامه خواهیم داد. "
 

منبع: دانشگاه راتگرز