ویروس درمانی، درمان سرطان با ویروس

سه شاخه ویروس های انکولیتیک ضد سرطان، ناقل های ویروسی برای ژن درمانی و ایمونوتراپی ویروسی، از سه نوع روش درمانی مختلف استفاده می کنند: بیان بیش از حد ژن، حذف ژن و تحویل ژن خودکشی. بیان بیش از حد ژن، توالی های ژنتیکی را اضافه می کند که سطوح پایین تا صفر بیان ژن مورد نیاز را جبران می کند. حذف ژن از روش‌های RNA برای خاموش کردن یا کاهش بیان ژن‌های عامل بیماری استفاده می‌کند. تحویل ژن خودکشی توالی‌های ژنتیکی را معرفی می‌کند که واکنش آپوپتوز را، معمولاً برای از بین بردن رشد سرطانی، در سلول‌ها القا می‌کند. در یک زمینه کمی متفاوت، ویروس درمانی می تواند به طور گسترده تر به استفاده از ویروس ها برای درمان برخی شرایط پزشکی با کشتن پاتوژن ها اشاره کند.
 

ویروس درمانی انکولیتیک

1) ویروس انکولیتیک قادر به ورود به سلول های بدون گیرنده خاص نیست. 2) ویروس انکولیتیک قادر است با گیرنده های خاص وارد سلول های تومور شود و در آنجا تکثیر شده و سلول را لیز کند (یعنی ان را فاسد می کند) و همچنین سایر سلول های ایمنی را به خدمت می گیرد.
 
ویروس درمانی انکولیتیک ایده جدیدی نیست - در اواسط دهه 1950 پزشکان متوجه شدند که بیماران سرطانی که از یک عفونت ویروسی غیرمرتبط رنج می‌برند، یا اخیراً واکسینه شده‌اند، نشانه‌هایی از بهبود را نشان می‌دهند. تولید اینترفرون و فاکتورهای نکروز تومور در پاسخ به عفونت ویروسی است، اما ویروس های انکولیتیکی در حال طراحی هستند که به طور انتخابی فقط سلول های سرطانی را هدف قرار داده و لیز می کنند.
 

سازوکار

ویروس انکولیتیک با دو مکانیسم به اهداف خود دست می یابد: کشتن انتخابی سلول های تومور و همچنین استخدام سیستم ایمنی میزبان. یکی از چالش های اصلی در درمان سرطان، یافتن درمان هایی است که سلول های تومور را هدف قرار می دهند در حالی که سلول های میزبان غیر سرطانی را نادیده می گیرند. ویروس‌ها به این دلیل انتخاب می‌شوند که می‌توانند گیرنده‌های خاصی را که توسط سلول‌های سرطانی بیان می‌شوند، هدف قرار دهند که اجازه ورود ویروس را می‌دهد.

یکی از نمونه‌های آن، هدف قرار دادن CD46 روی سلول‌های مولتیپل میلوما توسط ویروس سرخک است. بیان این گیرنده ها اغلب در سلول های تومور افزایش می یابد. ویروس‌ها را می‌توان برای هدف قرار دادن گیرنده‌های خاص روی سلول‌های تومور نیز مهندسی کرد.

هنگامی که ویروس‌ها وارد سلول تومور شدند، رشد سریع و تقسیم سلول‌های تومور و همچنین کاهش توانایی سلول‌های تومور در مبارزه با ویروس‌ها باعث می‌شود آنها برای تکثیر ویروسی در مقایسه با سلول‌های غیر توموری مفید باشند. تکثیر ویروس‌ها در سلول‌های تومور باعث می‌شود سلول‌های تومور لیز شوند و آن‌ها را بکشند و همچنین سیگنالی را برای فعال کردن سیستم ایمنی بدن میزبان آزاد می‌کنند و بر سرکوب سیستم ایمنی غلبه می‌کنند.

این کار از طریق اختلال در ریزمحیط سلول های تومور انجام می شود که از شناسایی توسط سلول های ایمنی میزبان جلوگیری می کند. آنتی ژن های تومور و الگوهای مولکولی مرتبط با خطر نیز در طول فرآیند لیز آزاد می شوند که به جذب سلول های ایمنی میزبان کمک می کند. در حال حاضر، ویروس‌های زیادی در حال استفاده و آزمایش هستند که همگی در توانایی لیز کردن سلول‌ها، فعال کردن سیستم ایمنی و انتقال ژن‌ها متفاوت هستند.
 

توسعه بالینی

از سال 2019، بیش از 100 کارآزمایی بالینی وجود دارد که به بررسی ویروس‌ها، سرطان‌ها، دوزها، مسیرها و تجویزهای مختلف می‌پردازند. بیشتر کارها روی ویروس هرپس، آدنوویروس و ویروس واکسینیا انجام شده است، اما سایر ویروس ها شامل ویروس سرخک، ویروس کوکساکی، ویروس فلج اطفال، ویروس بیماری نیوکاسل و غیره هستند. روش‌های زایمان آزمایش شده عبارتند از: داخل تومور، داخل وریدی، داخل صفاقی، و موارد دیگر.

انواع تومورهایی که در حال حاضر با ویروس های انکولیتیک در حال مطالعه هستند عبارتند از تومورهای CNS، سرطان کلیه، سرطان سر و گردن، سرطان تخمدان و غیره. ویروس درمانی انکولیتیک به عنوان یک تک درمانی نیز در ترکیب با سایر روش های درمانی از جمله شیمی درمانی، رادیوتراپی، جراحی و ایمونوتراپی آزمایش شده است.
 

تأیید شده برای استفاده بالینی

در سال 2015، FDA، بازاریابی talimogene laherparepvec، یک ویروس تبخال دستکاری شده ژنتیکی را برای درمان ضایعات ملانومایی که قابل جراحی نیستند، تأیید کرد. از سال 2019، این تنها ویروس انکولیتیک تأیید شده برای استفاده بالینی است. مستقیماً به داخل ضایعه تزریق می شود.

از سال 2016 هیچ مدرکی مبنی بر افزایش عمر افراد مبتلا به ملانوم یا جلوگیری از متاستاز وجود نداشت. دو ژن از ویروس حذف شد - یکی که سیستم دفاعی یک سلول را خاموش می کند و دیگری که به ویروس کمک می کند از سیستم ایمنی فرار کند - و یک ژن برای GM-CSF انسان اضافه شد. این دارو با تکثیر در سلول های سرطانی عمل می کند و باعث ترکیدن آنها می شود. همچنین برای تحریک پاسخ ایمنی طراحی شده بود، اما در سال 2016، هیچ مدرکی در این مورد وجود نداشت.

این دارو در ابتدا توسط BioVex, Inc. ایجاد شد و توسعه یافت و توسط Amgen که BioVex را در سال 2011 خریداری کرد، ادامه یافت. این اولین ویروس انکولیتیک تأیید شده در غرب بود.
 

دیگران

RIGVIR یک داروی ویروس درمانی است که توسط آژانس دولتی داروهای جمهوری لتونی در سال 2004 تایید شد. این نوع وحشی ECHO-7، عضو خانواده اکو ویروس است. استفاده بالقوه اکو ویروس به عنوان یک ویروس انکولیتیک برای درمان سرطان توسط دانشمند لتونیایی Aina Muceniece در دهه 1960 و 1970 کشف شد.

داده های مورد استفاده برای ثبت دارو در لتونی برای دریافت تأییدیه استفاده از آن در ایالات متحده، اروپا یا ژاپن کافی نیست. از سال 2017 هیچ مدرک خوبی مبنی بر اینکه RIGVIR یک درمان مؤثر سرطان است وجود نداشت. در 19 مارس 2019، سازنده ECHO-7، SIA LATIMA، به نقل از دلایل مالی و استراتژیک و سودآوری ناکافی، حذف این دارو را از فروش در لتونی اعلام کرد.

با این حال، چند روز بعد، یک برنامه تلویزیونی تحقیقاتی نشان داد که آژانس دولتی دارو آزمایش‌های آزمایشگاهی روی ویال‌ها انجام داده است و متوجه شده که مقدار ویروس ECHO-7 بسیار کمتر از مقدار ادعا شده توسط سازنده است. در مارس 2019، توزیع ECHO-7 در لتونی متوقف شد.
 
اگرچه ویروس‌های انکولیتیک برای هدف قرار دادن سلول‌های تومور به طور خاص مهندسی شده‌اند، اما همیشه این پتانسیل وجود دارد که اثرات خارج از هدف منجر به علائمی شود که معمولاً با آن ویروس همراه است.

شایع ترین علامتی که گزارش شده است علائم شبه آنفولانزا بوده است. ویروس HSV که به عنوان یک ویروس انکولیتیک استفاده می شود، ژن تیمیدین کیناز خود را حفظ کرده است که به آن اجازه می دهد در صورت بروز عوارض جانبی غیرقابل توجیه، با درمان ضد رتروویروسی مورد هدف قرار گیرد.

درمان ویروسی برای بیماران مزوتلیوما

همان طور که گفته شد ویروس درمانی نوعی درمان سرطان است که از ویروس های انکولیتیک و ایمونوتراپی ویروسی برای از بین بردن مستقیم سلول های سرطانی یا تحریک سیستم ایمنی برای یافتن و کشتن سلول های سرطانی استفاده می کند. کارآزمایی های بالینی در حال مطالعه ویروس درمانی با هدف قرار دادن سرطان مزوتلیوما هستند.
 
ویروس درمانی، درمان سرطان با استفاده از ویروس برای یافتن و از بین بردن سلول های سرطانی بدون آسیب رساندن به سلول های سالم است.
 
انواع ویروس درمانی شامل ویروس درمانی انکولیتیک، ایمونوتراپی ویروسی و ناقلان ویروسی است که به آن ژن درمانی ویروسی نیز گفته می شود.
 

نحوه عملکرد انواع مختلف ویروس درمانی:

* ویروس درمانی انکولیتیک از ویروس ها برای آلوده کردن و از بین بردن سلول های سرطانی بدون تأثیر بر سلول های طبیعی استفاده می کند.
* ایمونوتراپی ویروسی از یک ویروس برای رساندن یک ماده محرک سیستم ایمنی به نام آنتی ژن به سیستم ایمنی استفاده می کند.
* ناقل‌های ویروسی، ویروس‌های اصلاح‌شده آزمایشگاهی هستند که برای تغییر ژن‌های سلول‌های سرطانی برای درمان بیماری طراحی شده‌اند.
 
ناقل‌های ویروسی همچنین می‌توانند آنتی‌ژن‌های تومور - موادی که در سلول‌های سرطانی یافت می‌شوند، اما نه سلول‌های طبیعی - را به بدن برسانند. این یک پاسخ ایمنی ضد تومور را تحریک می کند.
 
این شبیه به نحوه عملکرد ایمونوتراپی ویروسی است، و گاهی اوقات اصطلاحات "درمان ناقل ویروسی" و "ایمنی درمانی ویروسی" به جای یکدیگر استفاده می شوند.
 
در حالی که ویروتراپی درمانی برای مزوتلیوما نیست، محققان امیدوارند که ترکیب آن با سایر روش‌های درمانی به افراد کمک کند تا طولانی‌تر با سرطان زندگی کنند.
 

ریشه های ویروس درمانی

بیش از یک قرن پیش، یک جراح به نام ویلیام کولی متوجه شد که بیماران سرطانی که پس از جراحی دچار عفونت می‌شوند، گاهی بیشتر از بیماران بدون عفونت عمر می‌کنند.
 
دکتر کولی متعجب بود که آیا این عفونت سیستم ایمنی بیماران را برای حمله به سرطان تحریک می کند؟ او درمان های تجربی به نام سموم کولی را توسعه داد که برخی آن را یکی از اولین درمان های ایمونوتراپی می دانند.
 
سموم کولی ابتدا از باکتری های زنده تزریق شده به تومورها و بعداً میکروب های گرما از بین رفتند. نتایج غیر قابل پیش بینی بود. برخی از بیماران عفونت های جدی را تجربه کردند و پس از درمان های کولی جان خود را از دست دادند و این رویکرد از بین رفت.
 
خوشبختانه، کارهای اولیه کولی به طور کامل فراموش نشد. این پایه و اساس توسعه روش های ایمونوتراپی و ویروس درمانی سرطان امروزی را بنا نهاد.
 

ویروس درمانی چگونه کار می کند

ویروس های انکولیتیک

ویروس های انکولیتیک سلول های سرطانی را آلوده می کنند. برخی از ویروس‌ها به طور طبیعی سلول‌های سرطانی را آلوده می‌کنند، در حالی که ویروس‌های دیگر را می‌توان در آزمایشگاه برای هدف قرار دادن انواع سلول‌های سرطانی تغییر داد.
 
این ویروس ها به سلول های سرطانی راه پیدا کرده و به سرعت تکثیر می شوند. تکثیر سریع ویروس باعث پاره شدن غشای سلول های سرطانی و تخریب آنها می شود.
 
سلول های سرطانی تخریب شده آنتی ژن آزاد می کنند، که موادی هستند که به راحتی توسط بدن به عنوان خارجی شناخته می شوند. این، همچنین سیستم ایمنی را برای حمله به تومورهای باقی مانده تحریک می کند.
 
به نظر می رسد ویروس های انکولیتیک تومورها را از دو طریق از بین می برند: به طور مستقیم با پاره کردن اعضای سلول های سرطانی و به طور غیرمستقیم با تحریک سیستم ایمنی برای تشخیص بهتر سرطان و حمله به آن.
 
محققان همچنین در حال توسعه روش هایی برای ترکیب ژن درمانی و ویروس درمانی با استفاده از ویروس های انکولیتیک هستند. یک مثال شامل اصلاح ویروس‌های انکولیتیک برای انتقال ژن‌های p53 است که به سیستم ایمنی بدن در مبارزه با سرطان کمک می‌کند.
 

ایمونوتراپی ویروسی

ایمونوتراپی ویروسی از یک ویروس برای انتقال یک ماده محرک سیستم ایمنی به نام آنتی ژن به بدن استفاده می کند. آنتی ژن به سیستم ایمنی کمک می کند تا سلول های سرطانی را شناسایی کرده و به آنها حمله کند.
 
یک گزارش کارآزمایی بالینی فاز I در سال 2014 که در مجله پزشکی Oncoimmunology منتشر شده است، این نوع از ویروس درمانی را توصیف می کند. محققان مورد یک مرد 68 ساله مبتلا به مزوتلیومای بدخیم پلور (مربوط به پرده جنب) مرتبط با آزبست (MPM) را ارزیابی کردند.
 
در آزمایش بالینی از نوعی ویروس به نام آدنوویروس استفاده شد. این درمان ONCOS-102 نام دارد.
 
هنگامی که پاسخ بهتر از حد انتظار باشد، پزشکان ممکن است گزارشی را با جزئیات این نتایج منتشر کنند. در کارآزمایی بالینی ONCOS-102، این مرد 18 ماه پس از شروع درمان و بیش از 33 ماه پس از تشخیص زنده ماند.
 
دانشمندان این مطالعه پاسخ را "قابل توجه" گزارش کردند، با توجه به اینکه میانگین بقای بیماران مبتلا به MPM بین 4 تا 12 ماه از زمان تشخیص متفاوت است.
 
مطالعات، فاز اول ایمنی، عوارض جانبی، بهترین دوز و زمان درمان جدید را آزمایش می کند. دوز ممکن است به آرامی افزایش یابد تا بالاترین دوزی که عوارض جانبی مضر ایجاد نمی کند پیدا شود.
 
اگرچه کارآزمایی‌های بالینی فاز I برای درمان یا معالجه بیماران طراحی نشده‌اند، به نظر می‌رسد کارآزمایی بالینی ONCOS-12 یک شرکت‌کننده را مؤثرتر از درمان معمولی درمان می‌کند.
 

ناقلان ویروسی

ناقل های ویروسی در آزمایشگاه ایجاد می شوند. محققان با یک ویروس معمولی شروع می کنند و آن را تغییر می دهند تا ویروسی ایجاد کنند که نمی تواند باعث بیماری شود.
 
این نوع ویروس درمانی نوعی ژن درمانی در نظر گرفته می شود زیرا ویروس های اصلاح شده ژن های سلول های هدف را تغییر می دهند. اهداف می‌توانند شامل سلول‌های سرطانی یا سایر سلول‌های ناکارآمد باشد که به بیماری‌های ژنتیکی کمک می‌کنند.
 
برخی از ناقل های ویروسی ژن های مزوتلیومای ناکارآمد را هدف قرار می دهند. یکی از نمونه‌های این رویکرد از یک ویروس برای ایجاد اختلال در سلول‌های مزوتلیوما برای ایجاد پروتئین‌هایی استفاده می‌کند که اجازه رشد غیرقابل کنترل سلولی را می‌دهد - که مشخصه همه سرطان‌ها است.
 
در رویکردی دیگر، دانشمندان ویروسی ایجاد کرده‌اند که ژن‌هایی از مزوتلیوما را هدف قرار می‌دهد که از یک عامل رشد، مقداری بیش از حد تولید می‌کنند. این ویروس فقط سلول ها را با مقادیر بیش از حد ماده محرک رشد آلوده می کند.
 
ناقل های ویروسی می توانند سلول های سرطانی را مستقیماً از بین ببرند یا آنها را نسبت به درمان های مرسوم مانند شیمی درمانی و پرتودرمانی حساس تر کنند.
 

آزمایشات بالینی ویروس درمانی مزوتلیوما

ویروس های امیدوار کننده برای ویروس درمانی مزوتلیوما شامل نسخه های اصلاح شده واکسینیا، سرخک، آدنوویروس، هرپس سیمپلکس و ویروس بیماری نیوکاسل است.
 
همه این رویکردها در کارآزمایی‌های بالینی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، اگرچه هنوز هیچ‌یک برای استفاده گسترده بالینی تأیید نشده‌اند. این درمان‌ها فقط برای بیماران مزوتلیوما که در آزمایش‌های بالینی شرکت می‌کنند در دسترس است.
 
یک مطالعه تحقیقاتی بالینی در سال 2021، ویروس CpHV-1 را به عنوان یک رویکرد جدید بالقوه ویروس درمانی مزوتلیوما مورد مطالعه قرار داد. محققان دریافتند که CpHV-1 به شدت با سیس پلاتین، یک داروی رایج شیمی درمانی، هم افزایی دارد و این ترکیب عامل بر سلول های مزوتلیال سالم تأثیری نمی گذارد.
 
Clinicaltrials.gov در حال حاضر کارآزمایی های بالینی متعددی را با استفاده از رویکردهای ویروس درمانی فهرست می کند. جستجوی "مزوتلیوم و ویروس درمانی" نتایج این کارآزمایی ها را به دست می دهد.
 
این مطالعات توسط شرکت های داروسازی، مراکز سرطان و تحقیقات دولتی تأمین سرمایه می شود. به عنوان مثال، مؤسسه ملی سرطان برخی از این مطالعات از جمله کارآزمایی بالینی مزوتلیومای ویروس درمانی را تأمین مالی کرده است.
 
علاوه بر این، مراکز تحقیقاتی خاصی در حال انجام تحقیقات ویروس درمانی برای مزوتلیوما هستند. برای مثال، مؤسسه ملی سلامت و مرکز ایمونوتراپی واکسن، تحقیقات مزوتلیوما را در مورد ایمونوتراپی و ویروس درمانی انجام می دهد.
 

ترکیب ویروس درمانی و درمان مرسوم سرطان

مطالعات کمی در مورد ترکیبی از ویروس درمانی و شیمی درمانی وجود دارد. تحقیقات پیش بالینی (حیوانی) نشان می دهد که این رویکرد ممکن است برای درمان مزوتلیوما بسیار مؤثر باشد.
 
یک نمونه از تحقیقات، درمان ترکیبی پیش بالینی، ویروس درمانی مزوتلیوما به همراه پمترکسد (Alimta) و سیس پلاتین یا کربوپلاتین را مورد مطالعه قرار داد. داروهای شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، استاندارد مراقبت هستند.
 
متخصصان پزشکی این استاندارد مراقبت را به عنوان درمان مناسب برای یک سرطان خاص می پذیرند. این به طور گسترده توسط متخصصان انکولوژی پزشکی استفاده می شود و به طور معمول اولین درمانی است که زمانی که فرد مبتلا به مزوتلیوما تشخیص داده می شود ارائه می شود.
 
این مطالعه نشان داد که شیمی درمانی به تنهایی رشد تومور مزوتلیوما را کاهش نمی دهد. با این حال، ویروس درمانی به تنهایی رشد تومور را کند کرد و ترکیب ویروس درمانی به همراه شیمی درمانی رشد تومور را حتی بیشتر به تأخیر انداخت.
 
همه این عوامل یک منطق قوی برای آزمایشات بالینی ارائه می کنند که ویروس درمانی با شیمی درمانی خط اول را در بیماران مبتلا به مزوتلیومای بدخیم آزمایش می کنند. این آزمایشات احتمالا در آینده نزدیک انجام خواهد شد.
 
منبع: Asbestos