فن آوري نانو در پزشکي

مقدمه:
 

«ريچارد فاينمن » طي يک سخنراني در همايش جامعه فيزيک آمريکا در سال 1959 در مؤسسه تکنولوژي (فن آوري) کاليفرنيا، اولين ايده ها در مورد، فن آوري نانو را مطرح کرد: «آنچه من مي خواهم به شما بگويم» مسأله دستکاري و کنترل اشياء در مقياس کوچک است. ترديدي وجود ندارد که در نوک يک سوزن آن قدر جا هست که بتوان تمام دايره المعارف بريتانيکا را در آن جا داد».
با توجه به امکانات علمي آن زمان، سخنراني فاينمن کاملا نظري و ظاهرا غيرعملي به نظر مي رسيد. چرا که ساخت اتم ها يا ملکول هاي منفرد غير ممکن به نظر مي رسيد.
با اختراع ميکروسکوپ نگاه روبشي (stm) و ميکروسکوپ نشانگر روبشي (sp) پيشرفت هاي زيادي در زمينه شيمي ملکولي رخ داد و کم کم کار کردن با ملکول ها عملي شد و فن آوري نانو پا به عرصه وجود گذاشت. فن آوري نانو عرصه پيچيده و غير قابل باور، اما عملي و ممکن ابتداي قرن بيست و يکم مي باشد که جهان امروز را درخواهد نورديد و بنيان تازه و جديدي در عرضه محصولات شکل گرفته به دست بشر را معرفي خواهد کرد. اين فن آوري در بيشتر حوزه هاي فن آوري تاثير چشمگيري داشته و به نظر مي رسد در سال هاي نه چندان دور، تغييرات بنيادي در علم و صنعت ايجاد کند. البته فن آوري نانو هنوز دوران بلوغ خود را طي نکرده است، اما با توجه به کاربردهاي گسترده اين فن آوري در علوم مختلف از هوا و فضا، الکترونيک، توليد مواد گرفته تا پزشکي و داروسازي، آينده درخشاني را مي توان براي آن متصور بود.
در اين مقاله، کاربردهاي مختلف اين فن آوري در پزشکي مورد بحث و بررسي قرار خواهد گرفت.

تعريف
 

واژه فن آوري نانو اولين بار توسط نوريوتاينگوچي – استاد دانشگاه علوم توکيو در سال 1974 معرفي شد. او اين واژه را براي ساخت مواد دقيقي که تلورانس ابعادي آنها در حد نانومتر باشد به کار برد.
فن آوري نانو واژه اي است کلي که به تمام فن آوري هاي پيشرفته در عرصه کار با مقياس نانو اطلاق مي شود. معمولا منظور از مقياس نانو در اينجا ابعادي در حدود 1 تا 100 نانومتر مي باشد (1 نانومتر يک ميليارديم متر است).
در حالي که تعاريف زيادي براي فن آوري نانو وجود دارد، اما NNI تعريفي براي فن آوري نانو ارائه مي دهد که در برگيرنده هر سه تعريف ذيل باشد:
- توسعه فن آوري و تحقيقات در سطوح ملکولي در مقياس 1 تا 100 نانومتر
- خلق و استفاده از ساختارها، ابزارها و سيستم هايي که به خاطر اندازه کوچک آنها خواص و عملکرد نويني دارند.
- توانايي کنترل يا دستکاري در سطوح اتمي
- بنابراين، فن آوري نانو فن آوري جديدي است که بر پايه دستکاري تک تک اتم و ملکول ها استوار است، بدين منظور که بتوان ساختاري پيچيده را با خصوصيات اتمي توليد کرد.

نانو پزشکي
 

نانو پزشکي عبارت است از به کارگيري فن آوري نانو براي منافع سلامت انسان و بهزيستي او، استفاده از نانو تکنولوژي در بخش هاي مختلف درماني و پزشکي انقلاب ايجاد کرده است. ذرات نانو با ابعاد 1 تا 100 نانومتر طراحي و در تشخيص، درمان و توليد ابزار و وسايل پزشکي استفاده شده اند. در حال حاضر اين امکان وجود دارد که درمان در سطح ملکولي با کمک اين ابزار تحقق يابد. بنابراين، درمان بيماري و مطالعه روند بيماري زايي (پاستور) بيماري ها نيز امکان پذير شده است
داروهايي که در حال حاضر استفاده مي شوند از محدوديت عمده اي به نام «عوارض جانبي» رنج مي برند که معمولا به علت عدم اختصاصي عمل کردن دارو اتفاق مي افتد. همچنين اثر بخشي بسياري از داروها، نيز، مثل داروهايي که در شيمي درماني سرطان يا درمان ديابت استفاده مي شوند، بسيار کم است. بنابراين، توليد داروهايي با درجه اختصاصيت بالاتر اثر بخشي را بهبود مي دهد و عوارض جانبي را به حداقل مي رساند.
در زمينه روش هاي تشخيص بيماري ها نيز، افزايش درجه حساسيت ابزارها و وسايل مي تواند کمک شاياني به تشخيص بيماري در ابتداي بيماري مي کند و بنابراين پيش آگهي بيمار و شانس درمان يا زنده ماندن بيمار افزايش مي يابد.

وضعيت درمان در حال حاضر
 

مهمترين عواملي که در نتيجه درمان يک بيمار اثر مي گذارند عبارتند از اثربخشي و ايمني (سلامت) دارو. اين عوامل در دارو درماني بيماري هايي چون سرطان بسيار مهمتر و چشمگيرتر هستند. داروهاي مورد استفاده در شيمي درماني سرطان اختصاصيت بسيار پاييني دارند و سميت بالا مثل سرکوب مغز استخوان، عوارض گوارش، ريزش مو، سميت کليوي، عوارض قلبي و.. ايجاد مي کنند. به طور مشابه دارودرماني ديابت نيز با کنترل ناکافي قند خون مواجه است. در دسترس بودن اشکال غيرتزريقي انسولين مي تواند موجب رشد دارو رساني مناسب اين بيماري شود. در زمينه تشخيص و رديابي سرطان نيز روش هاي موجود کافي و کاملا دقيق به حساب نمي آيند، در حالي که تشخيص به موقع بيماري نقش مهمي در درمان بيماري خواهد داشت.

فن آوري نانو و کاربردهاي پزشکي
 

توسعه سيستم هاي دارورساني جديدتر بر پايه فن آوري نانو براي درمان سرطان، ديابت، عفونت هاي قارچي و بررسي و ژن درماني مورد بررسي قرار گرفته است. عمده ترين مزاياي اين روش هاي درماني عبارتند از: هدف گيري اختصاصي دارو و بنابراين عملکرد اختصاصي دارو و همچنين ايمني و سلامت بيشتر.
فن آوري نانو همچنين در روش هاي تشخيصي، به عنوان مواد حاجب، رنگ هاي فلورسنت و نانو و ذرات مغناطيسي استفاده شده اند.

انواع نانو ذرات مورد استفاده در پزشکي
ليپوزوم ها
 

ليپوزوم ها در اواسط دهه 1960 کشف شده اند و امروزه از مهمترين ابزارهاي دارورساني در مقياس نانو به حساب مي آيند. ليپوزوم ها نانو ذرات کروي با يک غشاء ليپيدي دو لايه هستند. نشان داده شده است هنگامي که داروهاي شيمي درماني سرطان و ديگر داروهاي سمي مثل آمفوترسين B و هاميسين، به صورت ليپوزيوم استفاده مي شوند اثر بخشي و ايمني بسيار بيشتري در مقايسه با فرآورده هاي معمولي اين داروها دارند.
ليپوزوم ها داراي دو بخش هستن. بخش مرکزي که پوشيده از آب است و غشاء دو لايه که ليپيدي است. معمولا داروهاي محلول در چربي در بخش غشاء ليپيدي دولايه که ليپيدي است. معمولا داروهاي محلول در چربي در بخش غشاء ليپيدي و داروهاي محلول در آب در بخش آبي مرکزي قرار مي گيرند.
مهمترين مشکل در استفاده از ليپوزوم ها، تخريب سريع و حذف آنها از گردش خون توسط ماکروفاژهاي کبدي است. اين مورد موجب کاهش طول اثر داروهايي که با خود حمل مي کنند مي شود. اين مشکل را مي توان با پنهان کردن ليپوزوم ها از طريق پوشاندن آنها با موادي مثل پلي اکسي اتيلن، که موجب مهار بلغ ليپوزوم ها توسط ماکروفاژها مي شود، برطرف کرد. يک راه ديگر، افزايش زمان حضور ليپوزوم ها در گردش خون، اضافه کردن موادي مثل کلسترول، ليپيدي هاي پلي آکريلاميد و نييل پيروليدون و.. به آنها است.
يکي از مهمترين قابليت هاي ليپوزوم ها آن است که مي توان طوري آنها را طراحي کرد که يک بافت يا اندام اختصاصي را هدف گيري کنند. با اين کار دارو به صورت کاملا اختصاصي عمل کرده و به علت کاهش يا عدم تاثير دارو بر ساير بافت ها ايمني بهتري حاصل مي شود. هدف گيري ليپوزوم به دو صورت فعال و غير فعال انجام مي شود. روش غير فعال در واقع انتخاب طبيعي ليپوزوم براي حضور در يک بافت است. براي مثل عروق خوبي در تومورها ساختار بسيار ضعيف دارند و عبور و مرور مواد از خون به اين بافت ها با سهولت بيشتري رخ مي دهد. لذا داروهاي محصور در ليپوزوم ها به طور خود به خودي تجمع بيشتري در تومور مي يابند و اثر دارو بر اين بافت ها بيشتر از ساير بافت ها مي شود.
در هدف گيري فعال از ايمونوليپوزوم ها و ليپوزوم هاي هدايت شونده با ليگاند استفاده مي شود. ايمونو ليپوزوم ها ليپوزوم هايي هستند که يک آنتي بادي اختصاصي (مثلا آنتي بادي يک آنتي ژن توموري) به آنها متصل شده است. آنتي بادي هاي مختلفي را مي توان به ليپوزوم ها وصل کرد و با توجه به نوع آنتي بادي آن را براي بافت يا سلول مشخصي اختصاصي کرد.

همچنين ليپوزوم هاي غير پنهان و يا پنهان شده با پلي اکسي اتيلن را مي توان به آنتي بادي متصل نمود و محدوديتي در اين مورد وجود ندارد. اين ايمونوليپوزومها هنگامي که وارد بدن بيمار مي شوند به بافت هدف رسيده و در آنجا تجمع مي يابند.
لذا اختصاصيت دارو و اثر بخشي در اين روش به حداکثر و عوارض سمي و جانبي به حداقل مي رسد. بنابراين ايمني استفاده از اين داروها بسيار بالاست. روش ديگر به اختصار ADEPT ناميده مي شود به اين صورت است که ليپوزوم ابتدا به يک آنزيم متصل مي شود که اين آنزيم مسئوليت فعال کردن يک پيش دارو به فرم فعال خود را دارد. سپس اين مجموعه (ليپوزوم + آنزيم) به يک آنتي بادي اختصاصي (مثل يک آنتي ژن توموري) متصل مي شود. اين دارو را بايد بعد از تجويز پيش داروي اصلي تجويز کرد.
 

بعد از تجويز آنتي بادي کمپلکس ليپوزومي را به سمت تومور هدايت و در آنجا آنزيم پيش دارو را به فرم فعال دارو تبديل مي کند و سلول توموري را از بين مي برد. بنابراين، تبديل پيش دارو به فرم فعال در ساير بافت هاي سالم رخ نمي دهد و بنابراين، عوارض سمي به حداقل مي رسد. دو داروي ضد سرطان به نام هاي اپي روبيسين و دو کسوربيسين با چنين روشي در حال مطالعه هستند.
در روش هدف گيري ليپوزوم با استفاده از ليگاند، ليپوزوم به يک ملکول شيميايي (ليگاند) متصل مي شود که به کمک آن به ساختمان هدف هدايت مي شود. براي مثال در سرطان تخمدان، گيرنده هاي فولات به وسيله بافت توموري بيان بيش از حد پيدا مي کنند. لذا براي دستيابي به اين تومورها مي توان ليپوزم ها را به فولات متصل کرد تا ليپوزوم و داروي موجود در آن را به سمت تومورهاي تخمداني هدايت کند. همچنين در درمان بيماري لشمانيا (ايجاد شده توسط يک ميکروارگانيسم به نام لشمانيا) از روشي مشابه استفاده شده است. در اين روش ليپوزوم حاوي داروهاي هاميسين به مانوسيل متصل شده اند تا ماکروفاژهاي انساني حاوي لشمانيا را شناسايي کند.
در ژن درماني نيز از اتصال آسيالوفوتين به ليپوزوم براي هدف گيري سلول هاي کبدي استفاده شده است.

نانو سوراخ ها
 

نانو سوراخ ها (NAnoreres) در سال 1997 به وسيله دسايي و فراري طراحي شدند و شامل قطعاتي با تراکم بالاي سوراخ هايي با ابعاد حدود 20 نانومتر هستند. اين سوراخ ها اجازه مي دهند اکسيژن، گلوکز، انسولين و... از آنها عبور کند ولي اجازه عبور به سلول ها يا درشت ملکولهايي مثل آنتي بادي ها را نمي دهند. لذا نانو سوراخ ها مي توانند به وسيله هاي براي حفاظت بافت هاي پيوند شده از سيستم ايمني ميزبان استفاده شوند. با اين کار درشت ملکولهاي سيستم ايمني مثل آنتي بادي ها امکان دسترسي به بافت و رد پيوند را ندارند ولي در عين حال بافت به طور کامل قادر است وظايف فيزيولوژيک خود را انجام دهد.
در درمان ديابت وابسته به انسولين از چنين روشي استفاد شده است. در اين روش سلول هاي متاي پانکراس (لوزالمعده) داخل نانو سوراخ ها بسته بندي مي شوند و سپس به بدن فرد ديابتي پيوند مي شوند. اين بافت مواد مغذي خود را بافت هاي اطراف تأمين مي کند. و در عين حال از دسترس سيستم ايمني به دور است و بنابراين پس زده نمي شود و انسولين مورد نياز بيمار را بدون مشکل تأمين کند. يکي ديگر از کاربردهاي نانو سوراخ ها استفاده از آنها در تعيين توالي نوکلئوتيدهاي DNA است.
گروه برانتون در دانشگاه هاروارد روي نانوسوراخ هاي اصلاح شده اي که توانايي داشتند رشته هاي DNA را بر پايه توالي جفت بازها تمايز دهند، کارکردند. نانوسوراخ ها همچنين مي توانند طوري طراحي شوند که نوکلئوتيدهاي حاوي بازهاي پوريني را از نوکلئوتيدهاي حاوي بازهاي پيريميدني تشخيص دهند. علاوه بر اين ها، براي تفکيک و شناسايي بازها در طول DNA از اتصاف الکترودهاي هدايت کننده الکتريسيته در سطح نانوسوراخ ها استفاده شده است. چنين روشي مي تواند يک هزار بار در هر ثانيه در هر سوراخ شناسايي کند. اين روش مي تواند براي تعيين توالي ژنوم با قيمتي بسيار پايين و دقت بالا استفاده کرد.

فولرن ها
 

فولرن ها از آلوتروپ هاي کربن هستند که باکي بال نيز ناميده مي شوند. فولرن ها در سال 1985 کشف شدند. فولرن Buckminster معروفترين فولرن با اندازه 7 آنگستروم (در قطر) و به شکل يک توپ فوتبال است که 20 شش ضلعي و 12 پنج ضلعي در ساختمان آن قابل مشاهده است.

انواع فولرن ها
 

- فولرن هاي قليايي: فولرن هايي هستند که در بين آنها فلز قليايي وجود دارد. فولرن ها ماهيت الکترونگاتيو دارند. بنابراين يک فلز الکتروپوزيتيو قادر به کشيدن الکترونهاي آنها به سمت خود است.
- فولرن هاي اندوهدرال: اين فولرن ها يک اتم مشخص مي تواند در داخل فولرن ها قرار گيرد. اگر اين اتم، يک اتم فلزي باشد آن را متالوفولرن مي گوييم. به علت اندازه کوچک فولرن60c (فولرني با 60 اتم کربن در ساختمان خود) سنتزاندوهدرال آن دشوار است. اما فولرن هاي بزرگ تر مثل82 c و 84 c براي سنتز فولرن هاي اندوهدرال استفاده شده اند.
متافولرن هاي اندوهدرال مي توانند براي اهداف تشخيصي به عنوان ماده. حاجب در MRI و ديگر روش هاي تشخيصي استفاده شوند. زماني که فلز راديواکتيو داخل باکي بال محصور مي شود سميت کمتري ايجاد مي کند و ايمن تر هستند. اين روش همچنين مي تواند براي تصويربرداري از اندام ها به عنوان ردياب راديواکتيو به کار گرفته شود. فولرن هاي اگزوهدرال: اين فولرن ها به وسيله واکنش هاي شيميايي بين فولرن ها و ديگر گروه هاي شيميايي بين فولرن ها و ديگر گروه هاي شيميايي ساخته مي شوند اين دسته فولرن ها، فولرن هاي عملکردي نيز ناميده مي شوند. چنين فولرن هايي مي توانند به مواد حساس کننده به نور فوتوديناميک تراپي براي درمان سرطان ها استفاده شوند. اين فولرن ها گونه هاي واکنشگرا اکسيژن را هنگام تحريک شدن با نور آزاد مي کنند و سلول هاي هدف را مي کشند. اين روش هم اکنون به عنوان ماده اي با خواص ضد ميکروبي نيز در دست تحقيق است. فولرن ها با روش مشابه روش فوق مي توانند موجب از بين رفتن غشاء سلولي به خصوص در باکتري هاي گرم مثبت و مايکوباکتري ها شوند.
- هتروفولرن ها: فولرن هايي هستند که با يک تعداد بيشتري اتم کربن، در آنها با اتم هاي ديگر مثل نيتروژن يا بور جايگزين مي شود.
فولرن هابراي انتقال داروهاي ضدويروس، آنتي بيوتيک ها و داروهاي ضد سرطان در دست تحقيق هستند. فولرن ها همچنين به عنوان گيرنده راديکال آزاد، در نتيجه حضور تعداد زياد پيوندهاي دوگانه که در ساختمان هسته آنها، نيز عمل مي کنند. مشخص شده که فولرن ها يک فعاليت حفاظتي در برابر آسيب هاي ميتوکندري القاء شده به وسيله راديکال هاي آزاد عمل مي کنند. اين خواص مي توانند در درمان سرطان استفاده شوند. فولرن ها پتانسيل تحريک پاسخ سيستم ايمني و توليد آنتي بادي هاي اختصاصي ضد فولرن را دارند. مطالعات حيواني با فولرن هاي 60 C متصل به تيروگلوبين يک پاسخ ايمني اختصاصي c 60 را توليد کرد که توسط روش ELTSA قابل رديابي بود. اين خاصيت مي تواند براي طراحي روش ها برآورد سطح فولرن ها در بدن، هنگامي که براي اهداف تشخيصي يا درماني استفاده مي شوند به کار برده شود. در تزريق داخل وريدي، فولرن ها بدون تغيير از کليه دفع مي شوند.
مشتقات محلول در آب فولرن ها، در مقايسه با اشکال نامحلول در آب آنها سازگاري زيستي بيشتري دارند و پتانسيل سمي کمتري توليد مي کنند حتي در دوزهاي بالاتر، علاوه بر اينها، درجه خلوص فولرن ها عامل مهمي در تعيين قيمت آنها است و فولرن هاي بسيار خالص، بسيار گران هستند و کاربرد پزشکي آنها نامحدود است.

نانو تيوب ها
 

نانوتيوب هاي کربني در سال 1991 کشف شدند. اين ترکيبات ساختمان هاي لوله اي شکل هستند که سطح خارجي آنها يک ورقه با ساختماني مانند گرافيت است که به صورت استوانه پيچيده است و يک يا دو سر آنها توسط باکي بال بسته شده است.
نانو تيوب ها به دو صورت وجود دارند: الف: نانوتيوب هاي داراي يک ديواره کربني که به اختصار SWCNT ناميده مي شود. ب: نانوتيوب هي داراي چند لايه کربني متحدالمرکز که به اختصار MWCNT، ناميده مي شوند.
SWCNT ها داراي قطر داخلي 1 يا 2 نانومتر هستند. SWCNT ها قطري بين 2 تا 25 نانومتر دارند و فاصله بين ديواره هاي آنها 0/36نانومتر است. طول نانوتيوب ها متفاوت است و مي تواند از يک ميکرومتر تا چند ميکرومتر متغير باشد.
نانوتيوب ها پايداري بسيار خوب و دوام بالايي دارند و بنابراين مورد توجه زيادي به عنوان حامل هاي دارويي هستند.
به کمک اتصال آنتي بادي هاي اختصاصي به نانوتيوب ها و يا با افرودن مواد فلورسنت و مواد راديواکتيو به آنها مي توان به اختصاصيت سلولي دست يافت.
ورود نانوتيوب ها به داخل سلول مي تواند به واسطه آندوستيوز يا با الحاق با غشاء سلولي صورت پذيرد.
براي افزايش پايداري نانوتيوب ها کربن، مي توان به آنها گروه هاي کربوکسيليک يا آمونيوم اضافه کرد.
از نانوتيوب ها براي انتقال پپتيدها، نوکلئيک اسيدها و ديگر ملکول هاي دارويي استفاده شده است. از جمله نانوتيوب هاي کربني متصل به راديونوکلئوتيد اينديوم – 111 براي کشتن سلول هاي سرطاني به طور انتخابي، در دست مطالعه است. همچنين نانوتيوب هاي حاوي آمفوترسين B نشان داده اند که در مقايسه با تجويز آمفوتريسين B به تنهايي، دارو را به مقدار بيشتر به داخل سلول ها مي رسانند. اثر بخشي نانوتيوب هاي آمفوتريسين B به عنوان يک داروي ضد قارچ در مقايسه با آمفوتريسين B به تنهايي بهتر بوده است و حتي روي نژادهاي که به آمفوتريسينB مقاوم بوده اند نيز موثر بوده است. علاوه بر اينها، سميت نانوتيوب هاي آمفوتريسين B براي سلول هاي پستانداران کمتر از آمفوتريسين B به تنهايي بود.
از توانايي نانوتيوب ها براي حمل DNA در عرض غشاء در مطالعات ژن درماني استفاده شده است. DNA مي تواند به سر نانوتيوب ها متصل شده و يا در داخل آنها قرار گيرد. پارتو و همکارانش، نشان دادند هنگامي که ژن بتاگالاتوزيد از طريق نانوتيوب ها به داخل سلول منتقل شود بيان آن بيشتر از حالتي است که DNA به صورت برهنه وارد سلول گردد. يک مزيت استفاه از نانوتيوب ها در ژن درماني آن است که اين روش موجب برانگيختن پاسخ سيستم ايمني نمي شود در حالي که انتقال ژن از طريق ناقل هاي ويروسي موجب توليد واکنش هاي ايمني مي شد.
مطالعات خاموش کردن ژنها با استفاده از RNA کوچک مداخله کننده (SIRNA ) يک روش درماني نسبتا جديد هستند که سلول هاي توموري را به طور انتخابي از بين مي برند. استفاده از SWCNT هاي متصل به SIRNA مي تواند براي خاموش کردن ژن ها استفاده شود.
در يک سري مطالعات جديد نيز استفاده از نانوتيوب ها در توليد واکسن ها مورد مطالعه قرار گرفته است. مشاهده شده است که هنگامي که نانوتيوب هاي کربن، به استثناء انواع استيله آنها، به يک پپتيد متصل باشند، پاسخ ايمونولوژيک بيشتري در مقايسه با پپتيدهاي آزاد توليد مي شود. از اين خاصيت مي توان در توليد واکسن ها، به منظور افزايش پاسخ سيستم ايمني عليه يک آنتي ژن و در نتيجه افزايش اثر بخشي واکسن استفاده کرد. علاوه بر اين مشخص شده است که ترکيبات متصل شده به نانوتيوب ها اثر بخشي روش هاي تشخيصي مثل ELISA را نيز افزايش مي دهند. لذا از آنها مي توان براي طراحي حسگرهاي زيستي استفاده کرد.
اشکال نامحلول در آب نانوتيوب ها مثل نانوتيوب کربني Pristine سميت invitro بسيار بالاتري نسبت به انواع قابل حل در آب نانوتيوب ها دارند.
منبع: مجله اطلاعات علمي شماره 368