در زمان خشايارشا هخامنشي، لشكركشي بزرگي عليه يونانيان انجام گرفت كه در نهايت به شكست خشايارشا انجاميد. اين درگيري‏هاي پراكنده تا زمان اسكندر مقدوني ادامه داشت. در اولين روز اكتبر سال 331 قبل از ميلاد و در زمان پادشاهي داريوش سوم، دو سپاه ايران و يونان به سركردگي اسكندر مقدوني در نزديكي شهر موصل در محلي به نام گوگاملْ رودرروي هم قرار گرفتند كه در ابتدا تلفات بسياري بر يوناني‏ها وارد آمد. ولي پس از درگيري داريوش سوم و اسكندر مقدوني، سپاه ايران كه تصور مي‏كرد داريوش كشته شده است فرار نمودند و ميدان را براي اسكندر خالي گذاشتند. از طرف ديگر، داريوش سوم نيز كه در نبرد تن به تن با اسكندر زخمي شده بود، پس از تنها شدن در برابر يورش دشمن به وحشت افتاده و متواري شد. در نتيجه بخش‏هايى از لشكر ايران نيز كه به پيروزي، دست يافته بودند عقب نشستند و شكست سپاه ايران قطعيت يافت. برخي مورخين، تلفاتِ ايران در اين جنگ را تا 90 هزار نفر ذكر كرده‏اند اسكندر پس از اين فتح بزرگ به سوي بابِل رفت و سراسر بين‏النهرين را تسخير كرد. با تصرف ديگر نقاط ايران توسط سپاهيان اسكندر مقدوني، پايتخت دولت هخامنشيان، به نام تخت جمشيد در نزديكي شيراز نيز مورد تهاجم قرار گرفت. در اين حال، اسكندر به تخت جمشيد حمله برد و غنائم آن را تصرف كرد و شهر را به آتش كشيد. داريوش پس از شكست گوگامل و سقوط پايتخت درصدد تهيه سپاهي تازه بود كه توسط دو سردار خيانت‏كار خود زخمي شد و به همان زخم درگذشت. با مرگ داريوش، حكومت 230 ساله هخامنشيان فروپاشيد و سلسله سلوكيان و سپس اشكانيان جاي آن را گرفت.