توکسین‌ها به لحاظ ویژگی و توان بسیار بالای خود برای اهداف مولکولی خاص، به ابزار و یا مواد باارزش دارویی - درمانی تبدیل شده‌اند
 
چکیده
زهرها در طیف بسیار متنوعی از حیوانات به منظور شکارکردن، دفاع از خود یا بازداری رقابتی، تکامل یافته‌اند. پروتئین‌ها و پپتیدها اجزای اصلی اکثر زهرها را تشکیل داده‌اند که اغلب به دلیل معماری غنی از دی‌سولفیدی، در برابر پروتئازها مقاومت نشان می‌دهند. برخی از این توکسین‌ها به لحاظ ویژگی و توان بسیار بالای خود برای اهداف مولکولی خاص، به ابزار و یا مواد باارزش دارویی - درمانی تبدیل شده‌اند. در حال حاضر شش دارو از پروتئین‌ها یا پپتیدهای زهر به دست آمده که مورد تأیید FDA قرار گرفته است.

تعداد کلمات 2340/ تخمین زمان مطالعه 12 دقیقه
مترجم: مهدی کاظمی
 


مقدمه 

صنعت داروسازی بیش از 1200 دارو را در 60 سال گذشته روانۀ بازار کرده است که نقش بسیار مهمی را در افزایش امید به زندگی (به طور میانگین دو ماه در هر سال) را بازی کرده است. هرچند این صنعت در حال حاضر با خروجی موجودی‌های جدید مولکولی (NMEs)[1] که تقریباً ثابت باقی مانده (در حالی که قیمت تولید NMEs به طور تصاعدی درحال افزایش است) به یک حالت بحرانی رسیده است. این وضعیت توسط افزایش قابل توجه نرخ کاهش توانِ[2] تست‌های بالینی[3] و مطالعات پیش‌بالینی[4] در 20 سال گذشته همراه با نرخ کاهش توان 70 درصدی تست‌های بالینی فاز 2، به یک نگرانی خاص تبدیل شده است. در نتیج، ارزیابی اخیر نرخ بازده داخلیِ (IRR)[5] داروهای کوچک مولکول، نشان داده است که این مقدار ( برابر با تقریباً 5/7 درصد) پایین‌تر از هزینۀ سرمایه این صنعت می‌باشد.
دلایل کاهش سودمندی تحقیق و توسعۀ دارویی (R&D) پیچیده است، امّا نقش محصولات طبیعی در روند کشف داروهای مدرن، قویاً مورد بحث قرار گرفته است. با توجه به این واقعیت که تقریباً 50 درصد تمام داروهای مصرفی، منشأ محصولات طبیعی دارند، بسیاری از شرکت‌های دارویی را واداشته تا برنامه‌های محصولات طبیعی خود را (در دهۀ 1990) به طور ناقص خاتمه دهند. با این حال، خروجی کمِ موجودی‌های جدید مولکولی (NMEs) منجر به تمرکز متعاقب روی سنتز با توان بالا و شیمی ترکیبی در کنار تولید چندین بیولوژیک پرفروش عمومی شود و این وضعیت آتش علاقه به محصولات طبیعی را به عنوان یک منبع موجودی جدید مولکولی، دوباره شعله‌ور کرد. قابل ذکر است که میانگین نرخ بازده داخلی (IRR) 13 درصدی برای بیولوژیک‌های به‌تازگی به بازار عرضه‌شده، به طور چشم‌گیری بیش از«IRR» داروهای کوچک مولکول توسعه‌یافته در مدت زمان مشابه است.
 

بازگشت به طبیعت: نقش محصولات طبیعی در کشف نوین دارویی

داربست‌های مولکولی پیچیدۀ موجود در محصولات طبیعی، تنوع بسیار زیاد شیمیایی را به وجود آورد که با مولکول‌های سنتزی بی‌همتا شده است. در واقع، فضای شیمیایی موجود در منابع طبیعی، که در طول صدها میلیون سال با منابع نامحدود اداره شده است، می‌تواند به صورت نقطۀ اوج برنامه‌های داروپژوهی در نظرگرفته شود. با این وجود، اکثر روش‌های داروپژوهی نوین، دقیقاً بر روی کتاب‌خانه‌های مولکول‌های کوچک متمرکزند و تلاش می‌کنند تا با قوانین«Lipinski»[6] برای خواص شبه‌دارویی پایبند باشند. هم‌چنین توجه دارند که کدام‌یک، به طور سنتزی قابل مهار و قابل ردیابی هستند. پیشنهاد شده است که تمرکز محدود روی مولکول‌هایی که پایبند قوانین «لیپینسکی» هستند (باعث فیلتر شدن بسیاری از محصولات طبیعی می‌شود) قابل اطمینان نیستند؛ بدین معنی که تنها حدود 5 درصد از داروها، به صورت خوراکی (دهانی) استفاده می‌شوند و مطابق قانون 5 (RO5) عمل می‌کنند. در واقع آنالیز اخیر، 1204 داروی کوچک مولکول که توسط «FDA» تأیید شده بودند، نشان داد که تنها 73 درصد از آن‌ها پایبند قانون 5 هستند و 421 از آن‌ها، می‌توانند به صورت تزریقی تجویز شوند و 275 دارو نیز برای کاربردهای موضعی مناسب‌اند.
اگرچه به دلیل تأیید چندین داروی مشتق‌شده از زهر در طول دهۀ گذشته، موجی از علاقه برای آزمایش بر روی زهر جانوران، به عنوان منبع «NMEs» (موجودی‌های جدید مولکولی) شکل گرفته است، امّا در واقع جانوران زهردار به عنوان یک منبع درمانی - پزشکی دارای تاریخچۀ داستانی و طولانی هستند. زهر مار در طب «آیورودا» از قرن هفتم قبل از میلاد جهت تداوم زندگی و درمان آرتریت و بیماری‌های گوارشی مورد استفاده قرار می‌گرفته است. در حالی که در طب سنتی چین، ترشحات خشک‌شده پوست وزغ (Chan su) به عنوان ماده‌ای ادرار‌آور (دیورتیک)، بیهوش‌کننده و ضد سرطان برای بیش از 1000 سال استفاده شده است. در طب سنتی، جمعیت‌های بومی مکزیک و آمریکای مرکزی و جنوبی، از رطیل‌ها برای درمان بیماری‌های مختلفی، از آسم گرفته تا سرطان استفاده می‌کردند و از دهۀ 1930، زهر مار کبری جهت درمان آسم، فلج‌اطفال، ام‌اس، روماتیسم، درد شدید و درد عصب سه‌قلو، مورد استفاده قرار می‌گرفت. با این حال، عصر مدرن داروپژوهی بر پایه زهر تا دهۀ 1970 شروع نشد، تا اینکه «کاپتوپریل»[7]، داروی پرفروش و ضد فشار خون (یک مهارکنندۀ آنزیم مبدل آنژیوتانسین)، از زهر مار افعی برزیلی[8] به دست آمد.
هرچند توسعۀ کاپتوپریل وعدۀ استفاده از زهر جانوران به عنوان منبع دارویی جدید را برجسته کرد، امّا خط تولید«NME»ها، که از زهر جانوران به دست آمده بود، به دلایلی تا دهۀ گذشته، نسبتاً پراکنده باقی ماند. اولاً، در مقایسه با «میکرواورگانیسم‌ها» (منبع متعدد داروهای با منشأ فرآوردهای طبیعی)، شرایط به دست آوردن و نگه‌داری آزمایشگاهی بسیاری از حیوانات زهردار بسیار دشوار بود. ثانیاً، برخی از حیوانات زهردار (ازجمله تقریباً تمام بی‌مهرگان زهردار) کوچک هستند و مقدار ناچیزی زهر تولید می‌کنند. ثالثاً، در دهه‌های 1980و90 تکنیک‌های جداسازی برای شناسایی ترکیبات زهر نسبتاً ابتدایی بودند. به همین خاطر، تنوع گستردۀ دارویی و شیمیاییِ زهرِ حیوانات مورد استقبال قرار نمی‌گرفت. در نتیجه، در دهۀ 1990، داروپژوهی بر پایه زهر، با تغییرات گسترده صنعتی سازگار نبود. خوش‌بختانه، پیشرفت‌های اخیر تکنولوژی که باعث تسهیل غربال‌گری با توان بالای[9] ترکیبات زهر شد، تا حدود زیادی سرعت تولید داروپژوهی بر پایه زهر را افزایش داد.
 

تنوع تبارشناسی جانوران زهردار

مزایای زیست‌محیطی برای در اختیار داشتن سیستم زهر باعث تکامل طیف بسیار متنوعی از جانوران جهت شکار، دفاع و بازداشتن رقیب شد. تعریف زهر عبارت است از: «ترشحی که در غدد ویژه‌ای در جانوری، تولید و از طریق ایجاد زخم در جانور هدف، رهاسازی می‌شود.» این زهر حاوی مولکول‌هایی است که فرآیندهای فیزیولوژیک یا بیوشمیایی نرمال را مختل کرده و تغدیه یا دفاع را برای جانور تسهیل می‌کنند. بر اساس این تعریف، مجموعه موجودات زهردار شامل: کرم‌های حلقوی[10] (زالوها)، کیسه‌تنان[11] (مثل: عروس دریایی، مرد جنگ‌جوی پرتغالی و شقایق دریایی)، خارپوستان[12] (مانند: طوتیای دریایی و ستاره دریایی)، نرم‌تنان[13] (مانند: حلزون‌های مخروطی[14]، اختاپوس و اسکوئید)، مهره‌داران (مانند: خفاش‌ها، ماهیان، قورباغه‌ها، مارمولک‌ها، پلاتی‌پوس، شروها[15]، مارها و سولنودان‌ها[16]) و قهرمان بلامنازع جهان زهر، بندپایان (مانند: مورچه‌ها، زنبور عسل، کاترپیلارها، صدپاها، مگس‌ها، کنه‌ها، پشه‌ها، عقرب‌ها، عنکبوت‌ها، ساس‌ها، باگ‌های ریدووید[17] و وسپ‌ها) می‌شوند. مجموعه‌ای از سیستم انتقال زهر در این حیوانات تکامل یافته است که شامل: قلاب‌ها، منقارها، دندان‌های نیش، نیزه‌ها، گازانبرها، برآمدگی‌ها، نیش‌ها و غیره می‌باشند. در اغلب موارد، زهر مستقیماً به درون خون و یا بافت نرم طعمه/شکارچی/ رقیب تزریق می‌شود.
زهر جانورهایی که به خوبی مطالعه شده‌اند (به عنوان مثال: حلزون‌های مخروطی، عقرب، عنکبوت و مار) نشان داد که از مخلوط ناهمگنی از نمک‌های معدنی، مولکول‌های کوچک آلی (کمتر از 1 کیلودالتون)، پلی‌پپتیدها (2 تا 9 کیلودالتون) و پروتئین‌های با وزن مولکولی بالا، شامل آنزیم‌ها (بیشتر از 10 کیلودالتون) تشکیل شده‌اند. غالب ترکیب زهر حلزون‌های دریایی، عقرب‌ها و عنکبوت‌ها را پپتیدهای غنی از دی‌سولفید تشکیل داده‌اند. این پپتیدها از یک استراتژی ژنتیکی تکامل یافته‌اند که از طریق مضاعف‌سازی و تنوع گسترده‌ای از تعدادی ژن‌ کوچک و قدیمی توکسین تشکیل شده‌اند. به منظور تولید چیزی که اساساً کتاب‌خانه ترکیبی پپتیدهای فعال زیستی کوچک[18] است. در مقابل، اکثر زهرهای مار (به استثنای الاپیده) از نسبت بالایی پروتئین بزرگ‌تر، مانند آنزیم‌ها (فسفولیپازها و پروتئازها) تشکیل شده‌اند.
زهر حیوانات این گروه، از لحاظ پیچیدگی و داروشناسی باهم متفاوت هستند. زهر مارها هم‌چنین از لحاظ بیوشیمیایی، گرایش به ساده بودن دارند و عموماً تنها، حاوی 25 تا 50 ترکیب پروتئینی هستند. ترکیبات زهر آن‌ها جهت هدف قراردادن سیستم عصبی - عضلانی (به طور مثال: استفاده از نوروتوکسین‌های پیش و پس سیناپسی که بر روی انتقال موسکارینیک و کولینرژیک[19] اثر می‌گذارند) یا سیستم قلبی - عروقی ( به طور مثال: محدودکننده‌های ACE، دیس‌اینتگرین‌ها[20]، عوامل فیبرینولیتیک[21]، پپتیدهای نوتریورتیک[22] و طیف گسترده‌ای از مکانیزم‌های انعقادی و ضدانعقادی[23]) تکامل حاصل کرده‌اند. در مقابل، اکثریت قریب‌به‌اتفاق پپتیدهای زهر حلزون مخروطی دریایی و عنکبوتیان، سیستم عصبی را به منظور فلج‌کردن سریع طعمه، هدف قرار می‌دهند. در سال‌های اخیر، روشن شده است که زهر این بی‌مهرگان از آنچه قبلاً تصور می‌شد، به طور قابل توجه‌ای بسیار پیچیده‌تر است. تجزیه و تحلیل پروتئومیکس و ترانسکریپتومیکس آشکار کرده است که زهر حلزون مخروطی دریایی و عنکبوت بیش از 1000 پپتید مجزا دارد، در حالی که زهر عقرب‌ها اغلب از چندصد ترکیب تشکیل شده است. این اطلاعات می‌تواند در کنار اندازه‌گیری تنوع تاکسونومی، تعداد پروتئین‌ها و پپتیدهای کدشده را درون محتوی پروتئومی زهر هر کلاس جانوری تخمین بزند (شکل 1). این موضوع منجر به برآورد تقریبی 100.000 پپتید با فعالیت زیستی در زهر عقرب‌ها و حلزون‌های دریایی شده است. با این وجود، این اشکال در مقابل ارزیابی تنوع شیمیایی زهر عنکبوت‌ها، کوتاه جلوه داده می‌شود. عنکبوت‌ها بیشترین گونه جانوران زهردار و موفق‌ترین شکارچیان خشکی را شامل می‌شوند. تا به امروز حدود 42000 گونه از آن‌ها توصیف شده است و احتمالاً این رقم نیمی از تنوع تاکسونومی عنکبوتیان را بیان می‌کند. اگر کسی به صورت محافظه‌کارانه آن‌ها را حدود 50000 گونه و هر زهر را شامل 200 پپتید تخمین زند، پس احتمالاً زهر عنکبوت‌ها، حاوی حداقل 10 میلیون پپتید فعال زیستی است.
 

بیشتر بخوانید: سم و سم شناسی

 

مهار شیمیایی جانوران زهردار جهت توسعۀ دارویی

از آن‌جا که اکثر جانوران زهردار برای شکارکردن شدیداً به زهرشان وابسته هستند، رابطه شکار و شکارچی فشار گزینشی ثابتی را بر روی اثر توکسین اعمال می‌کند. در نتیجه، توکسین‌های جانوران عموماً دارای ویژگی بسیار بالا است و توان هدف‌گیری مولکولی آن‌ها نتیجۀ میلیون‌ها سال تنظیم عالی تکاملی می‌باشد. این خصوصیات (که تکرار آن در قالب مولکول‌های کوچک دشوار است)، سموم حیوانی را به عنوان ابزار داروییِ بسیار ارزشمند ساخته است. برای مثال، 5 سایت از 7 سایت دارویی روی کانال‌های سدیم دریچه ولتاژی (NaV) توسط توکسین‌های طیف گسترده‌ای از جانوران زهردار مشخص شدند. «α-conotoxin» استخراج‌شده از حلزون دریایی مخروطی، ابزار باارزشی جهت تمییز بین انواع بی‌شمار زیرگروه‌ رسپتورهای استیل‌کولین نیکوتینی است.
اکثر زهرها به صورت تزریقی، درون طعمه رها می‌شوند و نتیجتاً پروتئین‌ها و پپتیدهای زهر باید به اندازه کافی پایدار باشند تا هنگام رسیدن به سایت، عملشان تخریب یا دفع نشده باشند. لذا به کارگرفتن اسکلت‌های مولکولی بسیار پایدار در زهر، به عنوان اولویتی جهت جلوگیری از تخریب توسط پروتئازها شکل گرفته است. در نتیجه، اکثر پروتئین‌های زهر توسط یک یا چند پُلِ دی‌سولفیدی به طور متقابل، محکم متصل شده‌اند و ساختارهای سوم خوبی را به دست آورده‌اند. موتیف گره سیستئین مهارکننده را می‌توان به عنوان یک نمونه افراطی از ثبات منتقل‌شده توسط تغییر پس از ترجمه (PTM) نام برد که غالب محتوی پپتیدی زهر عنکبوت‌ها را شامل می‌شود؛ هم‌چنین در پپتیدهای عقرب‌ها و حلزون‌های دریایی یافت می‌شوند. گره سیستئینی از یک حلقه تشکیل شده است که توسط دو باند دی‌سولفیدی شکل گرفته است و بخش‌های حائل ستون فقرات پلی‌پپتیدی همراه با سومین دی‌سولفید یک شبه‌گره ایجاد می‌کنند. گره سیستئینی پپتیدهای «ICK»[24] را به مینی‌پروتئین‌های بسیار پایدار تبدیل می‌کنند که نسبت به PH خیلی بالا، حلال‌های آلی، دماهای بالا و (مهم‌تر از همه از دیدگاه درمانی) پروتئازها مقاوم هستند. ثبات بیشتر ضد پروتئازها اغلب از طریق تغییرات پس از ترجمه (PTMs) مانند آمیدی‌شدن C ترمینال، پیروگلوتامات N ترمینال و ایزومریزاسیون L به D باقی‌مانده‌های اصلی آمینواسیدی صورت می‌گیرد.
توان، ویژگی و پایداری پروتئین‌های موجود در زهر، آن‌ها را به یک منبع باارزش محصولات طبیعی جهت داروپژوهی تبدیل کرده است. تقریباً تمام شرکت‌های داروسازی بزرگ (و بزرگ‌ترین شرکت‌های تولید سموم گیاهی) برنامه‌های داروپژوهی، بر پایه زهر و یا استفاده از مولکول‌های مشتق‌شده از زهر به منظور اعتبارسنجی هدف دارند (برای مثال: Eli Lilly, Johnson&Johnson, Merck). در حال حاضر چندین شرکت وجود دارند (Airmid, ReceptorPharm, Theralpha, VenomTech, Venomics و Xenome ) که به طور کامل بر روی داروهای مشتق‌شده از زهر متمرکز شده‌اند. تا به حال، شش داروی مشتق‌شده از پروتئین‌ها یا پپتیدهای زهر و تأییدشده توسط FDA در بازار وجود دارند و بیش از 10 مورد در مرحله تست‌های بالینی قرار دارند و بسیاری دیگر در مراحل مختلف توسعه پیش بالینی وجود دارند. دو پپتید مشتق‌شده از زهر (Bombesin و Chlorotoxin) که در گروه تحت تست‌های بالینی قرار دارند، به جای مصارف درمانی جهت تصویربرداری توموری مورد استفاده قرار می‌گیرند. علاوه بر این، تعدادی از پروتئین‌های مشتق‌شده از زهر، به دلیل ناکامی در نشان دادن اثر مورد نیاز در تست‌های بالینی، کنار گذاشته شدند و یا جهت دلایل مختلفی در حالت تعلیق قرار دارند.
مطلب مهم اینکه اولاً، اکثر داروهای مشتق‌شده از زهر، در بازار یا تحت فرآیند توسعه از زهر مارها مشتق شده‌اند. ثانیاً، تا به امروز، اکثر داروهای مشتق‌شده از زهر، سیستم قلبی - عروقی را هدف قرار داده‌اند. از نگاهی سطحی، این موضوع ممکن است پیشنهاد دهد که موفقیت مطلوب در داروپژوهی بر پایه زهر را می‌توان با تمرکز بر روی سیستم قلبی - عروقی و زهر مار به دست آورد. با این حال، این مطلب می‌تواند یک نتیجه‌گیری زودهنگام داشته باشد، به طوری که پافشاری بر تعدیل‌کننده‌های قلبی - عروقی از زهر مار به دو موضوع تاریخی اشاره می‌کند.
اولاً، مارها به نسبت سایر جانوران زهردار عموماً مقادیر زیادی زهر تولید می‌کنند (به طور معمول چند میلی‌لیتر زهر در هربار زهرگیری در مقایسه با کمتر از 10 میکرولیتر زهر از صدپاها، عقرب‌ها و عنکبوت‌ها)، و تبعاً به دلیل استفاده از تکنیک‌های جداسازی در دسترس اولیه دهه‌های 1970 و 1980، زهر آن‌ها نسبت به جانوران دیگر، بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است؛ اما این روند برای مدت طولانی ادامه پیدا نکرد. توسعۀ روش‌های سطح بالای تکنیک‌های جداسازی زهر، پیشرفت حاصله در طیف‌سنجی جرمی و NMR، کوتاه‌شدن روش‌های سنجش عملکردی و توانایی ترانسکریپ‌کردن مستقیم غدۀ زهر به وسیله تهیه کتاب‌خانه‌های cDNA، تا حد زیادی شناسایی عملکرد و ساختار ترکیبات زهر جانورانی که زهر بسیار ناچیزی تولید می‌کردند را تسهیل کرد.
ثانیاً، درک معنی‌دار ما از سیستم قلبی - عروقی به قبل از شناخت ابتدایی ما از سیستم عصبی (که اکثر هدف‌های مولکولی زهرهای جانورانی مانند حلزون مخروطی، عقرب‌ها و عنکبوت‌ها را در خود جای می‌دهد) برمی‌گردد. بسیاری از هدف‌های دارویی هیجان‌انگیز، مانند: کانال‌های یونی حساس اسیدی (ASICs)، کانال‌های با پتانسیل گیرنده گذرا (TRP)، زیرگروه‌های مختلف کانال‌های دریچه‌دار ولتاژی، کانال‌های حساس مکانیکی و گیرنده‌های متعدد همراه با پروتئین G (GPCRs)، توسط زهر بندپایان مورد هدف قرار می‌گیرند. لازم به ذکر است که در دهه‌های 1970 و 1980 ما حتی آن‌ها را کشف هم نکرده بودیم. درک ما از تشکیل مولکولی سیستم عصبی، تازه در حال افزایش است و برای شروع، زهر سایر جانوران به عنوان میوه‌های دارویی آن‌ها را حمل می‌کند (به عنوان مدرک تأییدشده می‌توان «Prialt» را نام برد که اخیراً از زهر حلزون مخروطی جهت درمان دردهای مزمن استخراج و تولید شده است).


روندهای در حال ظهور در داروپژوهی مبتی بر زهرها

پنج مورد از هفت داروی مشتق‌شده از زهر، سیستم قلبی - عروقی را هدف می‌گیرند و چهار مورد از آن‌ها پروتئین‌های مار یا تقلیدکنندۀ (mimetic) آن‌ها هستند (جدول 1). در مقابل، ترکیبات مشتق‌شده از زهر که در حال حاضر تحت تست‌های بالینی و یا در مرحلۀ توسعۀ پیش‌بالینی قرار دارند، طیف گسترده‌ای از شرایط پاتوفیزیولوژیک را (دردهای مزمن، بیماری‌های خودایمنی، بهبود زخم‌ها، HIV و سرطان) هدف قرار می‌دهند. لازم به ذکر است که این ترکیبات از طیف بسیار وسیع جانوران زهردار، مانند: خفاش‌ها، حلزون‌های دریایی، شقایق‌های دریایی، عقرب‌ها، عنکبوت‌ها و مارها، استخراج می‌شود. همان‌طور که در بالا بیان شد، این توسعه، نتیجۀ پیشرفت‌های تکنولوژی است که مطالعۀ مقادیر ناچیز زهر، افزایش فهم ما از تنوع دارویی پروتئین‌های زهر، ظهور هدف‌های دارویی در سیستم عصبی مرکزی و محیطی و افزایش سن جمعیت (که درک ما از بروز و اهمیت اختلالات عصبی مرتبط با سن را افزایش داده است) را ممکن ساخته است. قابل توجه است که تا به حال تنها یک داروی مشتق‌شده از زهر (Prialt) سیستم عصبی را هدف قرار می‌دهد، در حالی که بسیاری از ترکیبات مشتق‌شده از زهر که در حال توسعه هستند، آنزیم‌ها، کانال‌های یونی، رسپتورها یا انتقال‌دهنده‌های درون سیستم عصبی مرکزی و محیطی را هدف گرفته‌اند (مانند: AVC-1, CGX-1007, CGX-1160, CNSB004, RPI-MN, ShK-192, THA 901 و Xen2174 ; به جدول 2، 3 و 4 نگاه کنید).
توسعۀ قابل توجه دیگر، تأکید بر پروتئین‌ها و پپتیدهایی در زهر که معماری محدودکننده (حاصل از پیوندهای دی‌سولفید) دارند. هشت داروی مشتق‌شده از زهر که در حال حاضر در مرحلۀ تست‌های بالینی قرار دارند، حاوی 1 تا 14 باند دی‌سولفیدی هستند. پروتئین‌های زهر عموماً به درون خون و یا بافت نرمِ طعمه تزریق می‌شوند، بنابراین آن‌ها باید قادر به مقاومت در برابر پروتئولیزشدن باشند و حتی در برخی موارد، قادر به نفوذ در موانع آناتومیکی، مانند سد خونی مغزی[25] باشند. ارتباط متقابل سیستئینی، یکی از ویژگی‌های کلی پروتئین‌های زهر است، زیرا این اتصال ثبات مولکولی و مقاومت پروتئازی را افزایش می‌دهد و (برای برخی اسکلت‌های غنی از دی‌سولفید، مانند موتیف ICK) تنوع فوق‌العاده‌ای را در ساختار اولیۀ آن‌ها (و بنابراین فعالیت دارویی) بدونِ آشفتگی در تاخوردگی سه بعدی پروتئین، به وجود می‌آورد. از دیدگاه درمانی، درک تدریجی وجود دارد که این اسکلت‌های غنی از دی‌سولفید ممکن است فرصت بیشتری را برای توسعۀ داروهای مشتق‌شده از زهر با فعالیت خوراکی یا حداقل داروهایی با نیمه عمر سیستمیک طولانی‌تر (زمانی که به صورت تزریقی آزاد می‌شوند) فراهم آورد.


تحویل و فراهمی زیستی داروهای مشتق‌شده از زهر

جز داروی پرفروش ضد فشارخون کاپتوپریل، همۀ داروهای مشتق‌شده از زهر، در بازار و یا به طور گسترده به صورت تزریقی و یا درون نخاعی رها می‌شوند. تجویز درون نخاعی به وضوح حالت نامطلوب رهاسازی دارو است (باخطرات ذاتی)، امّا در مورد «Prialt» و «Xen2174» تا حد زیادی نیمه عمر دارو را افزایش می‌دهد و اثر آن‌ها را به اهداف مولکولی مورد نظر در سیستم عصبی محدود می‌کند. با این حال، نفوذ در بازار را در مقایسه با یک ضد درد خوراکی مشابه به طور چشم‌گیری محدود می‌کند. برای مثال داروی ضد درد/ضد صرع خوراکی پرفروش شرکت «Neurontin gabapentin» در اوج فروشِ محصولاتش مبلغ 7/2 میلیارد دلار را در سال 2003 از آن خود کرد، در حالی که فروش نهایی «Prialt» در سال مالی 2009 تنها 20میلیون دلار بود.
سوالی که مطرح می‌شود این است که، آیا امکان‌پذیر و یا مطلوب است که داروهایی با منشأ زهر ساخته شود که فعالیت آن‌ها به صورت خوراکی باشد؟ در شرایطی که زندگی‌مان در خطر است یا استفاده بعد از عمل و یا برای شرایط حادی مثل دیابت، ام‌اس و دردهای طولانی، تجویز تزریقی بعید است که محدودیت زیادی در شرایط پذیرش بیمار و نفوذ در بازار داشته باشد. به عنوان مثال، «Byetta» (فرمولاسیون exenatide که نیازمند تزریق زیرپوستی دو بار در روز است)، فروش جهانی 797 میلیون دلار را در سال مالی 2009 کسب کرد. با این حال کثرت تجویز تزریقی به احتمال زیاد یک عامل مهم تلقی می‌شود. «Eli lilly، Amylin pharmaceuticals» و«Alkermes» فرمولاسیون جدید «exenatide» (Bydureon) را توسعه داده‌اند که در آن پپتید در میکروسفرهای پلیمری زیست تخریب‌پذیر تعبیه شده است که این وضعیت منجر به مدت زمان طولانی در آزادسازی «exenatide» می‌شود و مراحل درمانی را با تزریق یک‌بار در هفته حفظ می‌کند. پیش‌بینی شده است که فروش جهانی این فرمولاسیون جدید (اگر توسط FDA تأیید شود) به مبلغ 5/2 میلیارد دلار برسد.
در بسیاری از موارد، تجویز خوراکی داروهای مشتق‌شده از زهر مطلوب‌تر است، امّا بعید است که گزینۀ مناسبی برای پروتئین‌های بزرگ زهر و یا پپتیدهای غیرمشبک مانند exenatide (که به تخریب پروتئولیتیک بسیار حساسند) باشد. هرچند تجویز خوراکی ممکن است گزینۀ واقع‌بینانه‌ای برای پپتیدهای کوچک غنی از دی‌سولفید باشد، زیرا آن‌ها به پروتئولیزشدن مقاوم هستند و اگر زمان کافی در لولۀ دستگاه گوارش اقامت داشته باشند ممکن است بتوانند به مخاط روده نفوذ کنند. در حقیقت برخی از این پپتیدها سیمایی شبیه به مینی‌پروتئین‌ها دارند و خصوصیات آن‌ها بیشتر شبیه به مولکول‌های کوچک است تا شبیه پروتئین‌ها و پپتیدها. در صنعت بیشتر بر روی این نوع از مولکول‌ها تمرکز می‌شود. اکثر ترکیبات حال حاضر مشتق‌شده از زهر که در تست‌های بالینی یا توسعه پیش‌بالینی قرار دارند، پپتیدهایی با 11 تا 71 آمینواسید و 1 تا 5 باند دی‌سولفیدی هستند.

پی نوشت:
[1] - New Molecular Entities
[2] - Attrition rate
[3] - Clinical trials
[4] - Preclinical studies
[5] - The internal rate of return
[6]- قانون لپینسکی یک قانون سرانگشتی برای ارزیابی مواد شبه‌دارو یا تعیین اینکه مواد شیمیایی با فعالیت دارویی یا بیولوژیک خاصیت استفاده دارویی (به صورت خوراکی) برای انسان را دارند یا نه. این قانون خصوصیات مولکولی مهم را جهت فارماکوکینتیک دارویی در بدن انسان توصیف می‌کند. بر اساس قانون 5 لپینسکی (rule of five) کاندیداهای دارویی که RO5 را تصدیق کنند، تمایل به نرخ کاهش توان کمتری در طول تست‌های بالینی دارند؛ درنتیجه شانس آن‌ها برای حضور در بازار بیشتر است.
[7] - Captopril
[8] - Bothrops jararsca
[9] - High-throughput screening
[10] - Annelids (leeches)
[11] - Cnidarians
[12] - Echinoderms
[13] - Molluscs
[14] - Cone snails
[15] - Shrews
[16] - Soledons
[17] - Reduviid bugs
[18] - a combinatorial library of small bioactive peptides
[19] - Cholinergic and Muscarinic transmission
[20] - Disintegrins
[21] - Fibrinolytic agents
[22] - Natriuretic peptides
[23] - pro- and Anti-coagulants
[24] -Inhibitor Cystine Knot
[25] - Blood –Brain Barrier
منبع: www.ncbi.nlm.nih.gov