داربست های زیست تخریب پذیر و بیوفعال پلیمر/ سرامیک (1)

مترجم: حبیب الله علیخانی
منبع:راسخون

مقدمه

ترمیم بافت استخوانی یکی از بخش های مهندسی بافت است که توجه قابل توجهی را بوسیله ی جوامع تحقیقاتی به خود اختصاص داده است. اندازه ی بحرانی عیوب استخوانی که به دلیل زخم یا بیماری ایجاد می شود، به گونه ای است که ترمیم بافت را با روش طبیعی، سخت می کند. بنابراین، نیاز به ترمیم این عیوب با استفاده از مواد پل زنی ضروری به نظر می رسد. این پل ها که عموماً ساختاری متخلخل دارند، داربست نامیده می شوند. این پل ها به همراه سلول ها و مولکول های سیگنال دهی، موجب ترمیم بافت استخوانی جدید می شود. بیومواد انتخاب شده برای توسعه ی داربست های مهندسی بافت استخوانی، آنهایی هستند که خواص بیوفعال دارند. مواد بیوفعال با مایع های فیزیولوژیکی واکنش می دهند و موجب تشکیل اتصال های محکم به استخوان می شود. این اتصال بواسطه ی برهمکنش های بیولوژیکی الیاف کالوژن با سطح مواد ایجاد می شود و بنابراین، می توانند بارها را انتقال دهند. مواد بیوفعال برجسته ترکیبات غیر آلی هستند مشابه با بیوسرامیک ها. این مواد شامل ترکیبات انتخاب شده از شیشه های سیلیکاتی و شیشه- سرامیک ها، هیدروکسی آپاتیت (HA) و کلسیم فسفات های آمورف و کریستالی می باشد. مشابه بیشتر مواد سرامیکی، محدودیت سرامیک های بیوفعال، تافنس شکست پایین آنهاست (تردی آنها). این مواد اغلب به همراه بیوپلیمرها، استفاده می شوند. از جمله این بیوپلیمرها، می توان به پلی (متیل متا اکریلات) (PMMA) و پلی اتیلن (PE) اشاره کرد. برای کاربردهای مهندسی بافت، پلیمرهای زیست تخریب پذیر مانند پلی استرهای آلیفاتیک بیشتر مورد توجه می باشند. این مقاله به طور خاص در مورد علم مواد و تکنولوژی کامپوزیت های بر پایه ی پلیمرهای زیست تخریب پذیر و ذرات غیر آلی بیوفعال، صحبت خواهد کرد (شکل 1). از این کامپوزیت ها، در تولید داربست های مهندسی بافت استخوانی، استفاده می شود. از آنجایی که الزامات مربوط به داربست های بهینه، متعدد هستند (شکل 2)، اغلب این در نظر گرفته می شود که ترکیبی از پلیمرهای تخریب پذیر و ذرات بیوفعال غیر آلی بهترین روش برای رسیدن به کارایی مکانیکی و بیولوژیکی مناسب می باشد.

نه تنها ترکیب بیومواد حقیقی، بلکه ساختار و مورفولوژی داربست نیز میزان مناسب بودن داربست برای کاربردهای خاص را تحت تأثیر قرار می دهد. برای مهندسی بافت استخوانی، تخلخل های 90 % و اندازه ی تخلخل بالاتر از 100 میکرون، مناسب است. این در حالی است که ارتباط داخلی مناسب، منجر به تسهیل اتصال دهی و تکثیر سلول ها و رشد بافت جدید در داخل داربست می شود. این مسئله در واقع موجب تسهیل انتقال اکسیژن، مواد مغذی و خروج ضایعات می شود.
این مقاله بر روی استراتژی مواد کامپوزیتی کار می کند که هدف آن توسعه ی داربست می باشد. در این بخش، مباحثی از جمله انتخاب مواد و تکنولوژی های فرآوری مورد استفاده در تولید داربست کامپوزیتی نیز مطرح شده است. در بخش های بعدی، در مورد سیستم های کامپوزیتی انتخاب شده، به طور مفصل صحبت می شود. در نهایت، خلاصه ای از مقاله و همچنین رویه ی مورد پیش بینی برای آینده ی این مواد، بیان شده است.
پلیمرهای زیست تخریب پذیر و سرامیک های بیوفعال

پلیمرهای زیست تخریب پذیر

در استراتژی های مهندسی بافت متداول، داربست باید یک محیط مناسبی برای القای ترمیم بافت در مکان های آسیب دیده، ایجاد کند. این داربست باید به عنوان زیرلایه های موقت عمل کند و در حقیقت حالتی شبیه حالت ایجاد شده بوسیله ی زمینه ی خارج سلولی (ECM) فراهم آورد. بدین صورت یک مکان اتکای موقت برای سلول ها ایجاد می شود و تکثیر و ازدیاد سلولی تقویت می شود. سلول ها سپس در ساختار متخلخل داربست تکثیر می شوند و یک زمینه ی خارج سلولی (ECM) مصنوعی ایجاد می شود. وقتی بافت جدید ترمیم می شود، داربست باید به طور کامل تخریب شود. باقیمانده ی مواد داربست نیز می تواند موجب یک مانع فیزیکی در برابر ترمیم مؤثر بافت باشد؛ از این رو، بیوپلیمرهایی که برای داربست های مهندسی بافت، استفاده می شوند، باید زیست تخریب پذیر باشند. در حالی که زمینه ی پلیمری در حال تخریب است، بخش حمایت کننده ی فیزیکی که بوسیله ی داربست سه بعدی ایجاد می شود، باید حفظ شود تا زمانی که بافت مهندسی شده، یکپارچگی مناسبی بدست آورد و بتواند خود را نگه دارد. بنابراین، الزامی است که با کنترل پروفایل زمان تخریب چارچوب، بافت به طور موفقیت آمیز ترمیم شود. استراتژی گفته شده در بالا، در جاهایی مناسب است که بافت اطراف عیب، دارای پتانسیل ذاتی برای ترمیم باشد. به هر حال، در حالت عکس که بافت قابلیت ترمیم ندارد، ترمیم بافت نمی تواند همواره مورد انتظار باشد. در این موارد، داربست به همراه سلول های مربوطه استفاده می شود که معمولاً با افزودن فاکتورهای رشد نیز همراه است. این فاکتورها، موجب تشدید ترمیم بافت می شوند. در این موارد، ترکیبی از داربست ها و سیستم های رسانش دارویی می تواند برای ایجاد یک چنین محیطی استفاده شود. این محیط در حقیقت از عفنونت ها میکروبی تقلید می کند و منجر به افزایش و ماکزیمم شدن ترمیم بافت می شود .
چندین پلیمر زیست تخریب پذیر برای داربست های مهندسی بافت، در نظر گرفته شده اند. در ادامه در مورد آنها صحبت خواهیم کرد. مسائل جزئی تر در مورد سنتز و خواص پلیمرهای زیست تخریب پذیر برای کاربردهای بیومدیکال، در مقالات خاص، موجود می باششد.
پلیمرهای طبیعی می توانند به گروه های مختلفی از جمله: پروتئین ها (ابریشم، کلاژن، ژلاتین، فیبرینوژن، الاستین، کراتین، آکتین و میوزین)، پلی ساکاریدها (سلولز، آمیلوز، دکستران، چیتین و گلیکوسامینوگلیکان ها) یا پلی نوکلئوتید ها (DNA، RNA) طبقه بندی شوند. پلیمرهای طبیعی به دلیل ساختار ماکرومولکولی و شباهت به بافت ها، سهولت تشخیص خوبی در سیستم های بیولوژیکی دارند. این مسئله موجب می شود تا از سمی شدن بافت و ایجاد یک واکنش عفونی کرونیکی جلوگیری شود. همچنین این مواد بوسیله ی سلول ها تهاجمی شناخته نمی شوند (این مشکل در برخی از پلیمرهای مصنوعی، مشاهده می شود). پلیمرهای طبیعی به خاطر اثر آنیزیمی، تخریب می شوند. این ممکن است که نرخ تخریب پلیمر امپلنت بوسیله ی ایجاد پیوند عرضی و یا اصلاح خواص شیمیایی، کنترل شود. به عبارت دیگر، پلیمرهای طبیعی به طور فراوان به عنوان شروع کننده های پاسخ های ایمونوژنیک محسوب می شوند و خواص مکانیکی مناسبی برای کاربردهای باربر نیز ندارند. به دلیل اینکه پلیمرهای طبیعی از لحاظ ساختاری، پیچیده تر از پلیمرهای مصنوعی هستند، این سخت است که روش های تولید مناسبی را برای این مواد پیدا کرد. تغییر طبیعی در ساختار زیرلایه های ماکرومولکولی علاوه بر این موجب پیچیده شدن موضوع می شوند زیرا هر یک از این پلیمرها، به عنوان یک نهاد متمایز از گونه ی دیگر، تلقی می شوند. در حقیقت، به دلیل زیست تطبیق پذیری ثابت شده پلیمرهای طبیعی، این مواد برای کاربردهای بیومدیکال مختلف، مانند کاربردهای قلب و عروقی مانند بازسازی عصب محیطی، جراحی و سیستم های رسانش دارویی، استفاده می شوند. به طور خاص، برای کاربردهای مهندسی بافت استخوانی، ژل کلاژن به طور روز افزون، مورد توجه قرار گرفته است.

پلیمرهای مصنوعی

پلیمرهای مصنوعی بیان کننده ی بزرگترین گروه پلیمرهای زیست تخریب پذیر هستند و می توانند تحت شرایط کنترل شده، تولید شوند. عموماً این مواد دارای خواص مکانیکی قابل پیش بینی و تکرارشونده ای هستند و همچنین خواصی همچون استحکام کششی، مدول الاستیک و نرخ تخریب آنها نیز در گستره ی مناسبی است. ریسک های ممکنه مانند سمی کردن، مشکلات ایمنیوژنتیکی و ایجاد عفونت در پلیمرهای سنتزی خالص، مشاهده نمی شود. علاوه بر این، پلیمرهای سنتزی آزادی مناسبی در زمینه ی تغییر خواص در کاربردهای مختلف را نیز مقدور می سازد.
برخی از پلیمرهای مصنوعی از لحاظ هیدرولیکی، ناپایدار هستند و در بدن تخریب می شوند، در حالی که برخی دیگر، ضرورتاً بدون تغییر در بدن باقی می مانند. این مسئله در طی طول عمر بیمار، ادامه می یابد. پلیمرهای زیست تخریب پذیر به طور گسترده ای برای ترمیم اعصال، پوست، سیستم عروقی و استخوان ها، استفاده می شوند. بخش قابل توجهی از پلیمرهای زیست تخریب پذیر کنونی که برای تولید داربست های زیست تخریب پذیر، استفاده می شوند، پلی استر هستند (جدول 1).

یک تعداد زیاد از خواص فیزیکی و زمان های تخریب بدست آمده، می تواند با تغیی نسبت مونومرها در زمان کوپلیمرسازی، تغییر کند (مثلا برای تولید کوپلیمرهای لاکتید/ گلیکولید یا هیدروکسی بوتیرات- هیدروکسی هگزانوآت). همانگونه که در بالا، بدان اشاره شد، از آنجای که داربست های مهندسی بافت در زمانی که دیگر به آنها احتیاجی نیست، از بدن خارج نمی شوند، پلیمرهای تخریب پذیر برای کاربردهای کوتاه مدت مناسب هستند و می توانند برخی مشکلات مربوط به ایمنی طولانی مدت وسایل امپلنتی را کاهش دهند. به هر حال، به دلیل اینکه مواد تخریب شده از این داربست ها، وارد بدن می شود، توجه زیادی باید به طراحی ترکیب این چارچوب ها باید کرد و آزمون های مناسبی بر روی میزان سمیت و واکنش های التهابی ممکنه، باید انجام شود.
پلی (لاکتیک اسید) (PLA)، پلی (گلیکولیک اسید) (PGA) و کوپلیمر پلی (لاکتیک- کو- گلیکولید) (PLGA) (جدول 1)، در میان متداول ترین پلیمرهای سنتزی مورد استفاده در مهندسی بافت می باشند. PLA در سه شکل، وجود دارد: L-PLA (PLLA)، D-PLA (PDLA) و مخلوطی از این دو که D,L-PLA (PDLLA) نامیده می شود. شیمی این پلیمرها، اجازه ی تخریب هیدرولیتیکی آنها را بواسطه ی فرایند عکس استری شدن، می دهد. بدن انسان هم اکنون حاوی مکانیزم های تنظیمی متعددی است که بواسطه ی آنها، اجزای مونومری لاکتیکی و اسیدهای گلیکولیک، به طور کامل حذف می شوند. به دلیل داشتن این خواص، PLA و PGA به طور متداول در محصولات و وسایل بیومدیکال (مانند بخیه های تخریب پذیر و صفحات ثابت کننده)، استفاده می شوند. این وسایل بوسیله ی FDA مورد تأیید می باشند. علاوه بر این، PLA و PGA می توانند به سهولت فراوری شوند و نرخ تخریب، خواص فیزیکی و مکانیکی آنها نیز در طی یک گستره ی وزن مولکولی مختلف و حالت های کوپلیمری مختلف، قابل تنظیم می باشد.
به هر حال، این پلیمرها متحمل سایش توده ای می شوند و این مسئله می تواند منجر به شکسته شدن داربست شود. علاوه بر این، رهایش ناگهانی محصولات تخریب اسیدی در طی تخریب، می تواند منجر به پاسخ های التهابی قابل توجه شد. عموماً PGA سریع تر از PLA تخریب می شود.
پلی هیدروکسی آلکانوییت ها (PHA) به یک گروه از پلی استرهای میکروبی تعلق دارند و به طور روزافزون درکاربردهای مهندسی بافت، استفاده می شوند. غشاهای خانواده ی PHA می توانند به عنوان هموپلیمرهای هیدروکسی آلکانوئیک اسید تولید شوند و همچنین می توان دو یا چند اسید هیدروکسی آلکونیک مختلف، تولید کرد. ساختار متفاوت شیمیایی این پلیمرها، اجازه ی توسعه ی پلیمرهایی با خواص مختلف را می دهند که به طور قابل توجهی، نرخ تخریب متفاوتی دارند. خواص مکانیکی آنها نیز متفاوت است. کاربردهای PHA در پزشکی گسترش قابل توجهی پیدا کرده است و این کاربردها، شامل وسایل مدیریت زخم، وسایل سیستم رگ، وسایل ارتوپدی و سیستم های رسانش دارویی می باشد. به هرحال، یک محدودیت قابل توجه در استفاده از این پلیمرها، در دسترس بودن آنهاست. در حقیقت، تنها دو نوع PHA به صورت تجاری، موجود می باشند یعنی پلی (3- هیدروکسی بوتیرات) و پلی (3-هیدروکسی بوتیرات- کو- هیدروکسی والرات).
برخی از خواص متداول مربوط به پلیمرهای سنتزی مورد استفاده در کاربردهای مهندسی بافت، در جدول 2 آورده شده است. برای کاربردهای ترمیم بافت سخت و مکان های باربر، این پلیمرها، خواص مکانیکی مطلوبی ندارند. این مسئله یکی از دلایل ترکیب این پلیمرها، با فازهای غیر آلی سخت تر و تولید کامپوزیت می باشد.