درباره تب هموراژیک کریمه کنگو

ویروس تب هموراژیک کریمه کنگو (CCHF) عضوی از خانواده Bunyaviridae، گونه نایروویروس است. این ویروس در پایان جنگ جهانی دوم، اولین بار به طور قطعی در کریمه (شبه جزیره‌ای در جنوب اوکراین) شناخته شد، زمانی که نیروهای روسی برای کمک به کشت زمین‌های آلوده به کنه، بازگشته بودند. این عامل ویروس تب هموراژیک کریمه نامیده شد. این ویروس بعداً در سال ۱۹۵۶ در یک کودک تب دار در کیسانگانی، شهری در جمهوری دموکراتیک کنگو، یافت شد. بدین ترتیب، این ویروس به نام ویروس تب هموراژیک کریمه-کنگو یا به اختصار CCHF نامگذاری شده است. CCHF تب هموراژیک حاد ویروسی با میزان مرگ و میر بالا است. میزان مرگ و میر از ۱۰٪ تا بیش از ۵۰٪ متغیر است و بیشترین مرگ و میر بین ۵-۱۴ روز پس از شروع بیماری رخ می‌دهد. این بیماری یکی از مهمترین بیماری‌های ویروسی مشترک بین انسان و دام است که توسط کنه منتقل می‌شود. با توجه به میزان مرگ و میر بالا و افزایش تعداد بیماران مبتلا به تب کنگو، درمان فوری برای تب کنگو ضروری است. توسعه سیستم‌های تشخیصی برای تب کنگو، از جمله زمان واقعی رونویسی معکوس کمّی (RT) -PCR برای درمان مناسب آن ضروری است. در این مقاله از راستینه، پیشرفت‌های اخیر در زمینه اپیدمیولوژی، تشخیص و درمان تب کنگو هم در بزرگسالان و هم در کودکان بررسی شده است.

ویروس تب هموراژیک کریمه کنگو

خانواده ویروس‌های Bunyaviridae شامل بیش از ۳۰۰ گونه ویروس است که به پنج گونه، ارتوبونیاویروس، هانتاویروس، فلبوویروس، نایرو ویروس و توسپوویروس تقسیم شده‌اند. ویروس تب هموراژیک کریمه -کنگو به گونه نایروویرس تعلق دارد و در کنه‌های ایکسودیده حمل می‌شود. ویریون‌های ویروس تب کنگو کروی شکل هستند و قطر آن‌ها تقریباً ۹۰ تا ۱۰۰ نانومتر است. ویروس تب کنگو ذره‌ای پوشیده شده با یک ژنوم سه گانه، ssRNA از قطب منفی است.

هر یک از سه بخش ژنوم شامل یک چارچوب خوانش باز است که در کنار قسمت‌های غیرکد کننده قرار گرفته است. چهار پروتئین ساختاری کدگذاری شده‌اند: RNA-وابسته به RNA پلیمراز (پروتئین L)، بیان شده توسط بخش بزرگ ژنوم- (L)؛ گلیکوپروتئین های بالغ GN و GC، کدگذاری شده توسط بخش متوسط ژنوم- (M) و نوکلئوپروتئین (N) کدگذاری شده توسط بخش کوچک ژنوم- (S). این سه بخش توسط نوکلئوپروتئین N محصور شده‌اند و با پروتئین L همراه هستند که در نتیجه تشکیل ذرات ریبونولوپروتئین حاصل می‌شود.

پلی پروتئین کدگذاری شده توسط بخش ژنوم- M به ترتیب به مولکول‌های پیش ماده، PreGN و PreGC تقسیم می‌شود که بعداً به ترتیب پس از انتقال به گلیکوپروتئین های بالغ، GN و GC پردازش می‌شوند. این گلیکوپروتئین های بالغ در پیوستن ویریون به گیرنده‌هایی در سلول‌های میزبان حساس که فعلاً ناشناخته هستند، نقش دارند. ویروس تب هموراژیک کریمه-کنگو در کنه‌های ایکسودید (گونه هیالوما، درماسنتور و ریپیسفالوس) از طریق تخم و در مراحل مختلف بلوغ منتقل می‌شود. حیوانات وحشی و حیوانات خانگی معمولاً با ویروس تب کنگو از طریق گزش کنه، با تشکیل چرخه میزبانی کنه آلوده می‌شوند. انسان‌ها عفونت را در ابتدا از طریق گزش کنه (جنس هیالوما) یا با تماس نزدیک با گوشت تازه و یا خون حیوانات از جمله حیوانات ذبح شده از جمله گوسفند، گاو، شترمرغ و بز می‌گیرند. انتقال انسان به انسان نیز، عمدتاً از طریق نوعی عفونت بیمارستانی یا خانگی مستند شده است.

اپیدمیولوژی تب هموراژیک کریمه کنگو

تب هموراژیک کریمه-کنگو در آفریقا، شرق اروپا، خاورمیانه و آسیای مرکزی و جنوب آسیا گزارش شده است. این بیماری در ابوظبی، افغانستان، آلبانی، بلغارستان، چین (منطقه خودمختار سین کیانگ)، جمهوری دموکراتیک کنگو، دبی، یونان، ایران، عراق، قزاقستان، موریتانی، نامیبیا، عمان، پاکستان، روسیه، عربستان سعودی، سنگال، صربستان / یوگسلاوی، آفریقای جنوبی، تاجیکستان، ترکیه، امارات متحده عربی و اوگاندا تأیید شده است. این ویروس در نیجریه، جمهوری آفریقای مرکزی، کنیا، ولتا بالا، ماداگاسکار و اتیوپی نیز ایزوله شده است. تعداد واقعی بیماران مبتلا به تب کنگو بسیار بیشتر از موارد گزارش شده هستند، زیرا این بیماری معمولاً در مناطق دور افتاده رخ می‌دهد.

تب کنگو معمولاً در بهار و اوایل تابستان در کشورهای اندمیک در نیمکره شمالی رخ می‌دهد. شیوع فصلی بیماری ممکن است با تراکم و فعالیت کنه و همچنین افزایش بار ویروسی در حیوانات در این مناطق مرتبط باشد. شایان ذکر است اگر چه تب کنگو در اوایل دهه ۱۹۴۰ در شبه جزیره کریمه روسیه شناخته شده بود، اولین مورد تب کنگو در ترکیه در سال ۲۰۰۲ مشخص شد، اما تعداد بیماران تا سال ۲۰۰۷ از ۱۸۲۰ نفر فراتر رفت. توزیع جغرافیایی تب کنگو به طور دقیق با کنه‌های ایکسودید مرتبط است، که منبع طبیعی ویروس تب کنگو هستند. علل احتمالی برای ابتلا به این بیماری یا ظهور مجدد تب کنگو، تغییرات آب و هوایی است که ممکن است تأثیر قابل توجهی بر میزان تولید مثل کنه‌های حامل و تغییرات در فعالیت‌های شغلی و کشاورزی بشر داشته باشد.

علائم بالینی و پاتوفیزیولوژی

بیماران مبتلا به تب کنگو در معرض علائم مختلف از قبیل تبی شدید، یا تبی همراه با علائم مشابه آنفولانزا، گرفته تا خونریزی از چندین اندام و در نهایت مرگ، هستند. دوره زمانی عفونت معمول شامل چهار مرحله است: نهفتگی (۳-۷ روز)، پیش از خونریزی (۱-۷ روز)، خونریزی (۲-۳ روز) و نقاهت.

دوره انکوباسیون یا نهفتگی به عنوان فاصله زمانی بین قرار گرفتن در معرض ویروس تب کنگو تا شروع علائم تعریف می‌شود. دوره نهفتگی با توجه به عوامل متعددی نظیر مسیر عفونت، دوز ویروس آلوده و سن بیمار، می‌تواند متفاوت باشد. به عنوان مثال، گزارش شده است که متوسط زمان نهفتگی زمانی که آلودگی از طریق گزش کنه آلوده باشد، ۳٫۲ روز است، در حالی که زمانی که آلودگی از طریق قرار گیری در معرض خون یا بافت دام آلوده و قرار گیری در معرض خون موارد انسانی آلوده باشد، به ترتیب ۵ و ۵٫۶ می‌باشد.

بیماران معمولاً یک دوره پیش از خونریزی دارند که به مدت زمان شروع علائم مشابه آنفولانزا مثل تب، سردرد، درد عضلانی و سرگیجه تا شروع علائم هموراژیک گفته می‌شود. تب، درد مفاصل، درد چشم، کمر درد و سردرد علائم شایع هستند.

افزایش آنزیم‌های کبدی نیز به اثبات رسیده است. دوره هموراژیک در موارد معمولی تب کنگو به سرعت بین ۳ تا ۵ روز از شروع بیماری آغاز می‌شود. کم ادراری یک عارضه رایج است که احتمالاً با نارسایی کلیوی ناشی از تأثیر مستقیم عفونتهای ویروس تب کنگو و یا در اثر شوک غیر مستقیم از طریق شوک کم حجمی خون همراه است. موارد شدید معمولاً به انعقاد منتشره درون رگی (DIC) گسترش می‌یابند، که منجر به تشدید اختلال انعقاد خون می‌شود.

اخیراً گزارش شده است که سندرم هموفاگوسیتیک مرتبط با ویروس (VAHPS) که احتمالاً عامل مهمی است، در ظهور علائم بالینی و شدت تب کنگو نقش دارد. این سندرم بیماری نادر و شدیدی است که با تب، بزرگ شدن کبد و طحال، کاهش یاخته‌های خونی، فریتین (پروتئین ذخیره کننده آهن در بدن) بالا، لاکتات دهیدروژناز و تری گلیسرید بالا و مهمتر از همه، هموفاگوسیتوز در مغز استخوان، کبد و غدد لنفاوی همراه است. این اتفاقات که در بیماران مبتلا به سندرم هموفاگوسیتیک مرتبط با ویروس دیده می‌شود با تولید بیش از حد سیتوتوکین های مختلف با فعالیت شدید لنفوسیت‌ها و ماکروفاژهای تی (T) کمک کننده مرتبط هستند.

گزارش شده است که این سندرم احتمالاً یکی از عوامل مهمی است که مسئول میزان مرگ و میر بالا در بیماران مبتلا به تب کنگو می‌باشد. گزارش شده است که از تمامی سیتوکنین های مورد آزمایش، TNF-α، گیرنده TNF محلول، IL-6 و IL-10 در موارد کشنده تب کنگو به طور قابل توجهی بالا بودند، اما در مواردی که کشنده نبودند کمتر بودند.

یافته‌های مشابه نیز در جای دیگر گزارش شده‌اند. سطوح سرمی TNF-α، IL-6 و IL-10 در سه مورد مرگ و میر ناشی از تب کنگو اندازه گیری شد و با ۲۷ مورد غیرمهلک مقایسه شد. سطوح TNF-α و IL-6 در موارد مهلک به طور قابل توجهی بیشتر از موارد غیر مهلک بود. تولید TNF-α موجب فعال شدن ماکروفاژها می‌شود و به هموفاگوسیتوز منتهی می‌شود. این یافته‌ها شواهدی را نشان می‌دهند که سندرم هموفاگوسیتوز به پاتوفیزیولوژی در تب کنگو کمک می‌کند.

تب، ناراحتی، تهوع / استفراغ، اسهال، tonsillopharingitis (نوعی عفونت شدید حنجره، لوزه‌ها و …)، سردرد و دردعضلانی علائم شایع بودند. هیچ بیماری جان خود را از دست نداد. مشخص شد که سندرم هموفاگوسیتیک در آسپیراسیون مغز استخوان در یک کودک دیده شده است، که نشان می‌دهد سندرم هموفاگوسیتیک نیز به پاتوفیزیولوژی CCHF در کودکان کمک می‌کند.

تشخیص تب هموراژیک کریمه کنگو

تشخیص دقیق تب کنگو به منظور کاهش مرگ و میر و بیماری‌های مرتبط با تب کنگو ضروری است. بنابراین ایجاد سیستم‌های تشخیص عفونت‌های ویروس تب هموراژیک کریمه-کنگو در آزمایشگاه‌های محلی و بیمارستان‌های مرجع در نزدیکی مناطق شیوع تب کنگو، موضوعی است که باید حل شود. ویروس تب کنگو در بعضی کشورها به عنوان یک بیماری خطرناک سطح ۴ (BSL-4) محسوب می‌شود، که نشان می‌دهد کنترل ویروس تب کنگو به آزمایشگاه‌هایی با کنترل بالا محدود است. مواد مورد نیاز برای آزمایش‌های ویرولوژی باید با دقت مورد استفاده قرار گیرند تا خطر عفونت‌های بیمارستانی کاهش یابد.

تشخیص هر دو آنتی بادی-ویروس تب کنگو IgG و IgM برای تشخیص بیماری لازم است. آزمایشات تشخیص آنتی بادی ویروس تب کنگو مانند سنجش غیر مستقیم ایمونو فلورسانس (IFA) و ELISA تنها در تعداد محدودی از آزمایشگاه‌ها در دسترس هستند. سنجش تشخیص آنتی ژن ویروس تب کنگو برای تشخیص درست تب کنگو و ارزیابی دوره بالینی تب کنگو در بیماران مفید است.

تست‌های تفسیر ژنوم ویروس تب کنگو نیز از آزمایشات ویرولوژی مهم و کاربردی برای تشخیص تب کنگو به شمار می‌رود. تکنیک Nested RT-PCR معمولاً برای اهداف تشخیصی استفاده می‌شود، در حالی که اخیراً، آزمایشات کمّی RT-PCR در زمان واقعی برای تقویت ژنوم ویروس تب کنگو نیز گزارش شده است. اگرچه حساسیت و دقت RT-PCR در زمان واقعی، نیاز به ارزیابی بیشتر دارد، این تست ممکن است ثابت کرده باشد که ابزاری مناسب برای ارزیابی روند بالینی تب کنگو و پیامدهای آن در بیماران است.

درمان

هیچ درمان اثربخش خاصی برای بیماران مبتلا به تب کنگو تأیید نشده است. تشخیص افتراقی بسیار مهم است و لازم است سایر علل احتمالی علائم را نیز در نظر بگیریم. پس از انجام کارهای سپتیک، باید آنتی بیوتیک هایی با دامنه وسیع را مورد توجه قرار داد. درمان‌های حمایتی به منظور بهبود هموستاز مورد نیاز هستند و در صورت لزوم باید از محلول‌های گلبول قرمز، پلاسماها یا پلاکت یخ زده -تازه استفاده شود.

داروهای ضد ویروسی: ریباویرین

ریباویرین تنها داروی ضد ویروسی است که برای درمان تب کنگو استفاده می‌شود. ریباویرین همانند سازی ویروس تب کنگو را در لوله آزمایش (محیط آزمایشگاهی) و در داخل بدن مهار می‌کند. ریباویرین به صورت خوراکی و تزریق داخل وریدی استفاده می‌شود. اگر چه گزارشات موردی نسبتاً زیادی وجود دارند که در آنها ریباویرین برای درمان تب کنگو مورد استفاده قرار گرفته است و مطالعات بالینی زیادی وجود دارند که در آنها ایمنی ریباویرین مورد ارزیابی قرار گرفته است، اما هنوز نتایج قابل توجهی در مورد اثربخشی آن به دست نیاورده‌ایم. برخی مطالعات نشان دهنده اثربخشی آن هستند مخصوصاً زمانی که در مراحل اولیه شروع بیماری مصرف شود، اگر چه برخی مطالعات دیگر خلاف این را نشان داده‌اند.

از آنجا که برخی گزارشات مبنی بر اثربخشی ریباویرین، به ویژه زمانی که در مراحل اولیه بیماری، تجویز می‌شود، وجود دارند، ریباویرین یکی از گزینه‌هایی درمانی برای بیماران مبتلا به تب کنگو در شرایط کنونی محسوب می‌شود. رژیم توصیه شده فعلی که براساس وزن بدن تنظیم شده است، ۳۰ میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان دوز اولیه است، سپس ۱۵ میلی گرم بر کیلوگرم هر ۶ ساعت (۴ × ۱ گرم) به مدت ۴ روز و ۷٫۵ میلی گرم بر کیلوگرم هر ۸ ساعت (۴ × ۰٫۵ گرم) به مدت ۶ روز می‌باشد. ریباویرین باید یکی از گزینه‌های درمانی تب کنگو باشد و باید هر چه سریعتر تجویز شود.

ناهنجاری‌های عصبی و هماتولوژیکال، عوارض جانبی شایع هستند که ناشی از درمان با ریباویرین می‌باشند. در درمان بیماران مبتلا به تب کنگو با ریباویرین، عوارض جانبی ناشی از درمان با ریباویرین توضیح داده شده است و در مطالعات تصادفی در مورد اثربخشی ریباویرین در درمان بیماران مبتلا به تب کنگو عوارض شدیدی گزارش نشده است.

اینترفرون

گزارش شده است که IFN-α رشد ویروس تب کنگو را در سلول‌های اندوتلیال و کبدی انسانی مهار می‌کند. نشان داده شد که IFN-induced MxA که منحصراً توسط α و β IFN ها ایجاد می‌شود و متعلق به بالا خانواده dynamin از آنزیم‌های GTPases بزرگ است، یکی از عوامل مهم در میان داروهای ضد ویروسی در برابر ویروس تب کنگو می‌باشد. همانند سازی یا تکثیر ویروس تب کنگو در سلول‌هایی که در آنها MxA نوترکیب مهار می‌شود و این مهار ناشی از اثر متقابل MxA با پروتئین نوکلئوکپسید ویروسی است، کنترل می‌شود.
با این حال، درمان IFN (درمان با اینترفرون) در بیماران مبتلا به تب کنگو به جز در یک مقاله، گزارش نشده است. در آثار گذشته، درمان IFN با توجه به عوارض جانبی شدید ختم شده است. درمان IFN برای بیماران مبتلا به تب کنگو تجربی است.

منبع: سایت راستینه