![درمورد آسپیرین درمورد آسپیرین](https://rasekhoon.net/_files/thumb_images700/article/0033615.jpg)
تألیف و ترجمه: حمید وثیق زاده انصاری
منبع:راسخون
منبع:راسخون
آسپیرین دارویی بسیار پرمصرف است از این دارو تنها در آمریکا سالانه بیش از شانزده هزار تُن که معادل است با هشتاد میلیارد قرص است مصرف میشود و هرساله بیش از دو میلیارد دلار برای خرید مُسکنهای حاوی آسپیرین یا شبه آسپیرین که خرید و فروش آنها مستلزم ارائهی نسخهی پزشک نیست خرج میشود. ترکیبهای حاوی آسپیرین دارای اثرهای گوناگونی هستند. مقدار اندکی آسپیرین، کمتر از یک قرص در روز، برای پیشگیری و درمان حملههای قلبی و گرفتگی رگهای مغز مفید است. مصرف روزانهی دو تا شش قرص آسپیرین، معادل یک تا سه گرم آسپیرین، برای تخفیف درد یا تب مؤثر است. مصرف مقادیر بیشتری از آسپیرین، برابر با چهار تا هشت گرم در روز، نیز باعث کاهش التهاب و ورم مفاصل در بیماریهایی نظیر تب روماتیسمی، نقرس، و روماتیسم مفصلی میشود. آسپیرین درواقع نخستین نام تجاری اسید استیل سالیسیک است. سالیسیلاتها مشتقات اسید سالیسیک هستند که بهطور طبیعی باعث کاهش تب و تخفیف دردهای ناشی از انواعی از بیماریهای حاد که همراه با لرز و تبهای نوبهای هستند میشوند. در طب سنتی از پوست درخت بید به عنوان یک مادهی یبوستآور قوی برای درمان بیماریهای توأم با تب استفاده میشده است. اکنون میدانیم که در پوست این درخت مقدار فراوانی سالیسین که ترکیب قندی اسید سالیسیک است وجود دارد.
سالیسیلاتها و آسپیرین دارای چندین اثر زیست شناختی دیگر نیز هستند که فقط برخی از آنها دارای مصارف بالینی است. سالیسیلاتها باعث تحلیل رفتن میخچهی انگشتان میشوند، اسید اوریک را از کلیهها دفع میکنند، و در لولهی آزمایش باکتریها را نابود میسازند. آسپیرین در مهار انعقاد خون مؤثر است و میتواند زخمهای گوارشی را بهوجود آورد، و نیز میتواند تحت تأثیر خاصیت یبوستآورش با جلوگیری از دفع مایعات از کلیهها به انباشتگی مایعات در بدن کمک نماید. دانشمندان و متخصصین زیستشناسی سلولی از آسپیرین و سالیسیلاتها جهت مهار نمودن تبادلهای یونی در غشای یاختهها، دخالت در فعالیت گلبولهای سفید خون، و نامنظم نمودن تولید آدنوزین تری فسفات که یک ترکیب ذخیره کنندهی انرژی در میتوکندریهاست استفاده میکنند. این ترکیبها توسط زیستشناسان مولکولی برای فعال کردن ژنهای رمز دهندهی پروتئینهای شوک گرمایی در کروموزومهای مگس سرکه مورد استفاده قرار میگیرند. از سالیسیلاتها توسط گیاهشناسان نیز برای تحریک گلدهی در گیاهانی چون حنا و سوسن استفاده میشود. تنوع آثار آسپیرین باعث شده است که تعیین مکانیسم زیست-شیمیایی آن مشکل شود. در اوایل دههی هزار و نهصد و هفتاد میلادی زیستشناسان توانستند فرضیهای را برای توضیح آثار آسپیرین و داروهای مشابهی مثل ایبوبروفن، ایندومتاسین و پیروکسیکام بیابند. بر اساس این فرضیه، عملکرد آسپیرین و داروهای مشابه آن بر مبنای متوقف ساختن تولید پروستاگلاندینها، که هورمونهای یاختهای مؤثر در پیدایی درد و التهابند، استوار است. اما در دهههای اخیر معلوم شده است که فرضیهی پروستاگلاندینی تنها برخی از آثار آسپیرین و ترکیبات مشابه آن را توضیح میدهد. اینگونه بهنظر میرسد که قدرت ضد التهابی این داروها نه تنها به دلیل مهار پروستاگلاندینها که به خاطر توانایی آنها در ایجاد اختلال در برهمکنشهای غشای یاختهها نیز هست. مثلاً نتایج پژوهشهای انجام گرفته در آزمایشگاه جرالد وایسمن نشان میدهند که چگونه داروهای شبهآسپیرین باعث جلوگیری از فعال شدن یاختههایی میشوند که در نخستین مراحل التهاب حاد نقش دارند.
سرگذشت راهیابی پوست درخت بید از درمانهای سنتی به آزمایشگاههای زیستشناسی مولکولی را میتوان بر حسب چهار عامل لازم برای کسب موفقیت علمی حکایت کرد: صبر، مهارت، سرمایه، و اقبال. در این زمینه گویا اقبال نقش پررنگتری داشته است. عالیجناب ادموند استون، که کشیش جیپینگ-نورتون در آکسفوردشایر بود در بیست و پنجم آوریل هزار و هفتصد و شصت و سه میلادی به عالیجناب جرج، ارل مکلزفیلد و رئیس انجمن سلطنتی، مینویسد «بهطور تجربی متوجه شدم که پوست یک درخت انگلیسی قابض نیرومندی است و تأثیر بسیار زیادی در درمان بیماریهای نوبهای و متناوب دارد». استون در سال 1757 میلادی پوست درخت بید را که از پیش از آن تاریخ به عنوان دارویی سنتی اشتهار داشت چشید و تلخی فوقالعادهی آن او را متعجب نمود. شباهت طعم آن با طعم پوست درخت پرو که داروی کمیاب گرانقیمتی در درمان تب نوبهای بود باعث برانگیخته شدن کنجکاوی استون شد. او پس از انجام شش سال مشاهدات بالینی در این زمینه نامهای دراین رابطه به انجمن سلطنتی ارسال نمود. او برپایهی تعلیمات سنتی نسخهنویسی، برنامهی درمانی ماهرانهای جهت استفاده از پوست بید در درمان بیماریهای توأم با تب ارائه داد. بر طبق این تعلیمات درمان بسیاری از ناخوشیهای طبیعی در خود این ناخوشیها نهفته است و فاصلهی زیادی بین داروی هر بیماری و علت بیماری وجود ندارد. او خوششانس بود زیرا درختان بید مثل بیماریهای توأم با تب در غالب مناطق مرطوب بهوفور یافت میشدند.
درحدود نیم قرن بعد، تحت تأثیر رقابتهای ملی، داروشناسان فرانسوی و آلمانی به تکاپوی یافتنِ جزء فعال پوست بید افتادند. در سال 1828 یوهان آ. بوخنر در انستیتو داروشناسی مونیخ توانست مقداری ناچیز از سالیسین را بهصورت بلورهای سوزنیشکل زردرنگ و تلخمزه استخراج نماید. سالِ بعد از آن، روش استخراج این ماده توسط ه. لرو در پاریس بهبود بخشیده شد و تقریباً سی گرم سالیسین از حدود شش و نیم کیلوگرم پوست درخت بید بهدست آمد. در سال 1833 میلادی داروسازی به نام ا. مرک در دارمشتات توانست ترکیب خالص سالیسین را به بهایی کمتر از نصف قیمت مواد ناخالص پوست بید استخراج کند. در سال 1838 رافائل پیریای ایتالیایی که در پاریس به کار پژوهش اشتغال داشت نام اسید سالیسیلیک را بر این ترکیب گذاشت که هنوز هم به همین نام معروف است.
علاوه بر بید، گیاهان دیگری نیز وجود دارند که منبع طبیعی و سرشار سالیسیلاتها هستند. مثلاً مقدار فراوانی از نوعی روغن قابل حل در اتر در علف ریش بز وجود دارد که شیمیدان سویسی، یاکوب لوویگ، مادهی اسپیرساور را در سال 1835 از آن جدا کرد، اما محققی دیگر به نام دوما در سال 1839 متوجه شد که اسپیرساورِ لوویگ چیزی نیست جز اسید سالیسیلیکِ پیریا. در سال 1844 داروشناس دیگری در فرانسه به نام اگوست کائور متوجه شد که در روغن کاکنج که دارویی سنتی برای درمان بیماریهای نوبهای بود ترکیب استری اسید سالیسیلیک با بنیان متیل وجود دارد. در علم شیمی قرن نوزدهم میلادی معمولاً چنین بود که دانشمندان فرانسوی و انگلیسی کمی از آلمانیها جلوتر بودند. این وضعیت در زمینهی مطالعه روی فراوردههای طبیعی نیز حاکم بود، و این در ازای سرآمدتر بودن آلمانیها در زمینهی فرآوردههای مصنوعی بود. نیازهای کارخانههای ریسندگی در لیون و مکلزفیلد فرانسه و انگلیس به رنگدانهها توسط صنایع رنگرزی این دو کشور با انجام واردات رنگدانههای طبیعی از مستعمرات تأمین میشد. از آنجا که آلمانیها مجبور به رقابت با آنها بودند دست به اختراع رنگهای ارزان قیمت آنیلینی زدند و در این رابطه مجتمعهای بازرگانی بسیار بزرگی تأسیس نمودند و به این ترتیب تا اواسط دههی 1870 میلادی آلمان قادر شد در زمینهی شیمی مصنوعی به برتری جهانی دست پیدا کند. این وضعیت باعث شد در حالی که تا دههی 1860 هیچ نوع رنگی از آلمان صادر نمیشد در سال 1888 میلادی این کشود هشتاد درصد نیاز جهانی به رنگ مصنوعی را تأمین نماید. آلمانیها به تدریج در تجارت بید نیز حاکمیت پیدا کردند. در سال 1860 میلادی هرمان کولبه و دانشجویانش در دانشگاه ماربورگ به تهیهی اسید سالیسیلیک و نمکهای سدیمی آن از فنول، دی اکسید کربن و سدیم پرداختند. در سال 1874 یکی از همین دانشجویان به نام فردریش فون هایدن نخستین کارخانهی بزرگ تولید سالیسیلاتهای مصنوعی را در درسدن تأسیس نمود. قیمت هر کیلوگرم اسید سالیسیلیکی که از سالیسین تهیه میشد در عرض چهار سال از 1870 تا نود درصد کاهش پیدا کرد. فراوانی اسید سالیسیلیکِ ارزان قیمت باعث شد مصرف بالینی آن به سرعت افزایش یابد. در سال 1876 فرانس استریکر و لودویگ رایس درمان موفقیتآمیز روماتیسم حاد که همان ناخوشیای است که امروزه به تب روماتیسمی حاد اشتهار دارد را با استفادهی روزانهی پنج تا شش گرم سالیسیلات گزارش دادند. اما تنها علائم حاد این بیماری بود که به سالیسیلاتها واکنش نشان میداد نه پیآمدهای دراز مدت آن. بیماران مبتلا به تب روماتیسمی دچار التهاب شدید مفصلی میشوند و وضعیت به گونهای است که گویا این تب میخواهد به هر قیمتی که شده است باکتریهایی که در مفاصل قرار گرفتهاند را نابود نماید. در این مسیر، شدیدترین و طولانیترین آسیبها به قلب وارد میشود به گونهای که یک سوم مبتلایان، دچار ضایعات مربوط به دریچهی قلب میشوند. یک سال بعد ژرمن سه در پاریس نشان داد که سالیسیلاتها داروی مناسبی برای درمان نقرس و ورم مزمن مفاصلند. بیماری ورم مزمنِ مفصلی دربر گیرندهی ورم روماتیسمی مفصل و ورم استحالهای استخوانها و مفصلهاست که همان آرتروز است. ورم روماتیسمی مفصل اختلال التهابی فلج کنندهای است که غالباً زنان را در اواسط عمر مبتلا میسازد و آرتروز کسالت دردناکی است که دچار زانوان بازیکنان ورزشی و دیگر افرادی که در فعالیتهای خود بیش از حد متکی بر زانوانشان هستند میشود و معمولاً مفصلهای مختلف افرادِ دارای بیش از شصت سال سن را گرفتار میسازد.
در حال حاضر آسپیرین رایجترین سالیسیلات است هرچند دیرتر از بقیهی انواع آن وارد رقابت شد. در حقیقت بیماریای که دچار پدر شیمیدانی شد که متخصص رنگهای آنیلینی بود و در شرکت بایر کار میکرد باعث کشف شدن آسپیرین در سال هزار و هشتصد و نود و هشت گردید. این شیمیدان فیلکس هافمن بود. پدر او به ورم مفاصل دچار شده بود و قادر به تحمل سالیسیلات سدیم برای مداوای خود نبود چون این ترکیب، به ویژه در دوز معمول شش تا هشت گرم در روز، باعث تحریک حاد و مزمن معدهاش میگردید، و اصلاً چنین مقداری از سالیسیلات باعث بروز ناراحتیهای جانبی برای مصرف کنندگان میشود. برای چارهجویی، هافمن به دنبال یافتن مشتقاتی از سالیسیلات سدیم در منابع و مراجع مختلف شیمی گشت که دارای خاصیت اسیدی کمتری باشند. او بالاخره موفق به یافتن اسید استیل سالیسیلیک شد. امتحان این محصول معلوم کرد که ترکیبی خوشایندتر و در تسکین درد مؤثرتر است. احتمالاً پدر هافمن مبتلا به ورم استخوانها و مفاصل بود و در عوض این که با مقداری سالیسیلات سدیم که دارای خاصیت ضد التهابی است تسکین پیدا کند با مقدار کمتری اسید استیل سالیسیلیک که خاصیت مسکن داشت از شر درد راحت شده بود. شرکت بایر نام آسپیرین را به این محصول جدید داد. آ در این کلمه اشاره به استیل دارد و سپیرین از کلمهای آلمانی آمده است که مربوط به کلمهی سالیسیلات است. صنایع شیمیایی هیچ کشوری در جهان تا سال 1899 میلادی قادر به رقابت با شرکتهای دارویی آلمانی نبود. آلمان در جنگِ آسپیرین پیروز شده بود و میتوانست خواست خود را بر دیگران تحمیل نماید. اما با گسترش بازار داروهای ضد تب و درد، رقبای دیگری نیز پا به میدان رقابت گذاشتند. هر چند برخی از داروهای ضد تب و درد قبل از آسپیرین اختراع شده بودند اما پس از آن که آسپیرین در آغاز قرن بیستم میلادی موفقیت درخشانی کسب کرد همهی این نوع داروها در اروپا و ایالات متحده آمریکا اقبال بیشتری به دست آوردند. در آلزاس فرانسه گزارشهایی منتشر شد حاکی از این که بر اثر واکنش شیمیایی آنیلین با سرکه ترکیبی به وجود میآید که تببر مفیدی است. پیرو همین گزارشها، کارل مورنر در سال 1899 میلادی اقدام به تهیهی استانیلید، که شکل آنیلینی اسید استیل سالیسیلیک است، نمود. این ماده دارای عوارض جانبی سرکوب فعالیت مغز استخوان و ایجاد کم خونی است. از همین رو جستجو برای یافتن مشتقات مناسبتر آن آغاز شد. فناستین در میانِ این مشتقاتِ آنیلین ترکیبی بود که بیش از همه مورد استقبال واقع شد. این فناستین همان جزء P در داروی APC است که از سال 1939 میلادی تاکنون پزشکان آمریکایی آن را برای هر سربازی که تب داشته باشد تجویز میکنند. APC قرصی است که از سه داروی آسپیرین، فناستین، و کافئین تشکیل شده است. هر دوی استانیلید و فناستین در بدن به N – استیل – p – آمینوفنول شکسته میشوند که بدون توجه به رعایت قواعد دستوریِ زبان، به آن در ایالات متحده استامینوفن و در انگلیس پاراستامول گفته میشود و نام تجاری تایلنول آن از همه معروفتر است. اما باید گفت که نه استانیلید و نه فناستین به اندازهی آسپیرین در درمان تب روماتیسمی یا روماتیسم مفصلی مؤثر نبودند و برای حدود نیم قرن (نیمهی اول قرن بیستم) پزشکان مقدار زیاد سالیسیلاتهای موجود در آسپیرین را دارای اثری منحصر به فرد در درمان این بیماریها میدانستند. استفادهی روزانه ازآسپیرین به میزان بیش از چهار گرم نه تنها باعث تخفیف تب و درد میشد بلکه ورم را کاهش میداد و علائم التهاب را از بین میبرد. علاوه بر این مصرف روزانهی این مقدار دارو برخی از نشانههای آزمایشگاهی بیماری مثل رسوب گلبولهای قرمز و تغییر مقدار پروتئین واکنشگر C که در پاسخ به عفونتها در کبد تولید میشود را مهار مینمود. هرچند داروهایی مثل ایبوپروفن، ایندومتاسین، و پیروکسی کام نیز به مقابله با التهاب میپرداختند اما مکانیسم اثرگذاری آنها در پسِ پردهای از ابهام قرار داشت.
برای توضیح چگونگی اثرهای متنوع سالیسیلاتها تا اوایل دههی 1970 میلادی هیچ فرضیهی مناسب و قابل قبولی وجود نداشت. متخصصان فیزیولوژیِ کُلیه دریافتند که مقادیر اندکِ سالیسیلاتها از دفع اسید اوریک از کلیهها جلوگیری میکند و درنتیجه مقدار این اسید در خون را افزایش میدهد. اما تعجبآور این بود که مقادیر زیاد سالیسیلاتها باعث تشدید دفع اسید اوریک میشد و مقدار این اسید در خون را کاهش میداد. این ویژگی کاهندگی مقدار اسید اوریک در خون علت مناسب بودن استفاده از سالیسیلاتها در درمان نقرس حاد و مزمن را توضیح میدهد. داروشناسان دریافته بودند که عملکرد سالیسیلاتها در تسکین درد مانند مورفین که بر مغز اثر میگذارد نیست بلکه آنها با اِعمال مستقیم اثر بر روی بافتها و اعصاب حسیِ مربوط به آنها درد را تسکین میدهند. این در حالی بود که بر خلاف داروشناسان، متخصصان فیزیولوژی مصر بودند که سالیسیلاتها نه از طریق فعالیت محیطی که مستقیماً با اثرگذاری بر مراکز تب در هیپوتالاموس مغز باعث کاهش تب میشوند. اما محققین توضیح این که چگونه آسپیرین اعمال پلاکتهای خون را مهار میکند یا باعث حبس آب و نمک میشود یا موجب سوء هاضمه میشود را از توضیحِ جنبههای مثبت درمانی آن مشکلتر یافتند. همچنین نمیتوانستند توضیح دهند که چرا برخی از بیماران با مصرف این دارو دچار گرفتگی بینی و خس خس میشدند که از آنها به وجود حساسیت نسبت به آسپیرین تعبیر میشد. افتخار ارائهی نخستین توضیح مناسب در تشریح سازوکار اثر آسپیرین به جان ر. وین و همکارانش در دانشکدهی سلطنتی جراحان در لندن رسید. او به این خاطر در سال 1982 برندهی جایزهی نوبل شد و نیز لقب سِر گرفت. فرضیهی او در این ارتباط باعث شد داروهای شِبه آسپیرین نه تنها در داروشناسی که حتی در زیست شناسیِ یاختهای و پزشکی بالینی در صدر فهرست دارویی قرار گیرند. وین در ضمن پژوهشهای خود متوجه شد که به دنبال حادث شدن بسیاری از انواع آسیبهای بافتی، درست در همان موضع آسیب دیدگی گروهی هورمون ترشح میشوند که علت بهوجود آمدن آنها اکسید شدن یکی از اسیدهای چرب غشای یاختهای به نام اسید آراشیدونیک توسط آنزیمهاست. او متوجه شد که این هورمونهای موضعی گروهی از پروستاگلاندینها هستند که آثار تنظیم کنندهی متنوعی دارند که از جملهی آنها میتوان به تنظیم قوام دیوارهی رگهای خونی و انقباض زهدان و عمل گردهها یا پلاکتها اشاره کرد. پروستاگلاندینها در هنگام آسیب دیدگی یاخته یا تحت تأثیر تحریک انجام یافته توسط هورمونهای دیگر ترشح میشوند و برخلاف انسولین در درون یاختهها ذخیره نمیشوند. علاوه بر این با انجام آزمونهای دقیق شیمیایی و زیست شناختی، پژوهشگران متوجه شده بودند که دو گروه از پروستاگلاندینها به نامهای E2 و I2 باعث ایجاد بسیاری از نشانههای التهاب مثل سرخی ناشی از گشاد شدن رگها و گرم شدن بدن یا تب میشوند. در آن زمان وین از اسید آراشیدونیکی که توسط مواد پرتوزا نشاندار شده بود استفاده کرد تا نشان دهد که آسپیرین و داروهای مشابه آن به مهار ساخت پروستاگلاندینها میپردازند. علاوه بر این نشان داده شد که پلاکتهایی که از داوطلبان مصرف کنندهی آسپیرین و ایندومتاسین به دست آمده بودند قادر به تولید پروستاگلاندین در پاسخ به یکی از عوامل انعقادی به نام ترومبین نبودند. و بالاخره معلوم شد که ایندومتاسین ترشح طبیعی پروستاگلاندینها را در سگهایی که طحالشان با هدایت کنندهی عصبی کاته کولامین تحریک شده بود مهار مینمود. به این ترتیب تردیدی باقی نمانده بود که داروهای شبه آسپیرین از ساخته شدن پروستاگلاندینها ممانعت به عمل میآورند. در این حال به نظر میرسید ماجرای سالیسیلاتها به وضعیت به سروتهداری رسیده بود که هر داستان بهقاعدهای میرسد، و ظاهراً تنها لازم بود جزئیات روشنتر بیان شود و از جمله معلوم شود که پروستاگلاندینها چگونه و چه وقت باعث بروز سرخی و ورم همراه با تب و درد میشوند و اینکه داروهای شبه آسپیرین از چه راهی به مهار آنزیمی میپردازند که اسید آراشیدونیک را به پروستاگلاندینها تبدیل میکند و امروزه معروف به پروستاگلاندین H سنتاز است. این آنزیم با ساختن میانجیهای ناپایداری به نام PGG2، یا پروستاگلاندین G2، و PGH2 (که توسط بنگت ساموئلسون سوئدی از انستیتو کارولینسکای استکهلم در دههی 1970 میلادی کشف شد) به تولید پروستاگلاندینهای پایدار از دستهی E، I، و F میپردازد. تا سال 1974 میلادی وین و سر جو فریرا بالاخره دلایل قانع کنندهای برای اثبات فرضیهی پروستاگلاندینی جمعآوری کرده بودند. تقریباً تمام داروهای شبه آسپیرین، که از آن به بعد تحت عنوان داروهای ضد التهابی استروئیدی از آنها یاد میشد، آنزیم پروستاگلاندین سنتاز را مهار مینمودند و تا حدود زیادی شدت مهار تولید این آنزیم با اثربخشی داروها متناسب بود. فعالیت آسپیرین در حدود یک چهلم تا یک دویستم فعالیت ایندومتاسین و یک پنجم تا یک پنجاهم فعالیت ایبوبروفن بود. بهعلاوه، داروهایی چون مورفین یا کُدئین که بر مراکز عصبی اثر میکردند نقشی در مهار پروستاگلاندین سنتاز نداشتند. چنین نقشی را آنتی هیستامینها، داروهای آنتی سروتونین، کورتیزون و داروهای مشابه آنها نیز نداشتند.
بنا به ادعای وین و همکارانش، نه تنها در موضع التهاب، پروتاگلاندینها تولید میشوند بلکه خود قادرند به تنهایی یا همگام با میانجیهای دیگر به القای مهمترین علائم التهاب بپردازند. این البته واقعیتی بود که پروستاگلاندینهای I2 و E2 موجب گشاد شدن رگها میشوند و اگر تراوایی رگهای گشاد شده به خاطر اثر هیستامین افزایش یابد باعث به بار آمدن ورم نیز میشوند. معلوم شد که تزریق پروستاگلاندینها به بطنهای مغز یا هیپوتالاموس پیشین باعث ایجاد تب میشود و تزریق آنها در پوست باعث حساس شدن گیرندههای درد نسبت به مواد دردزای دیگر مانند برادیکینین یا هستامین میشود. احتمالاً بتوان گفت که وسوسهانگیزترین جنبهی فرضیهی پروستاگلاندین امکان این فرضیه برای توضیح عوارض جانبی ضد التهابهای غیر استروئیدی بود. مشکلآفرینترین عارضهی جانبی این داروها عبارت است از تحریک معده و ایجاد زخم گوارشی. درحقیقت آسپیرین در این مورد از آسیبزنندهترین عوامل بهشمار میرود. علت این که مخاط گوارشی توسط داروهای شبه آسپیرین تحریک میشود این است که این داروها مانع ساخت پروستاگلاندینها در معده میشوند در حالی که وجود آنها در معده برای جلوگیری از تولید بیش از اندازهی اسید و ایجاد سد مخاطی دفاعی لازم است. علاوهبراین بیشتر ضدالتهابهای غیراستروئیدی از دفع آب و نمک، بهویژه درصورتیکه بیماری قلبی یا کبدی باعث کاهش جریان خون به کلیهها شود، جلوگیری میکنند. هنگامی که ضدالتهابهای غیر استروئیدی باعث بازداشتن کلیه از ساختن PGI2، که پروستاگلاندینی است که باعث گشادی رگها میشود، میگردند مقدار خونی که به کلیهها میرسد بیش از پیش کاهش مییابد و گاهی آن قدر مایع در بدن بیمار انباشته میشود که جریان خون متوقف میشود. از دیگر عوامل جانبی ضد التهابهای غیر استروئیدی غیر از سالیسیلات سدیم بروز نشانههای حساسیت به آسپیرین در بیمارانی است که از لحاظ ژنتیکی مستعد حساسیت هستند. به نظر میرسد منع تولید پروستاگلاندین سنتاز باعث میشود که اسید آراشیدونیک از طریق راههایی دیگر به موادی از جمله لکوتزین – B4، C4، و D4 – که نسبت به فراوردهی نهایی PGH سنتاز خاصیت تحریک کنندگی بیشتری دارند تبدیل شود. و بالاخره باید گفت شایعترین عارضهی جانبی ضد التهابهای غیر استروئیدی و بهویژه آسپیرین عبارت است از ایجاد اختلال در انعقاد خون. پیش آمده است که گاه بیمارانی که از این داروها استفاده مینمایند پس از انجام کارهایی مثل کشیدن دندان یا انجام جراحیهای کوچک یا متحمل ضربه شدن دچار خونریزیهای مهارنشدنی میشوند. آسپیرین مانع تجمع گردهها یا پلاکتها که یاختههای ضروری برای انعقاد خون هستند میشود. فعالیت پلاکتها توسط ضدالتهابهای غیراستروئیدی دیگر، البته باز به استثنای سالیسیلات سدیم، نیز مهار میشود. عمل ضد التهابهای غیر استروئیدی به صورت متوقف کردن تولید PGG2 و PGH2 است. PGH2 توسط پلاکتها به مادهای به نام ترومبوکسان B2 تبدیل میشود که این ماده عامل نیرومندی برای تنگ شدن رگها و تجمع پلاکتهاست. در عین حال، یاختههای درون پوشی یا آندوتلیالی که رگهای خونی را فرش مینمایند به استفاده از همان میانجیهای پروستاگلاندینی برای تولید یک گشادکنندهی قوی رگها به نام پروستاسیکلین یا PGI2 میپردازند.
این یافتههای حیرت انگیز پایهای شدند برای استفاده از آسپیرین در پیشگیری از سکتهی مغزی و قلبی. اگر مقدار مصرف داروهای شبه آسپیرین به دقت تعیین شود این داروها میتوانند تولید ترومبوکسان را مختل نمایند در حالی که تأثیری در ساخت پروستاسیکلین نداشته باشند. آسپیرین به طور برگشتناپذیری باعث غیرفعالسازی PGH سنتاز میشود. چون پلاکتها قادر نیستند سنتاز بیشتری بسازند دیگر نمیتوانند ترومبوکسان تولید نمایند. ولی سلولهای درونپوش رگها قادرند از نو سنتاز بسازند، از این رو تولید پروستاسیکلین تنها چند روزی مهار میشود. در کنار همهی اینها، بنا بر کشف گارت آ. فیتز جرالد و جان اوتس از دانشکدهی پزشکی واندربیلت، مصرف آسپیرین به میزان کمتر از یک قرص در روز باعث میشود که فعالیت PGH سنتاز پلاکتها در گردش سیاهرگی باب، که بخشی از گردش خون است که خون رودهها را از راه کبد تخلیه میکند، کاهش یابد و به این ترتیب احتمال تشکیل لختههای خطرناک را، قبل از این که آسپیرین زیادی در گردش عمومی خون ظاهر شود و تولید پروستاسیکلین را مختل نماید، کاهش میدهد. درحقیقت هیچکدام از اکتشافاتی که از فرضیهی وین نشأت گرفتهاند به این اندازه در بهداشت و سلامت عمومی مردم تأثیرگذار نبودهاند: صدها هزار بیماری که در سراسر جهان از آسپیرین برای پیشگیری یا درمان سکتههای قلبی و مغزی استفاده میکنند زندگی خود را مدیون کشف سِر جان هستند. فرضیهی پروستاگلاندینی به خوبی به توضیح اثرهای مصرف مقدار اندک آسپیرین برای خاصیت ضدانعقادی آن و مقدار متوسط آن برای خاصیت مسکن و تببر بودن آن میپرداخت. وین و همکارانش با این که تناقضهای دست و پاگیری هم وجود داشت این توضیحات را به نحو متقاعد کنندهای ارائه میدادند. از جملهی این توضیحات برای نمونه توضیح در مورد این بود که چرا استامینوفن از تولید پروستاگلاندینها جلوگیری نمیکند ولی علیه سنتاز مغز مؤثر است و شاید اثر تببر آن به همین دلیل باشد. همچنین با وجود آن که کارهای آزمایشگاهی نشان داده است که سالیسیلاتهای غیر استیلی تقریباً تنها به اندازهی یک دهم آسپیرین دارای قدرت مهار پروستاگلاندین سنتاز هستند و بنابراین قاعدتاً نباید مسکنهای خوبی باشند اما تحقیق روی فراوردههای سوخت و ساز پروستاگلاندینها نشان میدهد که احتمالاً سالیسیلات سدیم واقعاً ساخت پروستاگلاندین را در بدن مهار مینماید. لازم به ذکر است که البته تنها بخشی از نظریهی وین دربارهی نقش تولید موضعی پروستاگلاندینها در ایجاد التهاب به اثبات رسیده است. در مقایسه با خاصیت مسکن سالیسیلاتهاست که اثر آن با مصرف مقدار اندکی از آنها ظاهر میشود. بروز اثر التهابی آنها مستلزم مصرف مقدار بسیار بیشتری از داروست. وجود این تناقض گویای آن است که یا پروستاگلاندین سنتازِ یاختههایی که باعث ایجاد التهاب میشوند حساسیتی نسبت به آسپیرین ندارند یا این که خاصیت ضد التهابی آسپیرین که در غلظتهای زیاد ظاهر میشود ناشی از مکانیسمی غیر از سازوکار مربوط به مهار تولید پروستاگلاندینهاست. خصوصیات سالیسیلات سدیم و اَستامینوفن شواهدی را ارائه میدهند که دلالت دارند بر این که داروهای شبه آسپیرین دارای آثار بالینی ویژهای هستند که ربطی به مهار تولید پروستاگلاندینها ندارد. در حالی که سالیسیلات سدیم دارای بسیاری از خواص ضد درد آسپیرین هست اما در محیط آزمایشگاه قادر به مهار تولید پروستاگلاندین نیست. این دارو همچنین عمل پلاکتها را مهار نمیکند و منجر به خونریزی نمیشود. علاوه بر این، رایجترین داروی مسکن تببر امروزی، یعنی استامینوفن، نه تولید پروستاگلاندینها را مهار مینماید و نه جلوی انعقاد خون را میگیرد و نه از التهاب میکاهد. به این ترتیب به نظر میرسد میتوان از درد و تب کاست بدون آن که اصلاً پروستاگلاندینها مهار شوند.
احتمال زیادی دارد که وجود طیف گستردهای از آثار ضد التهابهای غیر استروئیدی ناشی از ویژگیهای فیزیکی آنها باشد که باعث مختلسازی برهمکنشهای درون غشاها میشوند. این گونه ضد التهابها عبارتند از مولکولهایی مسطح با بار الکتریکی منفی که به محیطهایی چرب مانند غشای پلاسمایی گرایش دارند. علاوه بر این هر چه محیط اسیدیتر باشد، چنان که در مواضع التهاب این گونه است، تمایلِ ضد التهابهای غیر استروئیدی به چربی بیشتر خواهد بود. بنابراین دور از انتظار نیست که این داروها به مختلسازی بسیاری از اعمال یاختههای التهابی بپردازند. مثلاً معلوم شده است که آسپیرین باعث بروز اختلال در جذب اسیدهای چرب و قرارگیری آنها در ساختمان غشای یاختههای تک هستهای و بیگانهخواری که در محیط کشت پرورانده شده باشند میشوند. سالیسیلاتها انتقال یونهای منفی را در خلال بعضی از انواع غشاهای یاختهای مهار میکنند. و بالاخره این که این ضد التهابها از طریق مکانیسمهایی که ربطی به مهار پروستاگلاندین سنتاز ندارند سوخت و ساز استخوان و تولید پروتئو گلیکان را که مادهی زمینهایِ تشکیل دهندهی غضروف است مهار میکنند. این نکته نه تنها باعث تضعیف فرضیهی پروستاگلاندینی میشود بلکه از لحاظ کاربرد بالینی نگران کننده است. پژوهشهای انجام یافته در آزمایشگاه جرالد وایسمن پرده از سازوکار دیگری برداشتهاند که توضیح دهندهی اثرهای داروهای شبه آسپیرین هستند. این سازوکار عبارت است از تداخلی که در فرایند تحریک-واکنش در یاختههای خنثی دوست یا نوتروفیل، که فراوانترین یاختههای التهاب حاد هستند، صورت میگیرد. این یاختهها نخستین خط دفاعی را بر علیه مهاجمان خارجی تشکیل میدهند و از اولین یاختههایی هستند که در بیماریهای خودایمنی مثل التهاب روماتوئیدی مفصل باعث آسیبرسانی میشوند. این سلولها با آزاد کردن آنزیمهایی به نام پروتئاز که باعث تجزیهی پروتئینها میشوند، و پپتیدهای التهابزا، و انواع واکنشگر اکسیژن مثل یون یک منفی اکسیژن مولکولی و پراکسید، و نیز محرکهای چربی مانند عامل فعال کنندهی پلاکتها، و لوکوتین B4 باعث آسیبرسانی به بافتها میشوند. یاختههای خنثیدوست در حدود پنج ثانیه پس از تماس با مواد التهابزایی مثل آمیزههای ایمنی و اجزای مکمل، که گروهی از آنزیمها و پپتیدهای فعالی هستند که با همکاری پادتنها موجب بروز پاسخ ایمنی میشوند، و نیز مثل مواد شیمیایی دیگری که یاختههای التهابی را به سوی خود جذب میکنند، تبدیل به یاختههایی ترشحی میشوند که به بافتها آسیب میرسانند. تجمع خنثیدوستها، یا به عبارتی ایجاد چسبندگی بین این یاختهها، یکی از نخستین مراحل آسیب بافتی است. لازمهی خروج این یاختهها از گردش خون و ایجاد التهاب در بافتها این است که هم یاختههای خنثیدوست به هم بچسبند، که به آن چسبندگی همنوع گفته میشود، و هم یاختههای خنثیدوست به دیوارهی رگهای خونی بچسبند، که به آن چسبندگی غیر همنوع گفته میشود. ولی سالیسیلاتها و ضد التهابهای غیر استروئیدی در غلظتهای درمانی مانع چسبندگی یاختههای خنثیدوست ، در چسبندگی از نوع همنوع، میشوند. علاوه بر این، اگرچه سالیسیلات سدیم و آسپیرین در غلظتهای یکسان دارای اثرهای متفاوتی بر پروستاگلاندین سنتاز هستند اما اثر آنها بر خنثیدوستها مشابهِ یکدیگر است. به همین خاطر بعید نیست که وجود اثر ضد التهابی نه به خاطر اثرهای متفاوتی که آنها بر تولید پروستاگلاندین دارند که ناشی از توانایی هر دو ترکیب در مهار چسبندگی همنوع و غیر همنوعِ خنثیدوستها باشد.
وجود اثر مهار کنندهی ضد التهابهای غیر استروئیدی بر فعالسازی خنثیدوستها را میتوان با مشاهدات بالینی نیز اثبات کرد. کاهش چشمگیر فعالیت یاختههای خنثی دوست در بیمارانی که ایندومتاسین، پیروکسی کام یا ایبوپروفن را به مقدار درمانی تجویز شده مصرف میکنند دیده شده است. دیده شده است که خنثیدوستهایی که پس از ده روز درمان با پیروکسی کام از مایع مفصلی بیمارانِ مبتلا به التهاب روماتوییدیِ مفصل گرفته شدهاند به تولید کمتری از یون منفی سوپراکسید، که از مشتقاتِ آسیبرسان اکسیژن مولکولی است، میپردازند. همچنین مشاهده گردید که یاختههای جدا شده از داوطلبان سالمی که ایبوبروفن یا پیروکسی کام را به مدت سه روز مصرف کرده بودند به گونهای طبیعی در واکنش به جذب کنندههای شیمیایی توده یا انباشته نمیشدند. همهی ضد التهابهای غیر استروئیدی به مهار چسبندگی همنوع خنثیدوستها میپردازند اما اثر آنها بر دیگر اعمال خنثیدوستها متفاوت است. پیروکسی کام تولید یون منفی سوپر اکسید را در خنثیدوستهایی که در معرض جذب کنندههای شیمیایی مختلفی قرار گرفتهاند مهار مینماید اما ایبوبروفن دارای چنین اثری نیست. همین طور پیروکسی کام و ایندومتاسین تولید یون سوپر اکسید را در یاختههای آسیب دیده مهار میکنند در حالی که سالیسیلات سدیم و ایبوبروفن چنین نمیکنند. از جنبهای دیگر نیز فرضیهی وین تضعیف شده است. یافتههای چندین آزمایشگاه از جمله آزمایشگاه جرالد وایسمن نشان دهندهی این هستند که پروستاگلاندینهای پایدار E1، E2، و I2 هم دارای ویژگیهای التهابی و هم دارای ویژگیهای ضد التهابی هستند. رابرت ب. زوریر از دانشکدهی پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا از جمله کسانی است که ثابت کردهاند که وجود مقادیر زیادی از پروستاگلاندینهای پایدار باعث مهار التهاب در جانوران مبتلا به التهاب مفصل میشود و وجود مقادیر بسیار کمتری از این ماده نیز مانع التهاب مشابهی میشود که ناشی از تحریک موضعی پوست است. از اوایل دههی هزار و نُهصد و هفتاد میلادی همچنین معلوم شده است که PGI2 و پروستاگلاندینهای نوع E نه تنها فعالیت پلاکتها بلکه همچنین فعالیت یاختههای دخیل در التهاب مثل خنثیدوستها و بیگانهخوارهای تک هستهای را در آزمایشگاه مهار میکنند. تعجبآور این است که هم ضد التهابهای غیراستروییدی و هم پروستاگلاندینهای نوع E دارای اثر یکسانی بر مهار فعالسازی خنثیدوستها یا پلاکتها هستند. در انسان، افزودن پیروکسی کام به یاختههای خنثیدوستی که در معرض جذب کنندههای شیمیایی واقع شده باشند تولید یون منفی سوپر اکسید را در حدود چهل درصد کاهش میدهد. با این وجود برخلاف آنچه از توانایی التهابزایی پروستاگلاندینها انتظار میرود با افزودن PGE1 یا PGE2 در غلظتهای یک میلیاردم یا یک میلیونیم مولار، نه تنها اثر مهاری ایجاد شده توسط پیروکسی کام تحتالشعاع قرار نمیگیرد بلکه برعکس، تولید یون سوپر اکسید باز هم درحدود چهل درصد کاهش مییابد. تحقیقات و مطالعاتی که با استفاده از یکی از مشتقات مفید PGE1 که مصرف بالینی دارد و موسوم به میزوپروستول است انجام گرفته است نشان میدهد که به جای آن که آثار ضد التهابهای غیر استروییدی و پروستاگلاندینها مخالف یکدیگر باشند باعث تشدید اثر یکدیگر میشوند. علاوه بر این، اثر ضد التهابهای غیر استروییدی و پروستاگلاندینها در تولید پیکهای ثانوی مثل کلسیم و آدنوزین مونوفسفات حلقهای، که هر دو عهدهدار انتقال علائم درون یاختهها هستند، به یکدیگر شباهت دارد. به دنبال تأثیر جذب کنندههای شیمیایی بر یاختههای خنثیدوست انسان، افزایش کلسیم درون یاختهای نه تنها توسط ایندومتاسین بلکه همچنین در نتیجهی قرارگیری یاختهها در معرض PGE2 کاهش مییابد. جذب کنندههای شیمیایی، میزان cAMP را در یاختههای خنثیدوست تنها اندکی افزایش میدهند تا بتوانند اثر خود را اعمال نمایند. اما پروستاگلاندینها مقدار cAMP درون یاختهها را به میزان بیشتری افزایش میدهند و این خود مانع فعال شدن یاختهها میشود. ضد التهابهای غیر استروییدی نیز افزایش cAMP ناشی از اثر جذب کنندههای شیمیایی را تشدید میکنند. میتوان گفت که برخی از اثرهای ضد التهابهای غیر استروییدی بر یاختهها ناشی از تداخل آنها در اتصال جذب کنندههای شیمیایی و محرکهای دیگر است. این داروها اتصال برخی از این محرکها را به گیرندههایی که در غشای یاختهها دارند مهار میکنند در حالی که استامینوفن که قادر نیست مانع تجمع یاختهها شود اثری بر اتصال محرکها ندارد. ولی برای توضیح اثر ضد التهابهای غیر استروییدی، اثرهای موجود این داروها بر اتصال جذب کنندههای شیمیایی کافی نیست. این ضد التهابها، فعال سازی یاختهها را در پاسخ به محرکهایی مثل C5a، که پپتید جذب کنندهی شیمیایی است، و عامل فعال کنندهی پلاکتها، و لوکرترین B4، که تأثیری هم بر اتصالشان ندارند، مهار میکنند. فعال شدن یاختهها در پاسخ به محرکهای دیگر نیز توسط ضد التهابهای غیر استروییدی مهار میشود. در این رابطه به عنوان مثال یادآوری میشود که دانیال پرز از دانشگاه کالیفرنیا در سانفرانسیسکو ثابت کرده است که مکلوفنامات برخی از اعمال خنثیدوستها را که به واسطهی C5a القا میشوند مهار مینماید و این مهار در حالی اتفاق میافتد که به علاوه، اتصالِ C5a که با مواد پرتوزا نشاندار شده است به غشا مهار نمیشود.
در واقع ضد التهابهای غیر استروییدی، مولکولهایی اسیدی و چربی دوست هستند. به همین خاطر انتظار میرود که برخی از فرایندهای غشایی را که به تحرک عمومی چربیهای غشا بستگی دارند تحت تأثیر قرار دهند. سالیسیلاتها در غلظتهای کم، مثلاً در حد صد میلیونم مول در لیتر، باعث کاهش ویسکوزیتهی غشای خنثی دوستها میشوند، در حالی که پروکسی کام و ایندومتاسین به ترتیب در غلظتهای ده و پنجاه میلیونم مول در لیتر باعث افزایش ویسکوزیتهی غشای خنثیدوستها میشوند. استامینوفن که دارای خاصیت مسکن است نه بر ویسکوزیتهی غشای یاخته تأثیر میگذارد و نه بر جریان عبور علائم شیمیایی از خلال آنها. مطالعات صورت گرفته بر روی نمونههای خالص شدهی غشاها و نیز یاختههای خنثیدوست نشان دهندهی این هستند که ضد التهابهای غیر استروییدی بهویژه علائمی را مختل میکنند که برای عبور از میان غشای یاختهها به مادهای به نام پروتئین G نیازمندند. شواهدی که این فرضیه را تأیید مینمایند با آزمایشهایی بهدست آمدند که در طی آنها یاختهها در معرض سم سیاه سرفه قرار میگرفتند. این سمِ باکتریایی، با تغییرِ برخی از پروتئینهای G غشایی، به مختل کردن عبور علائم در یاختههای گوناگون از جمله خنثیدوستها میپردازد. در صورتی که خنثیدوستهایی که در معرض این سم قرار گرفتهاند تحت تأثیر جذب کنندههای شیمیایی گذاشته شوند یون سوپر اکسید کمتری تولید مینمایند. به همین ترتیب است که سالیسیلات سدیم تولید سوپر اکسید را مهار میکند هر چند اثر آن بسیار ضعیفتر است. برعکس، یاختههایی که هم در معرض سم سیاه سرفه و هم در معرض سالیسیلات سدیم قرار گرفتهاند توانایی خود را در تولید یون منفی سوپر اکسید که به واسطهی اثر سم مهار شده بود بازمییابند. این اثر متناقض سالیسیلات حکایت از آن دارد که محل تداخل سالیسیلاتها در عمل سم سیاه سرفه باید در نزدیکی موضع برهمکنش آن با پروتئین G باشد؛ به عبارت دیگر، سالیسیلاتها نیز با پروتئین G غشا برهمکنش دارند. علاوه بر این، ضد التهابهایی مثل سالیسیلات، پیروکسی کام و ایندومتاسین مانع از آن میشوند که سم سیاه سرفه، پروتئین G را در غشاهای خالص شدهی خنثیدوستها تغییر دهد. همچنین سالیسیلاتها و پیروکسی کام برخی از فعالیتهایی را که به دنبال فعال شدن یاخته و تحریک شدن آن با سم سیاه سرفه آغاز میشوند مهار مینمایند.
باید گفت هیچکدام از این اثرهای ضدالتهابهای غیر استروییدی ربطی به تولید پروستاگلاندین ندارد. ضربهی نهایی بر فرضیهی پروستاگلاندینی را تحقیق و بررسی روی یکی از ابتداییترین و باستانیترین موجودات زنده که یک اسفنج دریایی به نام میکروکونیا پرولیفرا است وارد نمود. این اسفنج که معلوم شده است که اجدادش از بیش از یک میلیارد سال پیش بر روی زمین موجود بودهاند نمونهای منحصر به فرد برای پژوهش دربارهی اثرهای ضد التهابهای غیر استروییدی است. به هنگام تجمع یاختههای اسفنج، پروستاگلاندینهای پایدار نقشی در فعال شدن آنها ندارند. همچنین این یاختهها حاوی آنزیمهایی که بتوانند با استفاده از آنها پروستاگلاندین تولید کنند نیستند. با این وجود، همانطور که ضد التهابهای غیر استروییدی، به غیر از استامینوفن، تجمع خنثی دوستها را مهار میکنند باعث مهار تجمع یاختههای اسفتج نیز میشوند. البته بدون شک فرضیهی پروستاگلاندینی وین قادر به توضیح قسمت عمدهای از فعالیتهای آسپیرین و داروهای مشابه آن هست اما همچنان مطالب و مسائل زیادی وجود دارد که لازم است در مورد زیست شناسی این ترکیبها به هنگام برهمکنش آنها با دستگاههای حیاتیِ یاختهها روشن شود. با همهی اینها این که این داروها توانستهاند به بشر کمک کنند تا برخی از جنبههای مشترک زیست شناسی انسان و جانورانی که از لحاظ تکاملی میلیاردها سال با او فاصله دارند را کشف کند جای امیدواری دارد.
سالیسیلاتها و آسپیرین دارای چندین اثر زیست شناختی دیگر نیز هستند که فقط برخی از آنها دارای مصارف بالینی است. سالیسیلاتها باعث تحلیل رفتن میخچهی انگشتان میشوند، اسید اوریک را از کلیهها دفع میکنند، و در لولهی آزمایش باکتریها را نابود میسازند. آسپیرین در مهار انعقاد خون مؤثر است و میتواند زخمهای گوارشی را بهوجود آورد، و نیز میتواند تحت تأثیر خاصیت یبوستآورش با جلوگیری از دفع مایعات از کلیهها به انباشتگی مایعات در بدن کمک نماید. دانشمندان و متخصصین زیستشناسی سلولی از آسپیرین و سالیسیلاتها جهت مهار نمودن تبادلهای یونی در غشای یاختهها، دخالت در فعالیت گلبولهای سفید خون، و نامنظم نمودن تولید آدنوزین تری فسفات که یک ترکیب ذخیره کنندهی انرژی در میتوکندریهاست استفاده میکنند. این ترکیبها توسط زیستشناسان مولکولی برای فعال کردن ژنهای رمز دهندهی پروتئینهای شوک گرمایی در کروموزومهای مگس سرکه مورد استفاده قرار میگیرند. از سالیسیلاتها توسط گیاهشناسان نیز برای تحریک گلدهی در گیاهانی چون حنا و سوسن استفاده میشود. تنوع آثار آسپیرین باعث شده است که تعیین مکانیسم زیست-شیمیایی آن مشکل شود. در اوایل دههی هزار و نهصد و هفتاد میلادی زیستشناسان توانستند فرضیهای را برای توضیح آثار آسپیرین و داروهای مشابهی مثل ایبوبروفن، ایندومتاسین و پیروکسیکام بیابند. بر اساس این فرضیه، عملکرد آسپیرین و داروهای مشابه آن بر مبنای متوقف ساختن تولید پروستاگلاندینها، که هورمونهای یاختهای مؤثر در پیدایی درد و التهابند، استوار است. اما در دهههای اخیر معلوم شده است که فرضیهی پروستاگلاندینی تنها برخی از آثار آسپیرین و ترکیبات مشابه آن را توضیح میدهد. اینگونه بهنظر میرسد که قدرت ضد التهابی این داروها نه تنها به دلیل مهار پروستاگلاندینها که به خاطر توانایی آنها در ایجاد اختلال در برهمکنشهای غشای یاختهها نیز هست. مثلاً نتایج پژوهشهای انجام گرفته در آزمایشگاه جرالد وایسمن نشان میدهند که چگونه داروهای شبهآسپیرین باعث جلوگیری از فعال شدن یاختههایی میشوند که در نخستین مراحل التهاب حاد نقش دارند.
سرگذشت راهیابی پوست درخت بید از درمانهای سنتی به آزمایشگاههای زیستشناسی مولکولی را میتوان بر حسب چهار عامل لازم برای کسب موفقیت علمی حکایت کرد: صبر، مهارت، سرمایه، و اقبال. در این زمینه گویا اقبال نقش پررنگتری داشته است. عالیجناب ادموند استون، که کشیش جیپینگ-نورتون در آکسفوردشایر بود در بیست و پنجم آوریل هزار و هفتصد و شصت و سه میلادی به عالیجناب جرج، ارل مکلزفیلد و رئیس انجمن سلطنتی، مینویسد «بهطور تجربی متوجه شدم که پوست یک درخت انگلیسی قابض نیرومندی است و تأثیر بسیار زیادی در درمان بیماریهای نوبهای و متناوب دارد». استون در سال 1757 میلادی پوست درخت بید را که از پیش از آن تاریخ به عنوان دارویی سنتی اشتهار داشت چشید و تلخی فوقالعادهی آن او را متعجب نمود. شباهت طعم آن با طعم پوست درخت پرو که داروی کمیاب گرانقیمتی در درمان تب نوبهای بود باعث برانگیخته شدن کنجکاوی استون شد. او پس از انجام شش سال مشاهدات بالینی در این زمینه نامهای دراین رابطه به انجمن سلطنتی ارسال نمود. او برپایهی تعلیمات سنتی نسخهنویسی، برنامهی درمانی ماهرانهای جهت استفاده از پوست بید در درمان بیماریهای توأم با تب ارائه داد. بر طبق این تعلیمات درمان بسیاری از ناخوشیهای طبیعی در خود این ناخوشیها نهفته است و فاصلهی زیادی بین داروی هر بیماری و علت بیماری وجود ندارد. او خوششانس بود زیرا درختان بید مثل بیماریهای توأم با تب در غالب مناطق مرطوب بهوفور یافت میشدند.
درحدود نیم قرن بعد، تحت تأثیر رقابتهای ملی، داروشناسان فرانسوی و آلمانی به تکاپوی یافتنِ جزء فعال پوست بید افتادند. در سال 1828 یوهان آ. بوخنر در انستیتو داروشناسی مونیخ توانست مقداری ناچیز از سالیسین را بهصورت بلورهای سوزنیشکل زردرنگ و تلخمزه استخراج نماید. سالِ بعد از آن، روش استخراج این ماده توسط ه. لرو در پاریس بهبود بخشیده شد و تقریباً سی گرم سالیسین از حدود شش و نیم کیلوگرم پوست درخت بید بهدست آمد. در سال 1833 میلادی داروسازی به نام ا. مرک در دارمشتات توانست ترکیب خالص سالیسین را به بهایی کمتر از نصف قیمت مواد ناخالص پوست بید استخراج کند. در سال 1838 رافائل پیریای ایتالیایی که در پاریس به کار پژوهش اشتغال داشت نام اسید سالیسیلیک را بر این ترکیب گذاشت که هنوز هم به همین نام معروف است.
علاوه بر بید، گیاهان دیگری نیز وجود دارند که منبع طبیعی و سرشار سالیسیلاتها هستند. مثلاً مقدار فراوانی از نوعی روغن قابل حل در اتر در علف ریش بز وجود دارد که شیمیدان سویسی، یاکوب لوویگ، مادهی اسپیرساور را در سال 1835 از آن جدا کرد، اما محققی دیگر به نام دوما در سال 1839 متوجه شد که اسپیرساورِ لوویگ چیزی نیست جز اسید سالیسیلیکِ پیریا. در سال 1844 داروشناس دیگری در فرانسه به نام اگوست کائور متوجه شد که در روغن کاکنج که دارویی سنتی برای درمان بیماریهای نوبهای بود ترکیب استری اسید سالیسیلیک با بنیان متیل وجود دارد. در علم شیمی قرن نوزدهم میلادی معمولاً چنین بود که دانشمندان فرانسوی و انگلیسی کمی از آلمانیها جلوتر بودند. این وضعیت در زمینهی مطالعه روی فراوردههای طبیعی نیز حاکم بود، و این در ازای سرآمدتر بودن آلمانیها در زمینهی فرآوردههای مصنوعی بود. نیازهای کارخانههای ریسندگی در لیون و مکلزفیلد فرانسه و انگلیس به رنگدانهها توسط صنایع رنگرزی این دو کشور با انجام واردات رنگدانههای طبیعی از مستعمرات تأمین میشد. از آنجا که آلمانیها مجبور به رقابت با آنها بودند دست به اختراع رنگهای ارزان قیمت آنیلینی زدند و در این رابطه مجتمعهای بازرگانی بسیار بزرگی تأسیس نمودند و به این ترتیب تا اواسط دههی 1870 میلادی آلمان قادر شد در زمینهی شیمی مصنوعی به برتری جهانی دست پیدا کند. این وضعیت باعث شد در حالی که تا دههی 1860 هیچ نوع رنگی از آلمان صادر نمیشد در سال 1888 میلادی این کشود هشتاد درصد نیاز جهانی به رنگ مصنوعی را تأمین نماید. آلمانیها به تدریج در تجارت بید نیز حاکمیت پیدا کردند. در سال 1860 میلادی هرمان کولبه و دانشجویانش در دانشگاه ماربورگ به تهیهی اسید سالیسیلیک و نمکهای سدیمی آن از فنول، دی اکسید کربن و سدیم پرداختند. در سال 1874 یکی از همین دانشجویان به نام فردریش فون هایدن نخستین کارخانهی بزرگ تولید سالیسیلاتهای مصنوعی را در درسدن تأسیس نمود. قیمت هر کیلوگرم اسید سالیسیلیکی که از سالیسین تهیه میشد در عرض چهار سال از 1870 تا نود درصد کاهش پیدا کرد. فراوانی اسید سالیسیلیکِ ارزان قیمت باعث شد مصرف بالینی آن به سرعت افزایش یابد. در سال 1876 فرانس استریکر و لودویگ رایس درمان موفقیتآمیز روماتیسم حاد که همان ناخوشیای است که امروزه به تب روماتیسمی حاد اشتهار دارد را با استفادهی روزانهی پنج تا شش گرم سالیسیلات گزارش دادند. اما تنها علائم حاد این بیماری بود که به سالیسیلاتها واکنش نشان میداد نه پیآمدهای دراز مدت آن. بیماران مبتلا به تب روماتیسمی دچار التهاب شدید مفصلی میشوند و وضعیت به گونهای است که گویا این تب میخواهد به هر قیمتی که شده است باکتریهایی که در مفاصل قرار گرفتهاند را نابود نماید. در این مسیر، شدیدترین و طولانیترین آسیبها به قلب وارد میشود به گونهای که یک سوم مبتلایان، دچار ضایعات مربوط به دریچهی قلب میشوند. یک سال بعد ژرمن سه در پاریس نشان داد که سالیسیلاتها داروی مناسبی برای درمان نقرس و ورم مزمن مفاصلند. بیماری ورم مزمنِ مفصلی دربر گیرندهی ورم روماتیسمی مفصل و ورم استحالهای استخوانها و مفصلهاست که همان آرتروز است. ورم روماتیسمی مفصل اختلال التهابی فلج کنندهای است که غالباً زنان را در اواسط عمر مبتلا میسازد و آرتروز کسالت دردناکی است که دچار زانوان بازیکنان ورزشی و دیگر افرادی که در فعالیتهای خود بیش از حد متکی بر زانوانشان هستند میشود و معمولاً مفصلهای مختلف افرادِ دارای بیش از شصت سال سن را گرفتار میسازد.
در حال حاضر آسپیرین رایجترین سالیسیلات است هرچند دیرتر از بقیهی انواع آن وارد رقابت شد. در حقیقت بیماریای که دچار پدر شیمیدانی شد که متخصص رنگهای آنیلینی بود و در شرکت بایر کار میکرد باعث کشف شدن آسپیرین در سال هزار و هشتصد و نود و هشت گردید. این شیمیدان فیلکس هافمن بود. پدر او به ورم مفاصل دچار شده بود و قادر به تحمل سالیسیلات سدیم برای مداوای خود نبود چون این ترکیب، به ویژه در دوز معمول شش تا هشت گرم در روز، باعث تحریک حاد و مزمن معدهاش میگردید، و اصلاً چنین مقداری از سالیسیلات باعث بروز ناراحتیهای جانبی برای مصرف کنندگان میشود. برای چارهجویی، هافمن به دنبال یافتن مشتقاتی از سالیسیلات سدیم در منابع و مراجع مختلف شیمی گشت که دارای خاصیت اسیدی کمتری باشند. او بالاخره موفق به یافتن اسید استیل سالیسیلیک شد. امتحان این محصول معلوم کرد که ترکیبی خوشایندتر و در تسکین درد مؤثرتر است. احتمالاً پدر هافمن مبتلا به ورم استخوانها و مفاصل بود و در عوض این که با مقداری سالیسیلات سدیم که دارای خاصیت ضد التهابی است تسکین پیدا کند با مقدار کمتری اسید استیل سالیسیلیک که خاصیت مسکن داشت از شر درد راحت شده بود. شرکت بایر نام آسپیرین را به این محصول جدید داد. آ در این کلمه اشاره به استیل دارد و سپیرین از کلمهای آلمانی آمده است که مربوط به کلمهی سالیسیلات است. صنایع شیمیایی هیچ کشوری در جهان تا سال 1899 میلادی قادر به رقابت با شرکتهای دارویی آلمانی نبود. آلمان در جنگِ آسپیرین پیروز شده بود و میتوانست خواست خود را بر دیگران تحمیل نماید. اما با گسترش بازار داروهای ضد تب و درد، رقبای دیگری نیز پا به میدان رقابت گذاشتند. هر چند برخی از داروهای ضد تب و درد قبل از آسپیرین اختراع شده بودند اما پس از آن که آسپیرین در آغاز قرن بیستم میلادی موفقیت درخشانی کسب کرد همهی این نوع داروها در اروپا و ایالات متحده آمریکا اقبال بیشتری به دست آوردند. در آلزاس فرانسه گزارشهایی منتشر شد حاکی از این که بر اثر واکنش شیمیایی آنیلین با سرکه ترکیبی به وجود میآید که تببر مفیدی است. پیرو همین گزارشها، کارل مورنر در سال 1899 میلادی اقدام به تهیهی استانیلید، که شکل آنیلینی اسید استیل سالیسیلیک است، نمود. این ماده دارای عوارض جانبی سرکوب فعالیت مغز استخوان و ایجاد کم خونی است. از همین رو جستجو برای یافتن مشتقات مناسبتر آن آغاز شد. فناستین در میانِ این مشتقاتِ آنیلین ترکیبی بود که بیش از همه مورد استقبال واقع شد. این فناستین همان جزء P در داروی APC است که از سال 1939 میلادی تاکنون پزشکان آمریکایی آن را برای هر سربازی که تب داشته باشد تجویز میکنند. APC قرصی است که از سه داروی آسپیرین، فناستین، و کافئین تشکیل شده است. هر دوی استانیلید و فناستین در بدن به N – استیل – p – آمینوفنول شکسته میشوند که بدون توجه به رعایت قواعد دستوریِ زبان، به آن در ایالات متحده استامینوفن و در انگلیس پاراستامول گفته میشود و نام تجاری تایلنول آن از همه معروفتر است. اما باید گفت که نه استانیلید و نه فناستین به اندازهی آسپیرین در درمان تب روماتیسمی یا روماتیسم مفصلی مؤثر نبودند و برای حدود نیم قرن (نیمهی اول قرن بیستم) پزشکان مقدار زیاد سالیسیلاتهای موجود در آسپیرین را دارای اثری منحصر به فرد در درمان این بیماریها میدانستند. استفادهی روزانه ازآسپیرین به میزان بیش از چهار گرم نه تنها باعث تخفیف تب و درد میشد بلکه ورم را کاهش میداد و علائم التهاب را از بین میبرد. علاوه بر این مصرف روزانهی این مقدار دارو برخی از نشانههای آزمایشگاهی بیماری مثل رسوب گلبولهای قرمز و تغییر مقدار پروتئین واکنشگر C که در پاسخ به عفونتها در کبد تولید میشود را مهار مینمود. هرچند داروهایی مثل ایبوپروفن، ایندومتاسین، و پیروکسی کام نیز به مقابله با التهاب میپرداختند اما مکانیسم اثرگذاری آنها در پسِ پردهای از ابهام قرار داشت.
برای توضیح چگونگی اثرهای متنوع سالیسیلاتها تا اوایل دههی 1970 میلادی هیچ فرضیهی مناسب و قابل قبولی وجود نداشت. متخصصان فیزیولوژیِ کُلیه دریافتند که مقادیر اندکِ سالیسیلاتها از دفع اسید اوریک از کلیهها جلوگیری میکند و درنتیجه مقدار این اسید در خون را افزایش میدهد. اما تعجبآور این بود که مقادیر زیاد سالیسیلاتها باعث تشدید دفع اسید اوریک میشد و مقدار این اسید در خون را کاهش میداد. این ویژگی کاهندگی مقدار اسید اوریک در خون علت مناسب بودن استفاده از سالیسیلاتها در درمان نقرس حاد و مزمن را توضیح میدهد. داروشناسان دریافته بودند که عملکرد سالیسیلاتها در تسکین درد مانند مورفین که بر مغز اثر میگذارد نیست بلکه آنها با اِعمال مستقیم اثر بر روی بافتها و اعصاب حسیِ مربوط به آنها درد را تسکین میدهند. این در حالی بود که بر خلاف داروشناسان، متخصصان فیزیولوژی مصر بودند که سالیسیلاتها نه از طریق فعالیت محیطی که مستقیماً با اثرگذاری بر مراکز تب در هیپوتالاموس مغز باعث کاهش تب میشوند. اما محققین توضیح این که چگونه آسپیرین اعمال پلاکتهای خون را مهار میکند یا باعث حبس آب و نمک میشود یا موجب سوء هاضمه میشود را از توضیحِ جنبههای مثبت درمانی آن مشکلتر یافتند. همچنین نمیتوانستند توضیح دهند که چرا برخی از بیماران با مصرف این دارو دچار گرفتگی بینی و خس خس میشدند که از آنها به وجود حساسیت نسبت به آسپیرین تعبیر میشد. افتخار ارائهی نخستین توضیح مناسب در تشریح سازوکار اثر آسپیرین به جان ر. وین و همکارانش در دانشکدهی سلطنتی جراحان در لندن رسید. او به این خاطر در سال 1982 برندهی جایزهی نوبل شد و نیز لقب سِر گرفت. فرضیهی او در این ارتباط باعث شد داروهای شِبه آسپیرین نه تنها در داروشناسی که حتی در زیست شناسیِ یاختهای و پزشکی بالینی در صدر فهرست دارویی قرار گیرند. وین در ضمن پژوهشهای خود متوجه شد که به دنبال حادث شدن بسیاری از انواع آسیبهای بافتی، درست در همان موضع آسیب دیدگی گروهی هورمون ترشح میشوند که علت بهوجود آمدن آنها اکسید شدن یکی از اسیدهای چرب غشای یاختهای به نام اسید آراشیدونیک توسط آنزیمهاست. او متوجه شد که این هورمونهای موضعی گروهی از پروستاگلاندینها هستند که آثار تنظیم کنندهی متنوعی دارند که از جملهی آنها میتوان به تنظیم قوام دیوارهی رگهای خونی و انقباض زهدان و عمل گردهها یا پلاکتها اشاره کرد. پروستاگلاندینها در هنگام آسیب دیدگی یاخته یا تحت تأثیر تحریک انجام یافته توسط هورمونهای دیگر ترشح میشوند و برخلاف انسولین در درون یاختهها ذخیره نمیشوند. علاوه بر این با انجام آزمونهای دقیق شیمیایی و زیست شناختی، پژوهشگران متوجه شده بودند که دو گروه از پروستاگلاندینها به نامهای E2 و I2 باعث ایجاد بسیاری از نشانههای التهاب مثل سرخی ناشی از گشاد شدن رگها و گرم شدن بدن یا تب میشوند. در آن زمان وین از اسید آراشیدونیکی که توسط مواد پرتوزا نشاندار شده بود استفاده کرد تا نشان دهد که آسپیرین و داروهای مشابه آن به مهار ساخت پروستاگلاندینها میپردازند. علاوه بر این نشان داده شد که پلاکتهایی که از داوطلبان مصرف کنندهی آسپیرین و ایندومتاسین به دست آمده بودند قادر به تولید پروستاگلاندین در پاسخ به یکی از عوامل انعقادی به نام ترومبین نبودند. و بالاخره معلوم شد که ایندومتاسین ترشح طبیعی پروستاگلاندینها را در سگهایی که طحالشان با هدایت کنندهی عصبی کاته کولامین تحریک شده بود مهار مینمود. به این ترتیب تردیدی باقی نمانده بود که داروهای شبه آسپیرین از ساخته شدن پروستاگلاندینها ممانعت به عمل میآورند. در این حال به نظر میرسید ماجرای سالیسیلاتها به وضعیت به سروتهداری رسیده بود که هر داستان بهقاعدهای میرسد، و ظاهراً تنها لازم بود جزئیات روشنتر بیان شود و از جمله معلوم شود که پروستاگلاندینها چگونه و چه وقت باعث بروز سرخی و ورم همراه با تب و درد میشوند و اینکه داروهای شبه آسپیرین از چه راهی به مهار آنزیمی میپردازند که اسید آراشیدونیک را به پروستاگلاندینها تبدیل میکند و امروزه معروف به پروستاگلاندین H سنتاز است. این آنزیم با ساختن میانجیهای ناپایداری به نام PGG2، یا پروستاگلاندین G2، و PGH2 (که توسط بنگت ساموئلسون سوئدی از انستیتو کارولینسکای استکهلم در دههی 1970 میلادی کشف شد) به تولید پروستاگلاندینهای پایدار از دستهی E، I، و F میپردازد. تا سال 1974 میلادی وین و سر جو فریرا بالاخره دلایل قانع کنندهای برای اثبات فرضیهی پروستاگلاندینی جمعآوری کرده بودند. تقریباً تمام داروهای شبه آسپیرین، که از آن به بعد تحت عنوان داروهای ضد التهابی استروئیدی از آنها یاد میشد، آنزیم پروستاگلاندین سنتاز را مهار مینمودند و تا حدود زیادی شدت مهار تولید این آنزیم با اثربخشی داروها متناسب بود. فعالیت آسپیرین در حدود یک چهلم تا یک دویستم فعالیت ایندومتاسین و یک پنجم تا یک پنجاهم فعالیت ایبوبروفن بود. بهعلاوه، داروهایی چون مورفین یا کُدئین که بر مراکز عصبی اثر میکردند نقشی در مهار پروستاگلاندین سنتاز نداشتند. چنین نقشی را آنتی هیستامینها، داروهای آنتی سروتونین، کورتیزون و داروهای مشابه آنها نیز نداشتند.
بنا به ادعای وین و همکارانش، نه تنها در موضع التهاب، پروتاگلاندینها تولید میشوند بلکه خود قادرند به تنهایی یا همگام با میانجیهای دیگر به القای مهمترین علائم التهاب بپردازند. این البته واقعیتی بود که پروستاگلاندینهای I2 و E2 موجب گشاد شدن رگها میشوند و اگر تراوایی رگهای گشاد شده به خاطر اثر هیستامین افزایش یابد باعث به بار آمدن ورم نیز میشوند. معلوم شد که تزریق پروستاگلاندینها به بطنهای مغز یا هیپوتالاموس پیشین باعث ایجاد تب میشود و تزریق آنها در پوست باعث حساس شدن گیرندههای درد نسبت به مواد دردزای دیگر مانند برادیکینین یا هستامین میشود. احتمالاً بتوان گفت که وسوسهانگیزترین جنبهی فرضیهی پروستاگلاندین امکان این فرضیه برای توضیح عوارض جانبی ضد التهابهای غیر استروئیدی بود. مشکلآفرینترین عارضهی جانبی این داروها عبارت است از تحریک معده و ایجاد زخم گوارشی. درحقیقت آسپیرین در این مورد از آسیبزنندهترین عوامل بهشمار میرود. علت این که مخاط گوارشی توسط داروهای شبه آسپیرین تحریک میشود این است که این داروها مانع ساخت پروستاگلاندینها در معده میشوند در حالی که وجود آنها در معده برای جلوگیری از تولید بیش از اندازهی اسید و ایجاد سد مخاطی دفاعی لازم است. علاوهبراین بیشتر ضدالتهابهای غیراستروئیدی از دفع آب و نمک، بهویژه درصورتیکه بیماری قلبی یا کبدی باعث کاهش جریان خون به کلیهها شود، جلوگیری میکنند. هنگامی که ضدالتهابهای غیر استروئیدی باعث بازداشتن کلیه از ساختن PGI2، که پروستاگلاندینی است که باعث گشادی رگها میشود، میگردند مقدار خونی که به کلیهها میرسد بیش از پیش کاهش مییابد و گاهی آن قدر مایع در بدن بیمار انباشته میشود که جریان خون متوقف میشود. از دیگر عوامل جانبی ضد التهابهای غیر استروئیدی غیر از سالیسیلات سدیم بروز نشانههای حساسیت به آسپیرین در بیمارانی است که از لحاظ ژنتیکی مستعد حساسیت هستند. به نظر میرسد منع تولید پروستاگلاندین سنتاز باعث میشود که اسید آراشیدونیک از طریق راههایی دیگر به موادی از جمله لکوتزین – B4، C4، و D4 – که نسبت به فراوردهی نهایی PGH سنتاز خاصیت تحریک کنندگی بیشتری دارند تبدیل شود. و بالاخره باید گفت شایعترین عارضهی جانبی ضد التهابهای غیر استروئیدی و بهویژه آسپیرین عبارت است از ایجاد اختلال در انعقاد خون. پیش آمده است که گاه بیمارانی که از این داروها استفاده مینمایند پس از انجام کارهایی مثل کشیدن دندان یا انجام جراحیهای کوچک یا متحمل ضربه شدن دچار خونریزیهای مهارنشدنی میشوند. آسپیرین مانع تجمع گردهها یا پلاکتها که یاختههای ضروری برای انعقاد خون هستند میشود. فعالیت پلاکتها توسط ضدالتهابهای غیراستروئیدی دیگر، البته باز به استثنای سالیسیلات سدیم، نیز مهار میشود. عمل ضد التهابهای غیر استروئیدی به صورت متوقف کردن تولید PGG2 و PGH2 است. PGH2 توسط پلاکتها به مادهای به نام ترومبوکسان B2 تبدیل میشود که این ماده عامل نیرومندی برای تنگ شدن رگها و تجمع پلاکتهاست. در عین حال، یاختههای درون پوشی یا آندوتلیالی که رگهای خونی را فرش مینمایند به استفاده از همان میانجیهای پروستاگلاندینی برای تولید یک گشادکنندهی قوی رگها به نام پروستاسیکلین یا PGI2 میپردازند.
این یافتههای حیرت انگیز پایهای شدند برای استفاده از آسپیرین در پیشگیری از سکتهی مغزی و قلبی. اگر مقدار مصرف داروهای شبه آسپیرین به دقت تعیین شود این داروها میتوانند تولید ترومبوکسان را مختل نمایند در حالی که تأثیری در ساخت پروستاسیکلین نداشته باشند. آسپیرین به طور برگشتناپذیری باعث غیرفعالسازی PGH سنتاز میشود. چون پلاکتها قادر نیستند سنتاز بیشتری بسازند دیگر نمیتوانند ترومبوکسان تولید نمایند. ولی سلولهای درونپوش رگها قادرند از نو سنتاز بسازند، از این رو تولید پروستاسیکلین تنها چند روزی مهار میشود. در کنار همهی اینها، بنا بر کشف گارت آ. فیتز جرالد و جان اوتس از دانشکدهی پزشکی واندربیلت، مصرف آسپیرین به میزان کمتر از یک قرص در روز باعث میشود که فعالیت PGH سنتاز پلاکتها در گردش سیاهرگی باب، که بخشی از گردش خون است که خون رودهها را از راه کبد تخلیه میکند، کاهش یابد و به این ترتیب احتمال تشکیل لختههای خطرناک را، قبل از این که آسپیرین زیادی در گردش عمومی خون ظاهر شود و تولید پروستاسیکلین را مختل نماید، کاهش میدهد. درحقیقت هیچکدام از اکتشافاتی که از فرضیهی وین نشأت گرفتهاند به این اندازه در بهداشت و سلامت عمومی مردم تأثیرگذار نبودهاند: صدها هزار بیماری که در سراسر جهان از آسپیرین برای پیشگیری یا درمان سکتههای قلبی و مغزی استفاده میکنند زندگی خود را مدیون کشف سِر جان هستند. فرضیهی پروستاگلاندینی به خوبی به توضیح اثرهای مصرف مقدار اندک آسپیرین برای خاصیت ضدانعقادی آن و مقدار متوسط آن برای خاصیت مسکن و تببر بودن آن میپرداخت. وین و همکارانش با این که تناقضهای دست و پاگیری هم وجود داشت این توضیحات را به نحو متقاعد کنندهای ارائه میدادند. از جملهی این توضیحات برای نمونه توضیح در مورد این بود که چرا استامینوفن از تولید پروستاگلاندینها جلوگیری نمیکند ولی علیه سنتاز مغز مؤثر است و شاید اثر تببر آن به همین دلیل باشد. همچنین با وجود آن که کارهای آزمایشگاهی نشان داده است که سالیسیلاتهای غیر استیلی تقریباً تنها به اندازهی یک دهم آسپیرین دارای قدرت مهار پروستاگلاندین سنتاز هستند و بنابراین قاعدتاً نباید مسکنهای خوبی باشند اما تحقیق روی فراوردههای سوخت و ساز پروستاگلاندینها نشان میدهد که احتمالاً سالیسیلات سدیم واقعاً ساخت پروستاگلاندین را در بدن مهار مینماید. لازم به ذکر است که البته تنها بخشی از نظریهی وین دربارهی نقش تولید موضعی پروستاگلاندینها در ایجاد التهاب به اثبات رسیده است. در مقایسه با خاصیت مسکن سالیسیلاتهاست که اثر آن با مصرف مقدار اندکی از آنها ظاهر میشود. بروز اثر التهابی آنها مستلزم مصرف مقدار بسیار بیشتری از داروست. وجود این تناقض گویای آن است که یا پروستاگلاندین سنتازِ یاختههایی که باعث ایجاد التهاب میشوند حساسیتی نسبت به آسپیرین ندارند یا این که خاصیت ضد التهابی آسپیرین که در غلظتهای زیاد ظاهر میشود ناشی از مکانیسمی غیر از سازوکار مربوط به مهار تولید پروستاگلاندینهاست. خصوصیات سالیسیلات سدیم و اَستامینوفن شواهدی را ارائه میدهند که دلالت دارند بر این که داروهای شبه آسپیرین دارای آثار بالینی ویژهای هستند که ربطی به مهار تولید پروستاگلاندینها ندارد. در حالی که سالیسیلات سدیم دارای بسیاری از خواص ضد درد آسپیرین هست اما در محیط آزمایشگاه قادر به مهار تولید پروستاگلاندین نیست. این دارو همچنین عمل پلاکتها را مهار نمیکند و منجر به خونریزی نمیشود. علاوه بر این، رایجترین داروی مسکن تببر امروزی، یعنی استامینوفن، نه تولید پروستاگلاندینها را مهار مینماید و نه جلوی انعقاد خون را میگیرد و نه از التهاب میکاهد. به این ترتیب به نظر میرسد میتوان از درد و تب کاست بدون آن که اصلاً پروستاگلاندینها مهار شوند.
احتمال زیادی دارد که وجود طیف گستردهای از آثار ضد التهابهای غیر استروئیدی ناشی از ویژگیهای فیزیکی آنها باشد که باعث مختلسازی برهمکنشهای درون غشاها میشوند. این گونه ضد التهابها عبارتند از مولکولهایی مسطح با بار الکتریکی منفی که به محیطهایی چرب مانند غشای پلاسمایی گرایش دارند. علاوه بر این هر چه محیط اسیدیتر باشد، چنان که در مواضع التهاب این گونه است، تمایلِ ضد التهابهای غیر استروئیدی به چربی بیشتر خواهد بود. بنابراین دور از انتظار نیست که این داروها به مختلسازی بسیاری از اعمال یاختههای التهابی بپردازند. مثلاً معلوم شده است که آسپیرین باعث بروز اختلال در جذب اسیدهای چرب و قرارگیری آنها در ساختمان غشای یاختههای تک هستهای و بیگانهخواری که در محیط کشت پرورانده شده باشند میشوند. سالیسیلاتها انتقال یونهای منفی را در خلال بعضی از انواع غشاهای یاختهای مهار میکنند. و بالاخره این که این ضد التهابها از طریق مکانیسمهایی که ربطی به مهار پروستاگلاندین سنتاز ندارند سوخت و ساز استخوان و تولید پروتئو گلیکان را که مادهی زمینهایِ تشکیل دهندهی غضروف است مهار میکنند. این نکته نه تنها باعث تضعیف فرضیهی پروستاگلاندینی میشود بلکه از لحاظ کاربرد بالینی نگران کننده است. پژوهشهای انجام یافته در آزمایشگاه جرالد وایسمن پرده از سازوکار دیگری برداشتهاند که توضیح دهندهی اثرهای داروهای شبه آسپیرین هستند. این سازوکار عبارت است از تداخلی که در فرایند تحریک-واکنش در یاختههای خنثی دوست یا نوتروفیل، که فراوانترین یاختههای التهاب حاد هستند، صورت میگیرد. این یاختهها نخستین خط دفاعی را بر علیه مهاجمان خارجی تشکیل میدهند و از اولین یاختههایی هستند که در بیماریهای خودایمنی مثل التهاب روماتوئیدی مفصل باعث آسیبرسانی میشوند. این سلولها با آزاد کردن آنزیمهایی به نام پروتئاز که باعث تجزیهی پروتئینها میشوند، و پپتیدهای التهابزا، و انواع واکنشگر اکسیژن مثل یون یک منفی اکسیژن مولکولی و پراکسید، و نیز محرکهای چربی مانند عامل فعال کنندهی پلاکتها، و لوکوتین B4 باعث آسیبرسانی به بافتها میشوند. یاختههای خنثیدوست در حدود پنج ثانیه پس از تماس با مواد التهابزایی مثل آمیزههای ایمنی و اجزای مکمل، که گروهی از آنزیمها و پپتیدهای فعالی هستند که با همکاری پادتنها موجب بروز پاسخ ایمنی میشوند، و نیز مثل مواد شیمیایی دیگری که یاختههای التهابی را به سوی خود جذب میکنند، تبدیل به یاختههایی ترشحی میشوند که به بافتها آسیب میرسانند. تجمع خنثیدوستها، یا به عبارتی ایجاد چسبندگی بین این یاختهها، یکی از نخستین مراحل آسیب بافتی است. لازمهی خروج این یاختهها از گردش خون و ایجاد التهاب در بافتها این است که هم یاختههای خنثیدوست به هم بچسبند، که به آن چسبندگی همنوع گفته میشود، و هم یاختههای خنثیدوست به دیوارهی رگهای خونی بچسبند، که به آن چسبندگی غیر همنوع گفته میشود. ولی سالیسیلاتها و ضد التهابهای غیر استروئیدی در غلظتهای درمانی مانع چسبندگی یاختههای خنثیدوست ، در چسبندگی از نوع همنوع، میشوند. علاوه بر این، اگرچه سالیسیلات سدیم و آسپیرین در غلظتهای یکسان دارای اثرهای متفاوتی بر پروستاگلاندین سنتاز هستند اما اثر آنها بر خنثیدوستها مشابهِ یکدیگر است. به همین خاطر بعید نیست که وجود اثر ضد التهابی نه به خاطر اثرهای متفاوتی که آنها بر تولید پروستاگلاندین دارند که ناشی از توانایی هر دو ترکیب در مهار چسبندگی همنوع و غیر همنوعِ خنثیدوستها باشد.
وجود اثر مهار کنندهی ضد التهابهای غیر استروئیدی بر فعالسازی خنثیدوستها را میتوان با مشاهدات بالینی نیز اثبات کرد. کاهش چشمگیر فعالیت یاختههای خنثی دوست در بیمارانی که ایندومتاسین، پیروکسی کام یا ایبوپروفن را به مقدار درمانی تجویز شده مصرف میکنند دیده شده است. دیده شده است که خنثیدوستهایی که پس از ده روز درمان با پیروکسی کام از مایع مفصلی بیمارانِ مبتلا به التهاب روماتوییدیِ مفصل گرفته شدهاند به تولید کمتری از یون منفی سوپراکسید، که از مشتقاتِ آسیبرسان اکسیژن مولکولی است، میپردازند. همچنین مشاهده گردید که یاختههای جدا شده از داوطلبان سالمی که ایبوبروفن یا پیروکسی کام را به مدت سه روز مصرف کرده بودند به گونهای طبیعی در واکنش به جذب کنندههای شیمیایی توده یا انباشته نمیشدند. همهی ضد التهابهای غیر استروئیدی به مهار چسبندگی همنوع خنثیدوستها میپردازند اما اثر آنها بر دیگر اعمال خنثیدوستها متفاوت است. پیروکسی کام تولید یون منفی سوپر اکسید را در خنثیدوستهایی که در معرض جذب کنندههای شیمیایی مختلفی قرار گرفتهاند مهار مینماید اما ایبوبروفن دارای چنین اثری نیست. همین طور پیروکسی کام و ایندومتاسین تولید یون سوپر اکسید را در یاختههای آسیب دیده مهار میکنند در حالی که سالیسیلات سدیم و ایبوبروفن چنین نمیکنند. از جنبهای دیگر نیز فرضیهی وین تضعیف شده است. یافتههای چندین آزمایشگاه از جمله آزمایشگاه جرالد وایسمن نشان دهندهی این هستند که پروستاگلاندینهای پایدار E1، E2، و I2 هم دارای ویژگیهای التهابی و هم دارای ویژگیهای ضد التهابی هستند. رابرت ب. زوریر از دانشکدهی پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا از جمله کسانی است که ثابت کردهاند که وجود مقادیر زیادی از پروستاگلاندینهای پایدار باعث مهار التهاب در جانوران مبتلا به التهاب مفصل میشود و وجود مقادیر بسیار کمتری از این ماده نیز مانع التهاب مشابهی میشود که ناشی از تحریک موضعی پوست است. از اوایل دههی هزار و نُهصد و هفتاد میلادی همچنین معلوم شده است که PGI2 و پروستاگلاندینهای نوع E نه تنها فعالیت پلاکتها بلکه همچنین فعالیت یاختههای دخیل در التهاب مثل خنثیدوستها و بیگانهخوارهای تک هستهای را در آزمایشگاه مهار میکنند. تعجبآور این است که هم ضد التهابهای غیراستروییدی و هم پروستاگلاندینهای نوع E دارای اثر یکسانی بر مهار فعالسازی خنثیدوستها یا پلاکتها هستند. در انسان، افزودن پیروکسی کام به یاختههای خنثیدوستی که در معرض جذب کنندههای شیمیایی واقع شده باشند تولید یون منفی سوپر اکسید را در حدود چهل درصد کاهش میدهد. با این وجود برخلاف آنچه از توانایی التهابزایی پروستاگلاندینها انتظار میرود با افزودن PGE1 یا PGE2 در غلظتهای یک میلیاردم یا یک میلیونیم مولار، نه تنها اثر مهاری ایجاد شده توسط پیروکسی کام تحتالشعاع قرار نمیگیرد بلکه برعکس، تولید یون سوپر اکسید باز هم درحدود چهل درصد کاهش مییابد. تحقیقات و مطالعاتی که با استفاده از یکی از مشتقات مفید PGE1 که مصرف بالینی دارد و موسوم به میزوپروستول است انجام گرفته است نشان میدهد که به جای آن که آثار ضد التهابهای غیر استروییدی و پروستاگلاندینها مخالف یکدیگر باشند باعث تشدید اثر یکدیگر میشوند. علاوه بر این، اثر ضد التهابهای غیر استروییدی و پروستاگلاندینها در تولید پیکهای ثانوی مثل کلسیم و آدنوزین مونوفسفات حلقهای، که هر دو عهدهدار انتقال علائم درون یاختهها هستند، به یکدیگر شباهت دارد. به دنبال تأثیر جذب کنندههای شیمیایی بر یاختههای خنثیدوست انسان، افزایش کلسیم درون یاختهای نه تنها توسط ایندومتاسین بلکه همچنین در نتیجهی قرارگیری یاختهها در معرض PGE2 کاهش مییابد. جذب کنندههای شیمیایی، میزان cAMP را در یاختههای خنثیدوست تنها اندکی افزایش میدهند تا بتوانند اثر خود را اعمال نمایند. اما پروستاگلاندینها مقدار cAMP درون یاختهها را به میزان بیشتری افزایش میدهند و این خود مانع فعال شدن یاختهها میشود. ضد التهابهای غیر استروییدی نیز افزایش cAMP ناشی از اثر جذب کنندههای شیمیایی را تشدید میکنند. میتوان گفت که برخی از اثرهای ضد التهابهای غیر استروییدی بر یاختهها ناشی از تداخل آنها در اتصال جذب کنندههای شیمیایی و محرکهای دیگر است. این داروها اتصال برخی از این محرکها را به گیرندههایی که در غشای یاختهها دارند مهار میکنند در حالی که استامینوفن که قادر نیست مانع تجمع یاختهها شود اثری بر اتصال محرکها ندارد. ولی برای توضیح اثر ضد التهابهای غیر استروییدی، اثرهای موجود این داروها بر اتصال جذب کنندههای شیمیایی کافی نیست. این ضد التهابها، فعال سازی یاختهها را در پاسخ به محرکهایی مثل C5a، که پپتید جذب کنندهی شیمیایی است، و عامل فعال کنندهی پلاکتها، و لوکرترین B4، که تأثیری هم بر اتصالشان ندارند، مهار میکنند. فعال شدن یاختهها در پاسخ به محرکهای دیگر نیز توسط ضد التهابهای غیر استروییدی مهار میشود. در این رابطه به عنوان مثال یادآوری میشود که دانیال پرز از دانشگاه کالیفرنیا در سانفرانسیسکو ثابت کرده است که مکلوفنامات برخی از اعمال خنثیدوستها را که به واسطهی C5a القا میشوند مهار مینماید و این مهار در حالی اتفاق میافتد که به علاوه، اتصالِ C5a که با مواد پرتوزا نشاندار شده است به غشا مهار نمیشود.
در واقع ضد التهابهای غیر استروییدی، مولکولهایی اسیدی و چربی دوست هستند. به همین خاطر انتظار میرود که برخی از فرایندهای غشایی را که به تحرک عمومی چربیهای غشا بستگی دارند تحت تأثیر قرار دهند. سالیسیلاتها در غلظتهای کم، مثلاً در حد صد میلیونم مول در لیتر، باعث کاهش ویسکوزیتهی غشای خنثی دوستها میشوند، در حالی که پروکسی کام و ایندومتاسین به ترتیب در غلظتهای ده و پنجاه میلیونم مول در لیتر باعث افزایش ویسکوزیتهی غشای خنثیدوستها میشوند. استامینوفن که دارای خاصیت مسکن است نه بر ویسکوزیتهی غشای یاخته تأثیر میگذارد و نه بر جریان عبور علائم شیمیایی از خلال آنها. مطالعات صورت گرفته بر روی نمونههای خالص شدهی غشاها و نیز یاختههای خنثیدوست نشان دهندهی این هستند که ضد التهابهای غیر استروییدی بهویژه علائمی را مختل میکنند که برای عبور از میان غشای یاختهها به مادهای به نام پروتئین G نیازمندند. شواهدی که این فرضیه را تأیید مینمایند با آزمایشهایی بهدست آمدند که در طی آنها یاختهها در معرض سم سیاه سرفه قرار میگرفتند. این سمِ باکتریایی، با تغییرِ برخی از پروتئینهای G غشایی، به مختل کردن عبور علائم در یاختههای گوناگون از جمله خنثیدوستها میپردازد. در صورتی که خنثیدوستهایی که در معرض این سم قرار گرفتهاند تحت تأثیر جذب کنندههای شیمیایی گذاشته شوند یون سوپر اکسید کمتری تولید مینمایند. به همین ترتیب است که سالیسیلات سدیم تولید سوپر اکسید را مهار میکند هر چند اثر آن بسیار ضعیفتر است. برعکس، یاختههایی که هم در معرض سم سیاه سرفه و هم در معرض سالیسیلات سدیم قرار گرفتهاند توانایی خود را در تولید یون منفی سوپر اکسید که به واسطهی اثر سم مهار شده بود بازمییابند. این اثر متناقض سالیسیلات حکایت از آن دارد که محل تداخل سالیسیلاتها در عمل سم سیاه سرفه باید در نزدیکی موضع برهمکنش آن با پروتئین G باشد؛ به عبارت دیگر، سالیسیلاتها نیز با پروتئین G غشا برهمکنش دارند. علاوه بر این، ضد التهابهایی مثل سالیسیلات، پیروکسی کام و ایندومتاسین مانع از آن میشوند که سم سیاه سرفه، پروتئین G را در غشاهای خالص شدهی خنثیدوستها تغییر دهد. همچنین سالیسیلاتها و پیروکسی کام برخی از فعالیتهایی را که به دنبال فعال شدن یاخته و تحریک شدن آن با سم سیاه سرفه آغاز میشوند مهار مینمایند.
باید گفت هیچکدام از این اثرهای ضدالتهابهای غیر استروییدی ربطی به تولید پروستاگلاندین ندارد. ضربهی نهایی بر فرضیهی پروستاگلاندینی را تحقیق و بررسی روی یکی از ابتداییترین و باستانیترین موجودات زنده که یک اسفنج دریایی به نام میکروکونیا پرولیفرا است وارد نمود. این اسفنج که معلوم شده است که اجدادش از بیش از یک میلیارد سال پیش بر روی زمین موجود بودهاند نمونهای منحصر به فرد برای پژوهش دربارهی اثرهای ضد التهابهای غیر استروییدی است. به هنگام تجمع یاختههای اسفنج، پروستاگلاندینهای پایدار نقشی در فعال شدن آنها ندارند. همچنین این یاختهها حاوی آنزیمهایی که بتوانند با استفاده از آنها پروستاگلاندین تولید کنند نیستند. با این وجود، همانطور که ضد التهابهای غیر استروییدی، به غیر از استامینوفن، تجمع خنثی دوستها را مهار میکنند باعث مهار تجمع یاختههای اسفتج نیز میشوند. البته بدون شک فرضیهی پروستاگلاندینی وین قادر به توضیح قسمت عمدهای از فعالیتهای آسپیرین و داروهای مشابه آن هست اما همچنان مطالب و مسائل زیادی وجود دارد که لازم است در مورد زیست شناسی این ترکیبها به هنگام برهمکنش آنها با دستگاههای حیاتیِ یاختهها روشن شود. با همهی اینها این که این داروها توانستهاند به بشر کمک کنند تا برخی از جنبههای مشترک زیست شناسی انسان و جانورانی که از لحاظ تکاملی میلیاردها سال با او فاصله دارند را کشف کند جای امیدواری دارد.
/ج