نحوه‏ی رخ دادن اتوفاژی در یک سلول

اتوفاژی یک فرایند منحصر به فرد بوده که توسط سلول‏های یوکاریوتی به منظور بازیافت برخی اجزاء خود از جمله ماکرومولکول‏هایی مانند پروتئین‏ها و اندامک‏ها به کار گرفته می‏شود. این فرایند در زمان گرسنگی یا حتی هنگامی که برخی از اجزاء سلولی آسیب ببینند نیز تحریک می‏شود.

اتوفاژی در سلول‏ها

یک سلول که ساختار‏های اساسی و واحد عملکردی هر موجود را تشکیل می‏دهد به طور مداوم تحت هزاران فرایند مولکولی قرار گرفته که در مجموع به حفظ زندگی آن کمک می‏کند.
در طول این فرایندها، خطاهایی ممکن است منجر به تشکیل اجزاء سلولی معیوب گردد، یا اجزاء سلولی موجود ممکن است، پیر، آسیب دیده یا فرسوده باشد. علاوه بر این، در شرایط محدود بودن مواد غذایی، سلول ممکن است منابعی برای سنتز مولکول‏های ضروری برای حفظ سطوح مناسب انرژی و حفظ زندگی سلول مورد نیاز است، در اختیار نداشته باشد.
تحت چنین شرایطی، یک سلول یوکاریوت به یکی از جذاب ‏رین فرایندهای تکاملی حفاظتی خود به نام اتوفاژی پناه آورد. این فرایندی بوده که در آن سلول می‏تواند برخی از اجزاء خود را تخریب کرده و بلوک‏های ساختاری حاصل را به منظور سنتز مواد جدید به کار گیرد.
اجازه دهید که جزییات بیشتری را به منظور درک نحوه‏ی رخ دادن اتوفاژی در یک سلول و اجزاء و اندامک‏های سلولی موجود در این فرایند ذکر کنیم.
فرایند اتوفاژی در پاسخ به محرک‏های سلولی ایجاد شده که نشان دهنده‏ی آسیب، گرسنگی، تنش اکسیداتیو یا حمله‏ی پاتوژن‏ها می‏باشد. اجزاء به منظور بازیافت علامت‏دار شده و برای تخریب توسط لیزوزوم‏ها مورد هدف قرار می‏گیرند. این اندامک‏های کروی کوچک که شامل یک محیط داخلی اسیدی هستند، حاوی مجموعه‏ای از آنزیم‏های گوارشی می‏باشند.
بسته به مسیر دقیق دنبال شده به منظور معرفی اجزاء هدف درون لیزوزوم‏ها، اتوفاژی به ماکرواتوفاژی، میکرواتوفاژی و اتوفاژی به واسطه‏ی چاپرون طبقه بندی می‏شود. هر کدام از این‏ها در زیر توضیح داده شده است.

ماکرو اتوفاژ

این مسیر اصلی برای اتوفاژ بوده و از این رو کلمه‏ی اتوفاژ اغلب مترادف با ماکرو اتوفاژ استفاده می‏شود. این مسیر شامل تخریب بخش عمده‏ای از اندامک‏ها و پروتئین‏هایی می‏باشد که از طریق وزیکول‏های تخصص یافته به درون لیزوزوم وارد شده‏اند.
مرحله‏ی اول: در شرایط گرسنگی پروتئینی به نام TOR ایجاد می‏شود که مسئول تنظیم متابولیسم و سنتز پروتئین درون سلول می‏باشد. در غیاب مواد غذائی، فاکتورهای رشد، یا اکسیژن، فعالیت پروتئین TOR مهار شده که منجر به القاء ماکرو اتوفاژی درون سلول می‏گردد.
مرحله‏ی دوم: در پاسخ به چنین القائی، یک غشاء دولایه به نام فاگوفور یا غشاء جداسازی در سیتوسول شروع به تشکیل می‏کند. چندین پروتئین و مولکول‏های لیپید در سمت راست سیتوسول و اطراف اجزاء سلولی در تشکیل فاگوفور نقش دارند
مرحله‏ی سوم: این غشاء به محل اطراف محموله‏ی هدف برای تخریب که عموما شامل برخی بخش‏های سیتوسول، پروتئین‏های آسیب دیده یا طولانی عمر خاص و اندامک‏های آسیب دیده و پیر می‏باشند، کشیده می‏شود. در پایان غشاء همراه با هم به منظور تشکیل یک وزیکول غشایی دولایه که اتوفاگوسوم نامیده می‏شود، ادغام می‏شوند.
مرحله‏ی چهارم: هنگامی که اتوفاگوسوم تشکیل شد، پروتئین‏هایی که در ساخت غشاء نقش دارند به درون سیتوسول انتشار می‏یابند. سپس این پروتئین‏ها به منظور کمک به تشکیل فاگوفورهای جدید در هر زمان که مورد نیاز باشد، آزاد می‏شوند.
مرحله‏ی پنجم: عملکرد این اتوفاگوسوم‏ها به منظور ادغام و تحویل محموله به درون لیزوزوم‏ها می‏باشد. لایه‏ی بیرونی غشاء اتوفاگوسوم با غشاء لیزوزوم ادغام شده و بنابراین یک وزیکول تک لایه به درون لیزوزوم انتشار می‏یابد. آنزیم‏های هضم موجود در لیزوزوم‏ها غشاء تک لایه را تخریب کرده و لیزوزوم حالا اتو لیزوزوم نامیده می‏شود.
مرحله‏ی ششم: محموله‏ی داخلی در حال حاضر در معرض آنزیم‏های لیتیک مانند پروتئازها، لیپازها و هیدرولازها قرار می‏گیرد. این آنزیم‏ها محموله را به بلوک‏های ساختاری اساسی مانند آمینو اسیدها، قندها و دیگر کربوهیدرات‏ها و همچنین مولکول‏های لیپیدی خاصی تجزیه می‏کند. سپس این‏ها برای ایجاد مولکول‏های جدید به درون سیتوسول انتشار یافته و آن‏ها به عنوان منبع انرژی برای تامین سوخت فرایندهای متابولیکی سلول‏ها مورد استفاده قرار می‏گیرند.

میکرو اتوفاژی

این مکانیزم اتوفاژی شامل ورود مستقیم اجزاء سلولی هدف به درون لیزوزوم‏ها می‏باشد. مولکول‏های سیتوزولی مانند گلیکوژن، پروتئین، پروتئین‏های تا شده و اندامک‏ها ممکن است از طریق میکرو اتوفاژی تخریب شوند.
مرحله‏ی اول: این فرایند با تشکیل پیچ خوردگی لوله‏ای لیزوزوم شروع می‏شود. غشاء لیزوزوم طرح‏های لوله مانندی را تولید کرده که مولکول یا اندامک هدف را احاطه کرده‏اند.
مرحله‏ی دوم: غشاء اطراف طرح‏ها به منظور تشکیل یک وزیکول درون لیزوزومی که حاوی محموله می‏باشد، با هم ادغام می‏شوند. آنزیم‏های لیتیک می‏توانند این محموله را تخریب کرده و بلوک‏های ساختاری به درون سیتوسول آزاد کنند.
مرحله‏ی سوم: یک مورد خاص از میکرو اتوفاژی شامل میکرو نوکلئوفاژی یا میکرواتوفاژی تدریجی هسته می‏باشد که در طول آن یک بخش از هسته جداسازی و تخریب می‏گردد.

اتوفاژی به واسطه‏ی چاپرون (CMA)

این مسیر اتوفاژی به منظور تخریب تنها یک مجموعه‏ی خاصی از پروتئین‏های سیتوسولی تا شده یا اشتباه به کار گرفته می‏شود. پروتئین‏ها شناسایی شده و به درون لیزوزوم از طریق دستیاران مولکولی سیتوسولی به نام چاپرون‏ها هدایت می‏شود.
مرحله‏ی اول: پروتئین‏ها از طریق اتوفاژی به واسطه‏ی چاپرون حاوی یک موتیف منحصر به فرد که از نظر بیوشیمیایی مرتبط با KFERQ پنتا پپتید می‏باشد، تخریب می‏گردد. هنگامی که پروتئین به درستی تا نشود و یا آسیب دیده باشد، این موتیف توسط یک چاپرون مولکولی به نام hsc70 تشخیص داده می‏شود (پروتئین شوک حرارتی 70KDa)، Hsc70 به این موتیف منحصر به فرد متصل شده و پروتئین یا مواد CMA را به سطح لیزوزوم هدایت می‏کند.
مرحله‏ی دوم: سطح لیزوزومی یک پروتئین که پروتئین‏های غشائی مرتبط با لیزوزوم نوع A2 نامیده می‏شود، به درون غشاء آن تعبیه می‏شود. این پروتئین به عنوان یک گیرنده برای ترکیب سوبسترا - hsc70 عمل می‏کند.
مرحله‏ی سوم: هنگامی که ترکیب سوبسترا - hsc70 به مونومو LAMP-2A متصل شده، hsc70 و همچنین مولکول‏های غشائی دیگر و چاپرون‏هایی مانند hsp90 (پروتئین شوک حرارتی 90) آشکار می‏شوند. همچنین، پروتئین‏های LAMP-2A دستخوش تغییرات ساختاری قرار گرفته و به منظور تشکیل یک ساختار حمل و نقل استوانه‏ای، توخالی به نام ترکیب انتقال CMA تغییر می‏کنند.
مرحله‏ی چهارم: مواد تا نشده از طریق جابجایی ترکیب عبور داده شده و به درون لومن لیزوزومی وارد می‏شوند. انواعی از hsc70 که hsc70 لیزوزومی نامیده می‏شود در لومن لیزوزوم وجود دارند. آن‏ها به کشیدن ماده به درون لیزوزوم کمک می‏کنند و از بازگشت آن‏ها به درون سیتوسول نیز جلوگیری می‏کنند.
مرحله‏ی پنجم: هنگامی که مواد به درون لومن سیتوسول عبور داده می‏شوند، ترکیب CMA بلافاصله توسط hsc70, hsp 90 و دیگر پروتئین‏های موجود در غشاء لیزوزوم جدا می‏شوند. مواد توسط پروتئازهای موجود در لومن تخریب شده و آمینو اسیدهای حاصل به درون سیتوسول انتشار می‏یابند.

اتوفاژی و مرگ سلولی

اتوفاژی یک مکانیزم برای بقاء سلول بوده و به منظور مهار مرگ سلولی برنامه‏ریزی شده یا آپوپتوز (یک فرم از خودکشی سلولی) نشان داده شده است. با این حال، آزمایشات خاصی القاء مرگ سلولی را توسط ماکرو اتوفاژی نشان داده است، بنابراین پیشنهاد می‏شود که این یکی از مکانیزم‏هایی بوده که از طریق آن خودکشی سلول انجام می‏شود. این کار توسط تخریب بخش عمده‏ای از پروتئین‏ها یا اندامک‏های کلیدی که برای بقاء سلول ضروری می‏باشد، انجام می‏شود. چنین مرگ سلولی به عنوان مرگ سلولی اتوفاژی نامیده می‏شود. با این حال، مکانیزم‏های دقیقی که منجر به مرگ سلولی اتوفاژی و همچنین ارتباط بین اتوفاژی و آپوپتوز وجود دارد، هنوز مشخص نیست.