دوران یائسگی چگونه ودر چه سنی آغاز می شود
نويسندگان:دکتر ابوطالب صارمي و دکتر يزدي نژاد و ديگر همکاران
دوران يائسگي
Climacteric
ايلات متحده جمعيتي مسن دارد.بيش از 50 ميليون زن به دوره يائسگي،مرحله اي از زندگي زنان كه مشخص كننده گذراز توانايي توليد مثل به ناباروري است، رسيده اند.مشهودترين واقعه دراين گذر قطع خونريزي فيزيولوژيك رحمي است كه قطع قاعدگي يا منوپوز (menopause) ناميده مي شود.اصطلاحات يائسگي و منوپوزاگرچه متفاوتند،اما اغلب بجاي يكديگر بكار مي روند.
سن تقريبي منوپوز در زنان سفيد پوست آمريكا 51 سالگي است،و متوسط اميد به زندگي براي اين زنان بيش از 85 سالگي است.اغلب زنان در ايالات متحده بيش از يك سوم از زندگي شان را بدون توليد استروژن قابل توجهي سپري مي كنند. مشكلات بهداشتي خاصي كه بواسطه محروميت استروژني طولاني مدت ايجاد مي شود،مورد توجه قرار گرفته است.
«شايد هيچ اختلال ژنيكولوژيك ديگري بيش از علائم تيپيك يائسگي،انديكاسيون ارگانوتراپي (استروژن) را نداشته باشد. پاسخ به سوالات مربوط به خطر احتمالي ايجاد بدخيمي در افراد مستعد،با دانش فعلي ما ميسر نيست».
Robert A. Wilson در سال 1966، نشريه Feminine Forever به منوپوز بعنوان يك وضعيت بيماري درمان پذير اشاره كرد.پس ازاين ابراز عقيده،فروش استروژن بين سالهاي 1975-1966 حدود 400% افزايش يافت.دردسامبر 1975 دو مقاله و يك سرمقاله انتشار يافت كه ارتباط بين تداوم درمان جايگزين با استروژن به تنهايي را با افزايش خطر سرطان آندومتر نشان مي داد. چندين مقاله ديگر به نتايجي مشابه بزودي انتشار يافت و استفاده از استروژن بطور تاسف باري افت كرد.در اواخر دهه 1970 و اوايل دهه 1980، يكسري مقالات منتشرشد كه به روشني اثبات كننده اين بود كه افزايش خطر سرطان اندومتر مرتبط با درمان مداوم با استروژن را مي توان تا حد زيادي با اضافه كردن منظم يك پروژستين قوي صناعي به استروژن،خنثي نمود.
امروزه توجه به فوائد قابل ملاحظه درمان جايگزيني استروژني (ERT) برروي مرگ و مير قلبي عروقي،بويژه بررسي هاي عروق كرونر،معطوف شده است. هنوز هم بعضي افراد نتايج اين مشاهدات را بر اساس آنكه ممكن است در انتخاب موارد، سوگرايي (Bias) داشته باشد،به چالش مي طلبند.درحاليكه چندين سال طول خواهد كشيد كه كارآزمايي هاي تصادفي بزرگي كه هم اكنون درحال انجام هستند،پاسخ هاي بهتري را فراهم كنند،من معتقدم كه ERT/HRT بطورقابل توجهي بيماري ها قلبي عروقي را در زنان كاهش مي دهد. اطلاعاتي كه به سرعت درحال ظهورند نشان دهنده آن هستند كه با استفاده HRT/ERT نه تنها كاهشي در بيماري هاي قلبي عروقي،بلكه كاهش
قابل ملاحظه دراستئوپورز و شكستگي مربوط با آن ايجاد مي شود.بعلاوه، اطلاعات جديدتر پيشنهاد كننده آن هستند كه HRT/ERT ممكن است نقشي دركاهش انواع خاصي از بي اختياري ادراري، بيماري آلزايمر،و سرطان كولون داشته باشد.همچنين شايد استروژن نقشي در دژنراسيون ما كولايي بالغين (Adult macular degeneration) داشته باشد.
اين موضوع واضح است كه ERT/HRT مي تواند دركنترل علائم منوپوز (مثل گرگرفتگي،آتروفي واژن)بسيارمفيد بوده، همچنين پيشرفت ساير بيماريهاي متابوليك عمده در زنان مسن را به تأخيراندازد. بهرحال موضوع باقيمانده،اثربالقوه چنين درماني بر بروز سرطان پستان است،موضوعي که توسط چندين مقاله ي جديد مبني بر وجودرابطه سببي تأييد وتقويت،و توسط ساير گزارشات كه چنين مساله اي را نيافته اند،انكار مي شود.
در مجموع،منوپوز (يائسگي) در زنان همچنان مورد مناقشه است.بسياري از اطلاعات موجود اثر محفاظتي عمده ERT/HRT را تاييد مي كنند،اگرچه به مسائل متعدد ديگري هنوز كاملاً پاسخ داده نشده است.دراين فصل اين جبنه مهم از سلامتي زنان، مرور مي شود.
در مجموع نشان داده شده كه تنها مصرف سيگار،تشعشع و انواع خاصي از شيمي درماني،بطور متوسط سبب تسريع در تحليل رفتن فوليكول ها مي شوند.
بين هفته هاي 13-8 حاملگي تحت تأثير ماده القا كننده ميوز كه از بقاياي تخمداني (rete ovarii) ترشح مي شود،ميزو شروع مي شود.شروع ميوز اووگوني را به اووسيت اوليه تبديل مي كند كه بعضي از آنها توسط پيش سازهاي سلول هاي گرانولوزا احاطه شده،فوليكول هاي ابتدايي (primordial follicles) را بوجود مي آورند.تبديل اووگوني به اووسيت اوليه و تشكيل فوليكول ابتدايي،تا ماه ششم پس از تولد كامل نمي شود.اووسيت هاي اوليه اي كه فوليكول ابتدايي تشكيل ندهند،دژنره مي شود.تخمين زده مي شود كه تنها 700000 تا 2000000 ازحدود 6 ميليون اووگوني كه در تخمدان هاي جنين در هفته بيستم حاملگي وجود دارند،فوليكول ابتدايي ايجاد كنند. بنابراين،زنان تعداد متغير اما محدودي فوليكول ابتدايي دارند.
با تخمك گذاري يا آتروزي فوليكول،از تعداد فوليكول هاي ابتدايي كه در بدو تولد در تخمدان وجود دارند،كاسته مي شود. آترزي فوليكولي حاصل دژنراسيون فيزيولوژيك اووسيت و استروماي احاطه كننده آن است.آترزي از ماه پنجم زندگي جنيني شروع شده و تا از بين رفتن همه فوليكولها ادامه مي يابد.اين موضوع در طي چرخه قاعدگي و حتي در طول حاملگي، بطور مداوم رخ مي دهد.عواملي كه تعيين كننده آن هستند كه يك فوليكول ابتدايي تخمك گذاري كند و يا اينكه آترزي،ناشناخته هستند.تعداد كلي اووسيت ها در موقع بلوغ، و كفايت روند آترزي،
تعيين كننده سن منوپوز است.
درتخمدان هاي زنان پس از منوپوز مي توان تعدادي از فوليكول هاي ابتدايي را يافت.اين موضوع پيشنهاد دهنده آن است كه در ابتدا فوليكول هايي كه از نظر عملكردي طبيعي ترهستند از ميان مي روند.بنابراين همچنانكه يك زن پير مي شود برايش فوليكولهايي باقي مي ماند كه مقاومت بيشتري نسبت به گادوتروپين ها داشته و از نظر هورموني فعاليت كمتري دارند.اين مفهوم ممكن است در توضيح علائم و نشانه هاي يائسگي كمك كننده باشد.همچنانکه تعداد واحدهاي فوليكولي با كيفيت كاهش مي يابد، در تخمدان تغييرات وضح ميكروسكوپي ايجاد مي شود.وزن تخمدان از 14 گرم در دهه چهارم زندگي به حدود 5 گرم پس از منوپوز مي رسد.بررسي ميكروسكوپي تخمدان پس از منوپوز نشان دهنده آن است كه فوليكول هاي ابتدايي باقيمانده دچار آترزي مي شوند.استروماي تخمدان نيز واضح تر شده،تعداد سلول هاي استرومايي و بينابيني (interstitial ) در آن افزايش مي يابد.
بدليل اينكه منوپوز واضح ترين نشانه پيري در زنان است،بسياري از علائم و نشان ها، و همينطوربيماريها بطور نادرستي به نارسايي غدد جنسي ربط داده مي شوند. بسياري از سيستم ها و اعضاي بدن مستقل از نارسايي گنادها،تحت تأثير روند پير شدن قرار مي گيرند.درذيل تغييرات بعضي اعضاء عمده به اختصارآمده و در جدول 1 خلاصه شده است.
TSH را درحد طبيعي نگه مي دارد.از نظر آناتوميك با افزايش سن غده تيروئيد دچار فيبروز پيشرونده مي شود.درافراد بالاتر از 50 سال غلظت تري يدوتيرونين حدود 40-25% كاهش مي يابد.با اينحال بيماران سالخورده ازنظرباليني داراي عملكرد طبيعي تيروئيد (Euthroid) هستند.
با افزايش سن دژنراسيون سلول هاي بتا در پانكراس پيشرفت مي كند.درسن 65 سالگي،50% بيماران پاسخ غير طبيعي به تست تحمل گلوكز نشان مي دهند و ديابت تمام عيار تنها در 7% موارد از لحاظ باليني ديده مي شود.
در حوالي يائسگي (perimenopausl)، اغلب FSH در مقادير 40mIU/ml يا بيشتر وجود دارد.مقادير بيش از 100mIU/ml تقريباً بطور قطعي نشان دهنده فقدان فوليكول هاست.براي اولين بار پس از بلوغ سطوح FSH بيش از LH مي شود.حداكثر افزايش سطح FSH و LH، حدود 3-2 سال پس از منوپوز رخ مي دهد.طي 5 دهه بعدي،سطوح گنادوتروپينها ثابت مانده و به تدريج كاهش مي يابد.در مقابل،منوپوز حاصل از جراحي منجر به تغييرات سريع و دراماتيك در سطوح FSH و LH مي شود.بيست روز پس از برداشتن تخمدان ها (Oophorectomy)، سطوح FSH بيش از 70mIU/ml و LH بيش از 50mIU/ml خواهد بود.اين سطوح تا روز چهل و پنجم به حداكثر خود مي رسند، ERT/HRT بطور قابل ملاحظه اي از سطوح FSH و LH مي كاهد،اما معمولاً آن را به سطح قبل از يائسگي نمي رساند.اين ناتواني در كاستن سطوح LH و FSH به حد مقادير طبيعي را مي توان با فقدان توليد inhibin توسط سلول هاي گرانولوزاي تخمدان توضيح داد.
همزمان با افزايش سطوح گنادوتروپين، طرحهاي ضرباني غير طبيعي LH ديده مي شوند.در زنان يائسه فركانس ضربانهاي LH هر 20-10 دقيقه يكبار است، در حاليكه در زنان سنين باروري در اوايل مرحله فوليكولي هر 120-90 دقيقه يكبار مي باشد.همچنين بنظر مي رسد كه فقدان مهار اپيوئيدي در ترشح گنادوتروپين در زنان پس از يائسگي وجود دارد.درحال حاضر اهميت فيزيولوژيك پس از يائسگي وجود دارد.درحال حاضر اهميت فيزيولوژيك اين تغييرات نامشخص است.
اگر چه روش اندازه گيري Gnrh در گردش كه حساسيت و اختصاصي بودن كافي داشته باشد وجود ندارد،احتمالاً افزايش فركانس و شدت ضربانهاي ترشح LH،نتيجه افزايش رهاسازي GnRH است.
نتايج چند گزارش منتشرشده در خصوص سطوح خوني و ادراري GnRH در زنان پس از يائسگي،بيانگرافزايشي كلي است. تجويز GnRH به زنان پس از يائسگي منجر به بروز پاسخ ترشحي LH و FSH مشابه با زنان سنين باروري مي گردد،اگر چه اين پاسخ شدتي بيشتر دارد،اين حالت ممكن است بدليل غلظت هاي پايين استراديول در گردش خون كاهش اثرات فيدبك منفي برروي GnRH باشد.
استراديول ترشح نمي كند.درطي سنين باروري،روزانه 500-80 ميكروگرم استراديول توليد مي شود.
برداشتن تخمدان ها در سنين قبل از يائسگي غلظت استراديول را از متوسط 120pg/ml به 18pg/ml كاهش مي دهد.اين مسئله نشان دهنده آن است كه حدود 95% استراديول در گردش توسط تخمدان توليد مي شود.توليد استراديول درتخمدان در اثر عمل سينرژيستيك سلول هاي گرانولوزا و تكا انجام مي گيرد.با توجه به تئوري دو سلولي (tow-cell theory) سلول هاي تكا استروئيدهاي 19 كربني (C-19) توليد كرده كه توسط سيستم آروماتاز موجود در سلول هاي گرانولوزا به استروژن ها مبدل مي شود.سلول هاي گرانولوزا توسط FSH و استراديول تحريك مي شوند در حاليكه سلول هاي تكا و استروما به LH پاسخ مي دهند.همزمان با از ميان رفتن فوليكولها،غلظت استروژن بتدريج كم مي شود.با گذشت رمان فوليكول هاي كمتر و كمتري باقي مانده و غلظت استراديول به سطح مربوط به زناني كه قبل از يائسگي اووفوركتومي شده اند،نزديك مي شود.
استروژن غالب در زنان پس از يائسگي، استرون است.قدرت بيولوژيك استرون تنها 1/3 استراديول است.در واقع پس از يائسگي هيچ مقداري از استرون توسط تخمدان ها يا غدد آدرنال توليد نمي شود. اووفوركتومي در زنان يائسه تخمدان ها يا غدد آدرنال توليد نمي شود.اووفوركتومي درزنان يائسه هيچ تغيير محسوسي در سطوح استرون يا استراديول در گردش ايجاد نمي كند.بيشتراسترون بواسطه تبديل محيطي آندروستنديون توسط آنزيم آروماتازخارج غده اي توليد مي شود. آروماتاز در كبد،نسج چربي و بعضي هسته هاي هيپوتالاموسي يافت مي شود،فعاليت آروماتاز خارج غده اي وابسته به سن و وزن است و در حوالي يائسگي 10 برابر افزايش مي يابد.سرعت توليد پس از يائسگي روزانه 40 استرون و 6 استراديول است،درحاليكه در سنين باروري روزانه mg80-500 استراديول و 33mg-80 استرون توليد مي شود.
اساساً مي توان تمامي استراديول زنان را پس از يائسگي،حاصل تبديل استرون به استراديول دانست.حتي با وجود اينكه توليد تستوسترون در زنان پس از يائسگي ثابت باقي مي ماند،تنها 1% از تستوسترون به استراديول تبديل مي شود.برخلاف زنان قبل از منوپوز،كه سرعت توليد استروژن هايشان با دوره هاي تخمداني تغيير مي كند، زنان يائسه سطوح ثابتي از استراديول و استرون در گردش دارند.پس از منوپوز غلظت استرون چهار برابر استراديول مي شود.استرون و استراديول هردو توسط سيستم آنزيمي سولفوترانسفراز غيرفعال مي شوند.جالب آنكه غلظت متوسط استرون سولفات 128pg/ml و در مورد استرون 35pg/ml مي باشد.شكل كنژوگه هورمون ممكن است ذخيره اي را بسازد كه استروژن هاي با فعاليت بيولوژيك از آن توليد مي شوند.
مقدارآندروستنديون كه عمده ترين آندروژن توليد شده در زنان سنين باروري است،در دوران يائسگي كاهش مي يابد و توليد آن از 1500pg/ml به حد 800pg/ml در زنان يائسه مي رسد .مجموعاً تخمدان ها پس از يائسگي تنها در توليد 20% از آندروستنديون در گردش مشاركت دارند. سطوح تستوسترون در زنان يائسه كاهش مي يابد اما نه به اندازه كاهش استروژن. در زنان قبل از يائسگي تستوسترون در گردش از سه منبع حاصل مي شود: تخمدان ها (25%)،غدد فوق كليه (25%)،تبديل خارج غده اي آندروستنديون (50%)، تخمدان ها پس از يائسگي نسبت به دوره پيش از يائسگي درصد بيشتري تستوسترون توليد مي كنند(حدود 50%).
استروژن بدانيم،بايد اين مشكل در بيماران در هرسني بدنبال نارسايي تخمدان چه طبيعي و چه جراحي،رخ دهد و نيز بايد با اضافه كردن استروژن بر طرف شود. علائم و نشان هاي يائسگي را مي توان در يكي از انواع زير طبقه بندي كرد:قطعاً مرتبط با فقدان استروژن، احتمالاً(probably) مرتبط با فقدان استروژن،يا شايد (possibly) مرتبط با فقدان استروژن.
علائمي كه قطعاً مرتبط به هورمون هستند عبارتند از:آتروفي دستگاه ادراري تناسلي،ناپايداري وازوموتور،و استئوپوروز. علائم احتمالاً مرتبط با فقدان هورمون شامل : بيماري هاي آترواسكلروتيك قلب و عروق و علائم بي خوابي،خستگي و احتمالاً افسردگي هستند.
Meldrum و همكارانش تكنيكي را براي اندازه تغييرات درجه حرارت پوست طي حملات گرگرفتگي استاندارد كردند و متوجه شدند كه فواصل متوسط بين گرگرفتگي ها 10-+54 دقيقه است.اين محققين همچنين دريافتند كه احساس گرم شدن در بيماران، قبل از ظهور هرگونه تغيير در درجه حرارت پوست ايجاد مي شود و پيش از رسيدن تغييرات درجه حرارت محيطي به حداكثر خود،پايان مي يابد.
بنابراين منشاء گرگرفتگي يك اختلال محيطي نيست.پژوهشگران متعددي سعي كرده اند كه بين گرگرفتگي و سطوح گنادوتروپين در گردش ارتباط برقرار كنند. نسبت LH/FSH يا مقدار كلي استروژن، بين بيماراني كه داراي علائم وازوموتور هستند و آنها كه فاقد آن مي باشند تفاوتي ندارد.سايرين نيز نتوانستند هيچ تغيير قابل ملاحظه اي در سطوح استرون يا استراديول در زمان حملات گرگرفتگي بيابند.جالب آنكه افزايش DHEA، آندروستنديون و كورتيزول، حدود 20-10 دقيقه پس از گرگرفتگي مشاهده شد. اهميت اين مشاهدات نامشخص است.
در زنان مبتلا به ديس ژنزي گنادها كه قبلاً در معرض تماس با استروژن با منشاء خارجي نبوده اند،گرگرفتگي ايجاد
نمي شود.ارتباط زماني نزديكي بين هر حمله گرگرفتگي و يك ضربان LH مشاهده است. اين مساله بيانگرآن است كه خود LH و يا عواملي كه رها شدن LH را سبب مي شوند،مسئول با اين وجود تجويز LH با منشاء خارجي ايجاد گرگرفتگي نمي كند. براي تعيين اينكه چه چيزي مسئول آن است،پژوهشگران زنان مبتلا به نارسائي هيپوفيز را مورد بررسي قرار دادند و دريافتند كه شواهد گرگرفتگي چه بصورت subjective و چه بصورت objective وجود دارد.بنابراين بنظر مي رسد كه افزايش LH بخودي خود مسئول گرگرفتگي نيست.
اين مطالعات بيانگرآن است كه عوامل هيپوتالاموسي كه رها شدن LH را تحريك مي كنند مسئول گرگرفتگي هستند.مراكز كنترل و تنظيم حرارت در هيپوتالاموس در هسته هاي قدامي و پيش بينايي (preoptic) هيپوتالاموسي قرار دارند.چهار نوروترانسيمتري كه در اين هسته ها فعالند عبارتند از GnRH،نوراپي نفرين، دوپامين،و بتا -آندروفين،كه همگي بر ترشح گنادوتروپين موثرند.بدليل اينكه دوپامين و بتاآندروفين اثرات مهاري بر ترشح گنادوتروپين دارند،احتمالاً نقشي در گرفتگي ندارند.ازآنجايي كه نوراپي نفرين ترشح گنادوتروپين ها را تحريك مي كند،احتمال اينكه نقشي داشته باشد بيشتر است. با توجه به اينكه در بيماران مبتلا به سندرم كالمن (Kallmann) پس از قطع ERT/HRT گرگرفتگي ايجاد مي شود، خود GnRH احتمالاً نقش اوليه در شروع گرگرفتگي ندارد.
درموشهايي كه تخمدانهايشان برداشته شده است،افزايشي در غلظت و گردن (turnover) نوراپي نفرين در هيپوتالاموس ايجاد مي شود.
در انسان مي تواند براي درمان گرگرفتگي از كلونيدين كه يك آگونيست -آنتاگونيست aآدرنرژيك است،بطوركاملاً موثري استفاده كرد.بنابراين يك توضيح احتمالي براي منشاء گرگرفتگي اين است كه نارسايي گنادها ممكن است سبب افزايش نوراپي نفرين هيپوتالاموسي شود كه آنهم ترشح ضرباني GnRH و متعاقب آن LH را افزايش مي دهد.افزايش در مقدار نوراپي نفرين منجر به فعال شدن سيستم عصبي خودكار(اتونوم) كه كنترل كننده تنظيم دما و حرارت است،مي گردد.
شواهد تجربي پيشنهاد مي كند كه فقدان استروژن،اختلال اوليه اي است كه نورونهاي هيپوتالاموسي ايجاد كننده گرگرفتگي را تحت تاثير قرار مي دهد. اگر چه غلظت سرمي استروژن در زنان علامت دار و بدون علامت مشابه است. بنظر مي رسد كه بين اين دو گروه تفاوتي در ميزان دسترسي بيولوژيك به استروژن وجود داشته باشد.مطالعات حيواني نشان داده اند كه تنها استروژني براي عبور از سد خوني مغزي و انتقال به بافت مغزي در دسترس است كه به گلوبولين متصل شونده به هورمون هاي استروئيدي (SHBG)، متصل نباشد.Erlik و همكارانش توانستند براساس استراديولي كه قابليت دسترسي بيولوژيك دارد،پيش بيني كنند كه كدام زنان گر گرفتگي خواهند داشت.
بطور معمول استروژن به عنوان داروي انتخابي جهت برطرف شدن گرگرفتگي بكار رفته است.با اين وجود تعداد ديگري از داروها مي توانند گرگرفتگي را بطور موثري بر طرف كنند.اين داروها بويژه در زناني مفيد هستند كه ممنوعيت انجام ERT/HRT دارند.مدروكسي پروژسترون استات بصورت روزانه 10 ميلي گرم يا بيشتر خوراكي،يا 100 ميلي گرم تزريقي ماهيانه مي تواند موثر باشد. مشخص شده است كه مجموعه فنوباربيتال -ارگوتامين تارترات -بلادونا (Bellergal-S) تأثيري ملايم در درمان گرگرفتگي دارد كلونيدين به مقدار 0/2-0/1 ميلي گرم روزي 2 بار نيز موثر است، با اين حال عوارض جانبي آن در افرادي كه فشارخون بالا ندارند،شايع است.
شايعترين علامت دستگاه تناسلي خارجي در زنان
يائسه،خارش است. معمولاً ERT/HRT در برطرف كردن خارش كاملاً موثراست. با اين وجود ديستروفي دستگاه تناسلي خارجي نيز خارش ايجاد مي كند.افتراق ديستروفي از اتروفي ساده اهميت دارد، زيرا در 5% ديستروفي هاي دستگاه تناسلي خارجي در معاينه اوليه S.C.C ديده مي شود و نيز 5% ديگر طي 5-3 سال پس از تشخيص ديستروفي به S.C.C دچار مي شوند.بنظر نمي رسد كه عامل اوليه بروز ديستروفي يا كارسينوم دستگاه تناسلي خارجي ،محروميت ازاستروژن باشد.
با فقدان استروژن،واژن رنگ پريده شده و اپيتليوم آن نازك مي گردد،درنتيجه قابليت اتساع و ميزان ترشحات آن كم مي شود. كمبود استروژن سبب سهولت آسيب پذيري واژن مي شود.تروما به واژن ممكن است مسئول حدود 15% از خونريزي هاي بعد از يائسگي باشد.ميزان بروز واژينيت در طي سالهاي پس از يائسگي باشد.ميزان بروز واژنيت در طي سالهاي پس از يائسگي افزايش مي يابد.فقدان استروژن سبب تغيير pH واژن را مستعد كلونيزه شدن تعداد زيادي از باكتري هاي بيماريزا (پاتوژن) مي كند.تجويزاستروژن به روش واژينال با سيستميك روند نازك شدن مخاط واژن را معكوس كرده و pH آن را كاهش مي دهد.
درمان بايد به مدت 3-1 ماه ادامه يابد. پس از درمان مداوم اوليه،براي باقي ماندن اثرات تنها درمان منقطع كافي است.
بعد از يائسگي سه نوع ضايعه در سرويكس شايع تر مي شوند:آروزيون (Erosion)، اكتروپيون (Ectropion)،و زخم (Ulcer)،فعاليت بافت غددي آندوسرويكس در منوپوزكم مي شود و تنها كمي موسين توليد مي كند.اين مسئله در خشكي واژن كه اغلب شكايت اصلي است، مشاركت دارد. محل اتصال پوشش هاي سنگفرشي -استوانه اي و منطقه دگرگوني (Transtormation Zone) به مقدار زيادي به داخل كانال آندوسرويكس جابجا مي شود.درصورتي كه در پاپ اسمير اختلالاتي ديده شود،مشكلاتي را در كولپوسكوپي ايجاد مي كند.
ميزان بروز افتادگي رحم،سيستوسل، وركتوسل دريائسگي افزايش مي يابد. با اين وجود،تنها شواهد محدودي وجود دارند كه علت آن را محروميت استروژن قلمداد كنند. احتمالاً اين افزايش بروز بدليل فقدان استروژن به همراه كاهش سرعت تقسيم سلولي مرتبط با سن،و نيزكاهش الاستيسيته بافت ها است.پيشابراه نيز تحت تاثيرفقدان استروژن قرار مي گيرد. بخش تحتاني پيشابراه ممكن است سخت و غيرالاستيك شود.اين حالت زمينه ساز بروز اكتروپيون (Urethral caruncle)، ديورتيكول،و يورتروسل مي باشد. سندرم پيشابراه شايعترين مشكل زنان يائسه در ارتباط با تغييرات پيشابراه است.اين سندرم شامل سوزش،تكررادرار،سختي دفع ادرار،شب ادراري،و فوريت ادراري مي باشد.هنگامي كه اين علايم همراه با كشت ادرار منفي باشند،تشخيص سندرم پيشابراه مطرح مي گردد.اين وضعيت با درمان استروژني،يورتروتومي يا گشاد كردن پيشابراه قابل درمان است. عليرغم تغييراتي كه در پيشابراه و فاسياي لگني نگهدارنده اش ايجاد مي شود، اطلاعات كمي وجود دارد كه افزايش بروز بي اختياري فشاري ادرار را بصورت واقعي اثبات كند.
باكتريوري در 10-7% زنان يائسه ديده مي شود،درحاليكه اين ميزان در زنان پيش از يائسگي4% است.بروز بيشتر در زنان يائسه ممكن است بدليل آتروفي مخاطي، و افزايش آلودگي از طريق واژن بواسطه نزول سوزاخ خارجي پيشابراه بداخل كانال قدامي واژن باشد.درمان با استروژن بطور شايعي موجب بهبود تكرر ادرار، سوزش،شب ادراري،فوريت،قطره قطره آمدن پس از دفع ادرار (postvoid dribbing)،و تا حدودي بي اختياري فشاري ادرار مي گردد.
بعلاوه استروژن سبب پروليفراسيون اپيتليوم واژن شده و مي تواند موجب برطرف شدن علائم واژينيت و ديسپارونياي تماسي (Frictional Dispareunia) شود.
تخمين زده مي شود كه حدود يك سوم زنان آمريكايي پس از يائسگي به بعضي عوارض استئوپوروز دچار مي شوند.ساليانه 1/3 ميليون مورد شكستگي بدليل استئوپوروز پس از يائسگي رخ مي دهد.ساليانه 250000 مورد شكستگي مفصل ران در افراد بالاي 45 سال رخ مي دهد،كه بيشتر موارد آن بدليل استئوپوروز اوليه است. طي يكسال پس از شكستگي مفصل ران، تقريباً 15 درصد بيماران مي ميرند كه معمولاً بدليل عوارض مرتبط با بي تحركي طولاني مدت معمولاً بدليل عوارض مرتبط با بي تحركي طولاني مدت است.نكته اي كه شايد به همان اندازه مصيبت بارباشد آن است كه 75% بيماران شكستگي مفصل ران استقلال خود را از دست مي دهند. حدود 25% از شكستگي هاي مفصل ران بصورت بلند مدت نيازمند مراقبت هاي پرستاري ماهرانه هستند.دركنار رنجي كه انسان از شكستگي مفصل ران حاصل از استئوپوروز مي برد،جنبه اقتصادي اين بيماري نيز حيرت آوراست.ساليانه در حدود 12 ميليارد دلار صرف عوارض استئوپوروز مي شود.
زمينه ژنتيكي،شيوه زندگي،عادات غذايي،بيماري اندوكريتي همراه،و سن ايجاد منوپوز در يك زن عوامل عمده اي هستند كه تعيين كننده ابتلا وي به استئوپوروز مي باشند.دانسيته استخوان به موازات پيگمانتاسيون پوست است و آمريكايي هاي آفريقايي تبار توده معدني استخواني بيشتري نسبت به سفيد پوستان دارند.زناني كه سابقه خانوادگي استئوپوروز دارند در معرض خطر بيشتري هستند.
ارزش فعاليت و ورزش در ايجاد و پيشگيري از استئوپوروز بدرستي شناخته نشده است.عدم تحرك سبب دژنراسيون عضلاني و اسكلتي مي شود.در فضانورداني كه مسافرتهاي طويل المدت فضايي دارند و طي آن ورزش نمي كنند، ميزان از دست رفتن محتواي معدني استخواني قابل توجه است.مشخص شده كه ورزش در فضا مانع كاهش توده استخوان مي شود.متأسفانه نوع ورزشي كه ايجاد تعادل مثبت استخواني کند.هنوز مشخص نشده است.با اين حال بنظر مي رسد بعضي ورزشهاي متحمل وزن بهترين انواع باشند.كشيدن سيگار و مصرف الكل و كافئين عواملي هستند كه با استئوپوروز در ارتباطند.اينكه اينها عوامل خطرزاي مستقلي هستند يا بر هم زننده شيوه زندگي اند هنوز مشخص نشده است.
عادات غذايي،تعيين كننده كافي بودن كلسيم براي استخوان سازي موثرهستند. Heaney و همكارانش نشان دادند كه مصرف كلسيم در امريكا معمولاً كمتر از سطح كلسيم از دست رفته از بدن است. بطور متوسط در زنان پس از دوران يائسگي تعادل منفي كلسيم در حد روزانه 40 ميلي گرم وجود دارد. توصيه شده است كه زنان يائسه روزانه حداقل 1500 ميلي گرم كلسيم مصرف كنند.
منوپوز زودرس يك عامل خطرزاي شديد براي استئوپوروز است.اطلاعاتي كه از مايوكلينيك (Mayo Clinic) بدست آمده نشان مي دهد كه زناني كه 20 سال قبل تحت اووفوركتومي قرار گرفته اند(با ميانگين سن فعلي 50 سال)و گروه شاهدي كه 20 سال قبل بطور طبيعي يائسه شده اند(با ميانگين سن فعلي 70 سال) توده استخواني مشابهي دارند.درهردو گروه حدود 18-15 درصد كاهش در توده استخواني راديوس مشاهده شد.
موارد نياز،فراهم مي كند.
دو نوع سلول براي نوسازي استخوان ضروري هستند:استئوكلاست و استئوبلاست.جذب استخوان آغاز كننده روند بازسازي و نوسازي است. استئوكلاست ها از مغزاستخوان مشتق مي شوند به استخوان چسبيده و ماتركيس معدني و آلي آن را حل مي كنند لذا حفره اي پديد مي آيد.سپس استئوكلاستها با سلول هايي كه شبيه ماكروفاژهستند جايگزين مي شوند و اين سلول هرنوع ماتريكس معدني باقيمانده اي را هضم كرده و علائمي را بطور دقيق ارسال مي كنند كه استئوبلاست ها را فرا مي خواند.استئوبلاست هايي كه از مغزاستخوان مي آيند،يك ماتريكس بي شكل آلي بنام استئوئيد را رسوب مي دهند. رسوب كلسيم و فسفات به شكل هيدروكسي آپاتيت موجب سخت شدن استئوئيد مي شود. يك چرخه نوسازي استخواني حدوداً 100 روز بطول مي انجامد.بطور متوسط روزانه 2-1 ميلي گرم (0/04-0/02 درصد) از كل استخوان ها ايجاد شده و باز جذب مي شود.
روند بازسازي استخوان بصورت سيستميك تحت كنترل PTH،ويتامين D،و كلسي تونين است.عوامل موضعي مثل اينترلوكين- 1،نيز نقشي در روند بازسازي ايفا مي كنند.كلسيم نقشي اساسي در حفظ يكپارچگي و تماميت استخوان دارد از حدود 2-1 ميلي گرم كلسيمي كه در بدن وجود دارد،98% در استخوان ها واقع است. PTH يك تنظيم كننده حساس در تعادل كلسيم مي باشد.در پاسخ به هيپوكلسيمي، PTH يك تنظيم كننده حساس تعادل كلسيم مي باشد.درپاسخ به هيپوكلسمي، PTH اثرات زير را اعمال مي كند:
* تحريك a1 -هيدروكسيلاسيون در ميتوكندري هاي كليوي كه 25- هيدروكسي ويتامين D3 را به شكل فعال از نظر بيولوژيكي بنام 25-a1 - دي هيدروكسي ويتامين D3 تبديل مي كند.
* اثر مستقيم بر استخوان، كه سبب رها شدن سريع كلسيم در طي چند دقيقه مي شود.
* كاهش كليرانس كليوي كلسيم با تشديد باز جذب توبولي كلسيم فيلتره شده.
بازسازي استخوان اثر ديررسي است كه چندين ساعت پس از تزريق PTH ايجاد مي شود،و درطي آن تعداد و فعاليت استئوكلاست ها افزايش مي يابد.
همچنين كمبود ويتامين D موجب كاهش قابل توجه توده استخوان مي شود.ويتامين D هورموني است كه از استروئيدهاي 7 و 5 دي ان مشتق مي شود.محصول اوليه از طريق تغذيه و يا فوتوبيوسنتز در پوست فراهم مي شود.سه نوع ويتامين D وجود دارد كه فعاليت بيولوژيك متنوعي دارند: ويتامين D كه ضعيف ترين نوع است،در ابتدا در كبد به 25-هيدروكسي ويتامين D3 دركليه رخ مي دهد و فعال ترين نوع ويتامين D را توليد مي كند. 25-a1- دي هيدروكسي ويتامين D3 جذب کلسيم و فسفر را از مجراي گوارشي به خون،تحريک مي کند .کمبود طولاني مدت ويتامين Dجذب روده اي کلسيم را کاهش داده،ضرورتاً استخوان ها را منبع اصلي کلسيم سرم مي نمايد.
کلسيتونين ،که از سلولهاي Cغده تيروئيد رها مي شود،فعاليت استئوکلاستها را مهار کرده،کلسيم سرم را پايين مي آورد.استروژن نيز همچون کلسي تونين با اثرات باز جذب (ersorptive)PTHمقابله مي کند.بنظر مي رسد فقدان استروژن ،استخوان را نسبت به اثرات PTHحساس تر مي کند.افزايش کلسيم سرم که آزاد شدن PTHرا مهار مي کند،و متعاقباً منجر به کاهش a1-25-دي هيدروکسي ويتامين D3مي گردد،جذب (absorption) كلسيم را كم مي كند.
بدليل اينكه بدن از منابع روده اي كلسيم محروم شده است،استخوانها منبع اصلي كلسيم مي شوند.بعضي مطالعات بيانگرآن هستند كه توليد كلسي تونين،درشرايط كمبود استروژن كاهش مي يابد.گزارشات متعددي بطور قطعي نشان داده اند كه گيرنده هاي استروژني در استخوان وجود دارد.بنابراين احتمال دارد كه استروژن، مثل كلسي تونين،بطور مستقيم و بوسيله مهار فعاليت استئوكلاست ها يا تحريك فعاليت استئوبلاستها بازسازي استخواني را تنظيم كند.
دفعات اندازه گيري،محل اندازه گيري،و به صرفه بودن دور مي زند(جدول 3).
جذب سنجي فوتون منفرد با دقتي خوب بيشترين استفاده از براي دستيابي به اندازه گيري دقيق دارد.
براي دستيابي به اندازه گيري دقيق (مثلاً توانايي اندازه گيري مقدار مطلق ماده مورد مطالعه) بيشترين استفاده از جذب سنجي فوتون منفرد (single photon absorptimoetry) با درجه دقتي خوب، استفاده مي شود.اسكن هاي single-photon تنها استخوان هاي محيطي را كه بيشتر توده شان در قشرآنها قرار دارد، بطور دقيق اندازه گيري مي كنند.بعلاوه يافته هاي متغيري در مقدار ماده معدني اسكلت محوري،كه استئوپوروز در ابتدا آنجا را مورد تهاجم قرار مي دهد و نيز اسكلت محيطي بدست مي دهد.دقت اين تكنيك 5-4% است. تغييرات اسكلتي محيطي كمتراز1% در سال مي باشد بنابراين يك بيمار را بايد پيش از اينكه بتوان كاهش استخوان را شناسايي كرد،حداقل به مدت سه سال پيگيري نمود.
جذب سنجي دو گانه فوتوني (Dual photon absorptiometry) تكنيكي است كه اندازه گيري توده استخواني را در مهره هاي كمري يا گردن استخوان ران ميسر مي سازد.متاسفانه دراين روش اندازه گيري در نواحي مذكور 90-60 دقيقه طول مي كشد.درجه دقت (precision) و صحت (accuracy) اين روش بترتيب 2% و 5% مي باشد اما مبلغ 200-100 دلار در هر بار اندازه گيري، استفاده از آن را بعنوان روش غربالگري محدود مي سازد. مزيت توموگرافي كامپيوتري(CT) در توانايي اندازه گيري انحصاري استخوان هاي ترابكولار است. با اين حال در خصوص دقت و صحت آن سوالاتي مطرح است. CT با انرژي دوگانه،دقت وصحت بهتري داشته كه در ازاي افزايش ميزان تابش اشعه است.دوز تشعشع ذكر شده براي اين روش merm 200 است.امروزه بنظر مي رسد راديوگرافي ديجيتالي كمي،قابل تكرارترين،صحيح ترين،و حساسترين روش در دسترس براي تعيين دانسيته استخواني است و اين مزيت را نيز دارد كه حداقل تشعشع استفاده مي شود.
گروهي از شاخص هاي بيولوژيك بازسازي استخوان شناخته شده اند.اينها شامل شاخص هايي كه در ارتباط با استخوان سازي «شامل استئوكلاستين (bone Gila-protein) و الكالن فسفاتاز مخصوص استخوان» و جذب استخوان «شامل Cross-linked-N-telppeptides, Cross - linked C-telpeptides و Collagen Cross-links» مي باشند.اين تست هاي جديد ادراري ممكن است جهت پيش بيني كاهش استخوان،دانسيته استخوان و خطر شكستگي (مفصل ران) استفاده شوند. اطالعات فعلي مطرح كننده توانايي اختصاصي شاخص هاي بازجذب استخواني در پيشگويي ميزان پاسخ دانسيته معدني استخوان به ERT/HRT و نيز در پايش اثرات درماني آن،است.براي تعيين دقيق نقش اين تست ها در مراقبت هاي بهداشتي زنان،مطالعات بيشتري لازم است.
a)یک گرافی قفسه سینه (CxR)حدود merm 50-20،رادیوگرافی همه دنده ها merm 300و یک CTاسکن شکم حدود 1-6ئثقئ اشعه صرف می کند .b)تکنیک های DxA یا DxA محیطی .c)با پرداخت شرکت medicare.ِd)تجربی (در حال تحقیق).
روشهاي ارزيابي توده معدني استخواني عليرغم محدوديتي كه بعنوان يك روش غربالگري دارند،دربيماراني كه در معرض خطر شديد استئوپوروز هستند ارزشمندمي باشند.اندازه گيري توده استخواني مقاديركمي را فراهم مي آورد كه مي تواند عاملي براي ايجاد تغيير در شيوه زندگي و تغذيه،و نيز هرگونه عدم تمايلي در دريافت استروژن جايگزين باشد. بخاطر سپردن اينكه ساير شرايط موجود در پيري نيز مي توانند استئوپوروز ايجاد كنند، واحد اهميت است.درزناني كه كاهش شديد توده معدني استخواني شان توسط روشهاي ذكر شده اندازه گيري شده است، من توصيه با اندازه گيري كلسيم،فسفات غيرآلي،كراتي نين،آلکالن فسفاتاز،الکتروليت ها ،گلوکز،ALT،بيلي روبين ،آلبومين،و پروتئين تام سرم،مي كنم.آزمايشات همچنين بايد شامل الكتروفورز پروتئين هاي سرم، diff و CBC،آزمايش ساده ادرار و آزمايش ادرار 24 ساعته براي كلسيم و كراتي نين باشد.ممكن است در بعضي بيماران انجام بيوپسي از ستيغ استخوان خاصره براي رسيدن به تشخيص قطعي لازم باشد.
مهمتر اينكه تفاوت قابل ملاحظه اي در تعداد شكستگي ها بين دو گروه مذكور وجود ندارد. در اين مطالعه 7 نفر از 62 نفر بيمار تحت درمان با دارونما دچار شكستگي شدند.اين مطالعه به همراه تعداد زيادي از كارآزمايي هاي كنترل شده اي كه بخوبي طراحي شده بودند،و نيز كارآزمايي هاي كوهورت و مورد-شاهدي ديگر،موجب شدند كه من به اين اعتقاد برسم كه شواهد خوبي براي تقويت اين توصيه وجود دارد كه «مي توان از استروژن به منظور كاهش خطر شكستگي هاي حاصل از استئوپوروز در يائسگي استفاده كرد».بسياري از مطالعات ديگر كاهش شكستگي را در ERT/HRT بوضوح نشان داده اند(اعتبار يافته :A).
قطع ERT/HRT موجب از دست رفتن سريع و پيشرونده محتواي معدني استخوان مي شود.Lindsay گزارش كرد كه سرعت متوسط كاهش محتواي معدني استخوان در زناني كه ERT/HRT را متوقف كرده اند،ساليانه 2/5% است. اين سرعت زوال استخواني با آنچه كه طي 2 سال اول پس از اووفوركتومي دو طرفه رخ مي دهد قابل مقايسه است.درمطالعه Lindsay،چهار سال پس از قطع ERT/HRT،محتواي كلي معدني استخوان در زناني كه قبلاً درمان شده بودند مساوي مقادير مربوط به زناني بود كه هرگز درمان جايگزيني استروژن دريافت نكرده اند.
مطالعه ديگر توسط Lindasy و همكاران مطرح كننده آن بود كه پس از منوپوز هر چه ERT/HRT زودتر شروع شود اثرات محافظتي بيشتر بر دانسيته استخواني دارد. با اين حال بنظر مي رسد حتي اگر درمان با فواصل طولاني تري از منوپوز شروع شود،لااقل قادرخواهد بود تا كاهش بيشتر توده استخواني را متوقف كند.
نقش استروژن در درمان استئوپوروز مستقرشده بخوبي مشخص نيست.دو مطالعه بزرگ و كنترل نشده مطرح كننده اين هستند كه استروژن در بيماراني كه در شروع درمان حداقل يك شكستگي حاصل از استئوپوروز داشته اند،ميزان شكستگي بعدي را كم مي كند.اين اطلاعات بيانگر آن است كه ممكن است استروژن در درمان استئوپوروز مستقر شده مفيد باشد(اعتبار يافته: B - نسبتاً خوب).با اينحال دوزهايي كه براي درمان استفاده مي شوند بيش از مقداري است كه براي پيشگيري بكار مي رود،لذا ممكن است همراه با احتمال بيشتر بروز عوارض جانبي باشد، دوز استروژن مورد نياز براي جلوگيري از كاهش توده استخواني به نوع و نحوه مصرف فرآورده بستگي دارد.دوز روزانه 0/625 ميلي گرمي استروژن كنژوگه،يا مقدار برابري از سايراستروژن ها در بيشتر زنان محافظت كافي در برابر استئوپوروز ايجاد مي كند.
كلسي تونين براي پيشگيري و درمان استئوپوروز تاييد شده است.اين دارو گران است اما امروزه مي توان آن را از طريق بيني استفاده كرد (اسپري بيني). موثرترين دوز كلسي تونين 100 واحد MRC( برابر با يك ميلي گرم) حداقل سه بار در هفته است. كلسي تونين در مقادير كمتر نسبتاً بي اثر است.ساير درمانها مثل Coherence Therapy و فلورايد سديم هنوز در مرحله مطالعه اند.
متخصصين زنان و مامايي پزشك اصلي ارائه دهنده مراقبت ها با اكثر زنان آمريكايي هستند.به همين خاطر بايد مسئوليت يافتن بيماراني كه در معرض خطر بيماري كرونري قلب هستند،و نيز ارائه درماني براي كم كردن اين خطر را بپذيرند.عوامل خطر بروز بيماري قلبي عروقي
عبارتند از:سن تقويمي،منوپوز زودرس، سابقه خانوادگي بيماري قلبي عروق، افزايش سطح كلسترول،هيپرتانسيون، ديابت شيرين،و كشيدن سيگار.متخصصين زنان در خصوص سن تقويمي،سن منوپوز يا سابقه خانوادگي كاري نمي توانند انجام دهند.با اين وجود، مي توانند با ايجاد تغيير در فشارخون، مصرف سيگار،وسطح كلسترول تام به بيماران كمك كنند. هيپرتانسيون يك عامل خطر مستقل براي بيماريهاي قلبي عروقي است.اگر چه 95% موارد هيپرتانسيون ايديوپاتيك هستند، مصرف زياد سديم،چاقي،زياده روي در مصرف مشروبات الكلي،و استرس نيز احتمالاً در آن موثر هستند.اگراقدامات تغذيه اي و بهداشتي سبب دستيابي به كاهش دلخواه در فشارخون نشود،معمولاً درمان دارويي موثراست.كشيدن سيگار به چند طريق در ايجاد بيماري قلبي عروقي مشاركت مي كند.مكانيسم هاي احتمالي شامل اثر مستقيم نيكوتين بر سيستم عصبي سمپاتيك،جلوگيري از اشباع هموگلوبين توسط مونواكسيد كربن،و افزايش چسبندگي پلاكتها،است. پزشكان بايد در هر بار ملاقات به بيمارانشان در مورد توقف مصرف سيگار هشدار دهند.
افزايش سطح كلسترول تام بعنوان يك عامل خطر عمده بيماري كرونري قلب شناخته شده است.مطالعه Framingham بوضوح نشان داد كه هرچه سطوح كلسترول تام سرم بالاتر باشد،احتمال بيماريهاي كرونري قلب بيشتر است به ازاي هر 1% افزايش در سطح كلسترول تام سرم،افزايش 2 درصدي در ميزان بروز بيماريهاي كرونري قلب در هر دو گروه زنان جوان و مسن ديده مي شود.فهم چگونگي تاثير چربي ها بر بيماري هاي قلب و عروق نيازمند مروري گذرا به متابوليسم ليپوپروتئين ها و مروري بر چربي ها در بيماري كرونروي قلب است.
لپوپروتئين ها ذرات كروي هستند كه داراي وزن مولكولي بالايي بوده و تري گليسيريدها و استرهاي كلسترول را در پلاسما جابجا مي كنند. بدليل اينكه تري گليسيريدها و كلسترول محلول در آب نيستند،براي جابجايي بايد همراه با اين پروتئين ها باشند.ازتفاوت در دانسيته در حين سانتويفوژبه منظور طبقه بندي ليپوپروتئين ها استفاده مي شود.دانسيته ذرات ليپوپروتئين بستگي به مقدار كلسترول و تري گليسيريد متصل به پروتئين دارد. سه گروه عمده از نظر دانسيته شناخته شده اند:ليپوپروتئين با دانسيته خيلي كم (VLDL)،ليپوپروتئين با دانسيته كم (LDL)، و ليپوپروتئين با دانسيته زياد (HDL.
كبد بطورفعال VLDL ترشح مي كند. در VLDL، تري گليسيريد غالب است اما همچنين واجد كلسترول فسفوليپيدها، آپوليپوپروتئين هاي E, B-100 و C مي باشد.درنسج چربي،آنزيم ليپوپروتئين ليپاز سبب تبديل VLDL به ليپوپروتئين با دانسيته متوسط (IDL) مي گردد.سپس آپوپروتئين هاي C و E شكسته شده،IDL را به LDL تبديل مي كند.LDL از كلسترول غني است و حامل عمده كلسترول در افراد طبيعي مي باشد.آپوپروتئين B-100 علامتي براي برداشت LDL در بسياري نسوج است. كلسترول LDL براي ايجاد هورمون هاي استروئيدي در غدد آدرنال و تخمدان حياتي است.LDL و IDL توسط كبد برداشته مي شوند.كبد داراي گيرنده هاي اختصاصي براي IDL و LDL است. اگر IDL و LDL در حدي بيشتر از گيرنده هاي در دسترس كه تعدادشان بصورت ژنتيكي تعيين مي شود،توليد شوند،اضافه IDL و LDL در حدي بيشتر از گيرنده هاي در دسترس كه تعدادشان بصورت ژنتيكي تعيين مي شود، توليد شوند،اضافه IDL و LDL تجمع مي يابد. افزايش IDL و LDL منجر به تجمع كلسترول و نهايتاً موجب بروز آترواسكلروز مي گردد.
كلسترولي كه طي تبديل VLDL به IDL و نيز طي تبديل IDL به LDL، رها مي شود، توسط HDL برداشته مي شود HDL از نظر ساختماني و فيزيولوژيك با LDL متفاوت است.HDL از كبد و روده مشتق شده،انواع مختلفي از آن وجود دارد.در ابتدا،HDL بصورت ذرات كوچك و متراكم HDL3 ترشح مي شود.پس از جمع آوري كلسترول ذرات HDL3 به HDL2 تبديل مي شوند.جذب كلسترول توسط HDL به كبد در برداشتن و پاك كردن اضافه كلسترول از گردش خون كمك مي كند. بطور خلاصه سيستم LDL و IDL و VLDL تشديد و القا كننده آترواسكلروز هستند درحاليكه سيستم HDL2 و HDL3 سبب تحريك برداشتن كلسترول و پيشگيري از آترواسكلروز مي شود.
علاوه برنقش مهم فشار خون و چربي ها در رابطه با بيماري شرايين كرونري، Wagoner و همكارانش اطلاعات مهمي را تحت عنوان اثرات استروژن و پروژستين ها بر "Vasomaotion"، اثر گشاد كنندگي مواد مختلف بر عروق كرونروي ميمون،ارائه كردند.امروزه اين مساله بروش آنژيوگرافيك در انسان نيز نشان داده شده است،ويا احتمالاً يافته مهم ديگري است كه بايد در مورد اين اولين علت مرگ در زنان،بيشتر دانسته شود.
درزمان منوپوز،زنان افزايش سريعي در بروز باليني بيماريهاي قلبي عروق را تجربه مي كنند.آنچه كه براي زناني كه منوپوز زودرس بطريقه جراحي داشته اند، اتفاق مي افتد،مطرح كننده اين است كه احتمالا محروميت استروژن با اين افزايش بيماري هاي قلبي عروقي مرتبط است.در اين بيماران افزايش نسبي خطر بروز بيماري قلبي عروقي به ميزان 2/2 وجود دارد.خطر نسبي را در اين بيماران مي توان با مصرف استروژن جايگزين پس از برداشتن تخمدان ها،به حد 1 كاهش داد.
اكثر مطالعاتي كه تا امروز انجام شده است نشان داده اند كه ERT/HRT پس از يائسگي خطر ايجاد بيماري قلبي عروقي را كم مي كند(اعتبار يافته :B -نسبتاً خوب).
با اين وجود اخيراً محققين متعددي به اين موضوع اشاره كرده اند كه زناني كه براي استفاده از استروژن جايگزين انتخاب مي شوند نسبت به آنها كه اين درمان را دريافت نمي كنند سالم ترهستند.مولفين معتقدند كه انتخاب ناخواسته (غيرعمدي)زنان سالمتر براي درمان با استروژن ممكن است لااقل تا حدودي اين يافته ها را توجيه كند.
جالب اينكه مطالعات متعددي نشان مي دهند كه ERT/HRT اثر پيشگيري ثانويه را براي زناني كه قبلاً بيماري قلبي عروقي داشته اند فراهم مي كند.اين مطالعات نشان مي دهند كه استفاده از ERT/HRT در زناني كه بيماري عروقي كرونري استقرار يافته دارند،خطر مرگ و حوادث آتي را 90-50% كاهش مي دهد.اين ميزان كاهش در خطر،محسوس و قابل توجه است،اما همچنين اين كاهش خطر به دنبال كاهش موفقيت آميز كلسترول سرم افزايش يافته نيز،مشاهده شده است.(اعتبار يافته : B- نسبتاً خوب).
Sullivan و همكارانش بطريقي مشابه نشان دادند كه ERT/HRT بوضوح بقاي 10 ساله را،حتي در زناني كه در شديدترين گروهاي آترواسكلروز كرونر(با استفاده از آنژيوگرافي) قرار مي گيرند،بهبود مي بخشد.شكل 5 خلاصه اي از مطالعات آرتروگرافيك را در مورد ERT/HRT و تنگي شرائين كرونري نشان مي دهد (اعتبار يافته :B -نسبتاً خوب).
اطلاعات حاصل از مطالعاتي كه برروي ارتباط ERT/HRT و خطر سكته قلبي انجام شده نيز مطرح كننده و نه مويد،آن است كه چنين درماني اثر محافظتي دارد.اين مطالعات مشاهده اي هنوز بايد با كارآزمايي هاي تصادفي تاييد شوند (اعتباريافته :B -نسبتاً خوب).
مهم است كه بدانيم پاسخ به اين پرسشهاي مهم ممكن است بزودي امكان پذيرباشد زير حداقل سه كارآزمايي تصادفي كنترل شده بزرگ درحال انجام است.تا موقعي كه اطالعات اين كارآزمايي ها در دسترس قرار گيرد اعتقاد من اين است كه ERT/HRT اثر محافظتي قلبي داشته و ممكن است خطر سكته را كم كند،و تا هنگامي كه ممنوعيتي نداشته باشد بايد جزيي ازيك شيوه زندگي سالم بهداشتي باشد كه شامل محدوديت غذا و وزن گيري،قطع مصرف سيگار،كاهش كلسترول، كنترل فشار خون و ديابت،ورزش و آسپرين با دوز پايين است.
بي خوابي،و خستگي در 40-30 درصد كل زنان يائسه ايجاد مي شود.اين علايم ممكن است مرتبط با كمبود استروژن باشند. ارتباط نزديك زماني بين گرگرفتگي و دوره هاي بي خوابي وجود دارد بنابراين بسياري از زنان يائسه از بي خوابي مزمن رنج مي برند.دو مطالعه دو سوكور نشان داده اند كه بي خوابي در زنان يائسه اي كه درمان نشده اند افزايش مي يابد و با استروژن بطور مشخص كاهش پيدا مي كند.
استروژن از طريق اثري كه بر متابوليسم كاتكولامين ها مي گذارد،ممكن است با افسردگي مقابله كند. Klaiber و همكارانش نشان دادند كه فعاليت مونوآمين اكسيداز پلاسما در بيماراني كه تحت درمان افسردگي بودند و روزانه مقادير زيادي استروژن كنژوگه دريافت مي كردند، افزايش يافته است.
ممكن است متابوليسم دوپامين و سروتونين نيز توسط استروژن تعديل شود.همه اينها ممكن است دليل تاثيراستروژن در درمان بعضي بيماريهاي افسردگي در يائسگي باشد.
بي اهميت بودن مسائل جنسي در سنين پيري اعتقادي شايع است.با اين حال در يك مطالعه فعاليت جنسي زنان مجرد در سنين 69-50 سال،هردو گروه قبلاً ازدواج كرده و آنها كه هرگز ازدواج نكرده بودند بوضوح فعاليت جنسي شامل خودارضايي (به ترتيب 59 و 44 درصد)،مقاربت (37 و 25درصد)وروياهاي ارگاسمي (52 و 35 درصد)،را حفظ كرده بودند.
Johnson و Masters نشان دادند كه در زنان پس از يائسگي ميزان افزايش اندازه vasocongestive پستان در طي مرحله تحريك جنسي كاهش مي يابد،انقباضات ميوتونيك جنراليزه كم مي شود، بر افروختگي انقباضات ميوتونيك جنراليزه كم مي شود،برافروختگي جنسي محدود شده، لغزندگي واژن كاهش پيدا كرده،و واژن كمتر قابليت اتساع دارد.
فقدان و كمبود استروژن بعنوان علت اين كاهش پاسخ جنسي و فقدان ميل جنسي (ليبيدو) مطرح شده است.اين فرضيه وجود دارد كه عدم تمايل ممكن است گاه پيامدي از مقاربت دردناك (Dyspareunia)، بعنوان نتيجه اي از واژنيت آتروفيك،تنگي مدخل واژن،و كاهش اتساع پذيري واژن باشد.با اين حال وجود مقاربت دردناك قابل توجه،دركمتر از 8% بيماران يائسه رخ مي دهد.
بعلاوه اووفوركتومي در زنان قبل از دوره يائسگي بطور واضح اثري بر ميل جنسي ندارد.هيچ يافته مستقيمي كه محروميت هورموني را بعنوان علت كاهش پاسخ مطرح كند وجود ندارد.Dean بطور مناسبي به اين نتيجه
رسيد كه افت جنسي پس از يائسگي از مقتضيات است و نه يك اتفاق.
بنابراين زناني كه واجد هيپرپلازي آدونوماتوز هستند با سرعتي كه به زمينه ژنتيكي و شدت تحريك استروژني بستگي دارد مي توانند به سمت آدونوكارسينوم مهاجم پيشرفت كنند.
مطالعات زيادي تاييد كرده اند كه درمان با استروژن بلامنازع ( unopposed)، خطر نسبي سرطان رحم را افزايش خواهد داد.بطوركلي به نظر مي رسد كه اين افزايش خطر مرتبط به مقدار و مدت مصرف استروژن باشد.
جهشي كه در سالهاي 70-1960 در استفاده از درمان استروژني ايجاد شد،با افزايش بروز آدونوكارسينوم آندومتر،و نه مرگ ومير،همراه بود.بيماراني كه تحت درمان با استروژن هستند،زودتر مراجعه مي كنند (بدليل تحت نظر بودن) و ضايعات آنها حداقل تهاجم را نشان داده و تمايز يافتگي بسيارخوبي دارد.درزناني كه سرطان رحم شان هنگامي كه تحت درمان استروژني بوده اند تشخيص داده شده، ميزان بقاي 5 ساله به 95% مي رسد. گروهي با مطرح كردن اينكه استروژن خطر سرطان آندومتر موضعي و متاستاتيك را افزايش مي دهد.اين مشاهدات را به چالش مي طلبند.
اطلاعات آنها مطرح كننده آن است كه زناني كه به مدت يكسال يا بيشتر استروژن دريافت كرده اند تا 10 سال پس از قطع مصرف در معرض افزايش خطر كارسينوم آندومتر هستند.
بنظر مي رسد دليل اصلي ايجاد سرطان رحم هنگامي كه يك زن استروژن unopposed دريافت مي كند،فقدان پروژسترون است.عوامل پروژستيني با مكانيسم هايي چون :مهاركردن و فور گيرنده هاي استروژني، و ايجاد يك آندومتردسيدوايي كاذب،تقويت و القاي آنزيم استراديول دهيدروژناز كه استراديول را به استرون تبديل مي كند و ايجاد ريزش آندومتر،ازبروزكارسينوم آندومتر جلوگيري مي كنند.
مطالعات بسياري نشان داده اند كه اضافه كردن دوره اي پروژسترون به استروژن خطر سرطان آندومتررا حتي به كمتر از گروه كنترل يعني افرادي كه اصولاً تحت درمان استروژني نبوده اند كاهش مي دهد. طول مدت درمان با پروژسترون به اندازه مقدار آن اهميت دارد.درمان با پروژسترون تنها به مدت 7-5 روز،معمولاً براي برگرداندن روند هيپرپلازي آندومتر و لذا جلوگيري از بروز سرطان آندومتركافي نيست.تجويز 14-10 روزه پروژستين تقريباً 98% همه هيپرپلازي هاي آندومتر را بر مي گرداند. دادن پروژستين به مدت 13 روز در هر ماه ميزان بروز هيپرپلازي را تقريباً به صفر كاهش مي دهد.هرگز نمي توان بطور كامل آندومتر را محافظت كرد زيرا بعضي نواحي آندومتر حاوي گيرنده هاي پروستروني نيستند.بخاطر سپردن اين نكته كه درمان پروژستروني كافي تضمين كننده عدم ظهور كارسينوم آندومتر در يك بيماري نيست،بسيارمهم است.
مطالعات مشاهده اي و نيز يك مورد كارآزمايي كوچك آينده نگر كنترل شده بلند مدت،ارتباط ERT/HRT را با بروز سرطان پستان مورد بررسي قرار داده اند. بعلاوه يك سري متاآناليز منتشر شده است. (جدول 4)عليرغم مباحثات شديد در متون پزشكي و آينكه ERT/HRT خطر سرطان پستان را افزايش مي دهد يا نه،و نيزاينكه عوامل خطر شناخته شده (مثل سابقه خانوادگي، يا گزارش پروليفراتيو در بيوپسي پستان) بعنوان كنترانديكاسيون مطرح هستند يا خير، به درستي مشخص نيست.تا هنگامي كه نتايج كارآزمايي هاي بلند مدت تضادفي ( كه قبلاً ذكر شدند)دردسترس قرار نگيرد نظر من اين است كه اگر درمان جايگزيني استروژن بروز سرطان پستان را بطور كلي افزايش مي دهد،اين افزايش بسيار كم است.هرنوع افزايش جزئي، در صورت وجود،درسايه مزاياي قابل توجه اين درمان محو مي شود.
اينكه اضافه كردن پروژسترون به ERT/HRT خطر سرطان پستان را كم مي كند يا نه لااقل مورد مناقشه است. اغلب مولفين اعتقاد به چنين اثر محافظتي ندارند با اين حال،سه مطالعه كاهش بروز سرطان پستان را در استفاده كنندگان از استروژن و پروژسترون در مقايسه با زناني كه درمان نشده اند،نشان مي دهد. در مطالعه Nachtigall و همكارانش، 4 مورد سرطان پستان در 84 نفر استفاده كنندگان از دارونما مشاهده شد و هيچ موردي در 84 نفر استفاده كننده استروژن و پروژسترون ديده نشد.
درمطالعه Gambrell در Wilford Hall،استفاده كنندگان از استروژن به پروژستين ميزان بروز سرطان پستان در حد 66/8 در 100000 نفر داشتند در حاليكه در كساني كه دارويي مصرف نمي كردند 343/5 در 10000مورد بروز سرطان پستان وجود داشت. تفاوت قابل توجه آماري بين استفاده كنندگان از استروژن - پروژستين و كساني كه از آن استفاده نمي كنند وجود دارد،اما بين استفاده كنندگان از استروژن -پروژستين و استفاده كنندگان از استروژن به تنهايي _unopposed ) تفاوتي ديده نمي شود.
هنگامي كه گروه استفاده كننده از استروژن - پروژستين با اطلاعات حاصل از موسسه ملي سرطان مربوط به 1980 مقايسه مي شود،ميزان بروز سرطان در اين گروه از نظر آماري بطور قابل توجهي پايين تر است.با اين حال تفاوت آماري بطور قابل توجهي بين گروه استفاده كنندگان استروژن و پروژسترون و زناني كه استروژن به تنهايي استفاده دريافت كرده اند ديده نمي شود. مطالعه اي در آلمان غربي نشان داده كه سرطان پستان بطور قابل ملاحظه اي در استفاده كنندگان از استروژن - پروژسترون (109 مورد 10000) كمتر از استفاده كنندگان از استروژن تنها و نيز گروهي است كه اصولاً دارويي دريافت نكرده اند. بنابراين ارزش پروژسترون همراه با استروژن در پيشگيري از سرطان پستان همچنان مورد مناقشه و بحث باقي مي ماند.
اگر چه نتايج غير قطعي هستند،بنظر مي رسد كه پيش آگهي سرطان پستان همانند سرطان آندومتر دراستفاده كنندگان از استروژن ممكن است بهتر از كساني كه از آن استفاده نمي كنند باشد.از 1972 تا 1981 در Wilford Hall، 256 زن يائسه دچار سرطان پستان شدند. مرگ و مير كلي آنها 30/5% بود. مرگ و مير در استفاده كنندگان از استروژن 16% در مقايسه با 35/8% مربوط به غير استفاده كنندگان بود. ساير مطالعات نيز چنين نتايجي را نشان مي دهند. اينكه بهبودي ميزان بقا در نتيجه افزايش مراقبت دقيق است يا حاصل اثرات محافظتي هورمون، موضوع تحقيقات آينده است.
به فشارخون وجود دارد با اين وجود ارتباط بين ERT/HRT و خطر هيپرتانسيون لاينحل باقي مانده است.تجويز 1/25 ميلي گرم استرون كنژوگه يا 0/5 ميلي گرم اتينيل استراديول مي تواند سبب افزايش سه برابر سوبستراي رنين شود.بنظر نمي رسد استفاده ازفرم جلدي استراديول تغييري در رنين پلاسما ايجاد كند.اگر افزايش در فشارخون ايجاد شود،پس از قطع مصرف استروژن فشار اغلب زنان طي مدت كوتاهي به سطح قبل از درمان بر ميگردد. بطوركلي شيوع هيپرتانسيون در مصرف ERT/HRT كمتر از مورد مصرف قرصهاي ضد بارداري است. با اين حال اندازه گيري فشارخون براي تمام زنان يائسه اي كه درمان جايگزيني استروژن دريافت مي كنند،رايج و معمول است.اطلاعاتي وجود ندارد كه مويد زيانباربودن تجويز ERT/HRT به بيماران مبتلا به هيپرتانسيون ثابت و پايدار،هرچند به مقدار كم،باشد.حتي بعضي اطلاعات موجود حاكي ازاحتمال مفيد بودن اين درمان در اين شرايط نيز هست.
شكل فعال بيولوژيك هورمون،استروژن آزاد است.غلظت هورمون آزاد تابعي از غلظت كلي هورمون، غلظت SHBG و سرعت كليرانس متابوليك است.سرعت كليرانس متابوليك يك استروئيد با درجه اتصال پروتئيني آن نسبت معكوس دارد. بنابراين SHBG نقشي محوري در مقدار هورمون آزاد ارائه شده به بافت ها ايفا مي كند.بدليل اينكه تعداد هورمون آزادي كه بافتها در معرض قرار مي دهد.مي تواند از بافتي به بافت ديگر متغيرباشد،تنظيم جداول مربوط به توانايي (potency) هورمون مشكل است. عوامل متعددي مقايسه توانايي (قدرت) بيولوژيك را تحت تأثير قرار مي دهند:
* سيستم سنجش بكار رفته
* نحوه تجويز هورمون
* دوز
* طول مدت زمان سنجش
قدرت يك استروژن مورد نظر،بسته به سيستم سنجش مورد استفاده تغيير مي كند. بعنوان مثال دي اتيل استيل بسترول (DES) در صورتي كه توسط توانايي اش در شاخي كردن مخاط واژن سنجيده شود استروژني قوي است،اما اگر بواسطه توانايي اش در مهار ترشح LH مورد سنجش قرار
گيرد استروژني ضعيف خواهد بود. درتخمين قدرت بايد طول مدت تماس و نيز مقادير بر حسب مول را مد نظرداشت.براي مثال استريول تنها 4-1 ساعت در هسته سلول باقي مي ماند و لذا اثر يوتروتروپيك (القا كنندگي رحم) ضعيفي در بخش بيولوژيكي بر روي موش دارد.با اين وجود اگر استريول انفوزيون شود يا با تزريق هاي مكرر تجويزشود،اثرالقا كنندگي بر رحم آن مشابه آن چيزي است كه توسط استراديول بدست مي آيد.
محصولات استروژني زيادي براي استفاده باليني در دسترس هستند.درانسان مقايسه قدرت بيولوژيك محصولات استروژني كه جهت مصارف باليني در دسترس هستند، مشكل است زيرا هيچ روش سنجش بيولوژيكي منفرد و ثابتي براي اندازه گيري استروژن وجود ندارد،و تغييردرمقدار، نحوه،و توالي مصرف مي تواند يك استروژن ضعيف را به قوي مبدل كند. قدرت استروژن در انسان بوسيله تغييرات ايجاد شده در شاخص بلوغ (رسيدگي)، پروليفراسيون آندومتر،و سرخسي شدن موكوس سرويكس (Ferining of Cervical Mucus) مورد تحليل و سنجش قرار مي گيرد.جدول 5 دوزاژ استروژن هايي كه مصرف مي شوند را نشان داده و آنها را مقايسه مي كند.
در ايالات متحده استروژن كنژوگه اسبي شايعترين استروژن تجويز شده جهت ERT/HRT مي باشد(جدول 6).اين استروژن ها از ادرار ماديانهاي آبستن بدست مي آيند و حاوي تقريباً 48% استرون سولفات،20% اكوئيلين سولفات،15%17 -دي هيدرواكوئيلين سولفات،و مقادير كمتري از انواع زيادي از استروژن هاي كنژوگه هستند.استروژن عمده در گردش خون زناني كه استروژن كنژوگه دريافت مي كنند،درگردش خون زناني كه استروژن كنژوگه دريافت مي كنند، اكوتيلين (equilin) است.اين هورمون در انسان قوي و طولاني اثر است. براساس روش بيولوژيكي سنجش كه با توزين رحم موش صورت مي گيرد،قدرت نسبي DES،اكوئيلين سولفات،و استرون سولفات بترتيب 2/5، 2 و 0/4 است. هيچ يافته اي مبني بر اينكه اكوئيلين در انسان اثر زيانباري بيش از ساير استروژن ها داشته باشد،وجود ندارد.
گزارش محققيني كه از اكوئيلين سولفات خالص استفاده كرده اند،بيانگرآن است كه اين ماده واسطه اصلي تغييرات چربي هاي پلاسما است كه همراه با مصرف استروژن كنژوگه خوراكي ديده مي شود.با اين وجود در زنان يائسه مصرف روزانه 1/25 ميلي گرم استروژن كنژوگه اسبي،سطوح FSH و LH را به حد طبيعي قبل از منوپوز نمي رساند.توضيح احتمالي اين مساله اين است كه مواد ديگري مثل inhibin نيز براي سركوب كامل LH و FSH لازمند. اين مساله نشان دهنده مشكل بودن استفاده از سنجش FSH به منظور تعيين كفايت ERT/HRT است.مقدار سركوب FSH به نوع،مقدار،و فاصله زماني انجام آزمايش از آخرين استفاده استروژن مورد مصرف، بستگي دارد.
استراديول،استرون،يا استريول مي توانند انتخاب قابل قبولي براي ERT/HRT باشند.با اين حال اين استروژن ها تقريباً بطور كامل در آب نامحلول هستند و به سرعت توسط مخاط گوارشي متابوليزه مي شوند. بنابراين براي جذب خوراكي بايد آنها را استريفيه كرد،يا بشكل سولفات مصرف نمود. در گذشته تنها راه براي سهولت استفاده از استراديول ميكرونيزه كردن بود (كوچك كردن ذرات استراديول به حدي كه اجازه جذب گوارشي را بدهد). استروژن ها از غشاهاي مخاطي بويژه واژن بخوبي جذب مي شوند.استروژن هاي تجويزشده از طريق واژن مي توانند موجب ايجاد سطوح فيزيولوژيك در خون شوند.استفاده از استروژن واژينال مي تواند سبب تحريك اندومترشده،و همه كنترانديكاسيون هاي استروژن استاندارد در مورد استفاده واژينال نيزصدق مي كنند.
درايالات متحده يك روش ترانس درمال كه ارائه كننده 17 بتا استراديول مي باشد،در دسترس است كه در دو اندازه با
مقادير 0/05 و 0/1 ميلي گرمي ارائه مي شود. با استفاده از استراديول ترانس درمال تغييري در حد 80-40 پيكوگرم در ميلي ليتر نسبت به شرايط قبل از مصرف ايجاد مي شود. قطعات (patches) هر سه روز يكبار تعويض مي شوند.دراستفاده كنندگان از اين روش سطح استروژن در محدوده مقادير فيزيولوژيك بالا و پايين مي رود و دستيابي به شرايطي پايدار در سطوح استروژن براحتي صورت نمي گيرد.
بنابراين سطوح نسبتاً فيزيولوژيك استروژن از طريق استفاده از محصولات مختلف استروژني بروشهاي متنوع قابل دستيابي است. بجز روشهاي استراديول ترانس درمال و واژينال،سطوح استرون بيش از استراديول خواهد بود.اهميت باليني معكوس شدن نسبت استرون به استراديول مشخص نيست. با در نظر گرفتن دوز نسبي،شواهدي در دست نيست كه يك نوع استروژن را از نظر درماني بر بقيه ارجحيت بخشد،يا اينكه نشان دهد يك نوع استروژن بيش از بقيه انواع احتمال ايجاد عوارض جانبي عمده را دارد.اين نكته كه هيچ نوعي از استروژن در پيشگيري از پيامدهاي دراز مدت محروميت استروژني، بر بقيه ارجحيت ندارد نيز به همان اندازه اهميت دارد.
تنوع بسيار زيادي درجذب پروژستين هاي صناعي وجود دارد.بنابراين ترسيم Potency Ratio براي پروژستين ها مشكل است.جذب مدروكسي پروژسترون استات پس از يك دوز 10 ميلي گرمي خوراكي منجربه ايجاد حداكثر سطح سرمي طي 4-1 ساعت شده و طي 24 ساعت تقريباً بطور كامل دفع مي شود. تجويز1 ميلي گرم نوراتيندرون حداكثر غلظت سرمي را طي 3-1 ساعت ايجاد كرده و طي 24 ساعت تقريباً تمام آن دفع مي شود.لذا بدليل تفاوت در جذب گوارشي تنوعات فراواني در بيماران ايجاد مي شود.
مصرف خوراكي 17- استوكسي پروژستين ها يا 19- نورپروژستينها، SHBG را تحت تاثير قرار نمي دهد و اثر جزئي بر پروتئين هاي انعقادي دارد.اينكه پروژستين ها بر تحمل گلوكز موثرند يا نه جاي بحث دارد،زيرا مشاهدات متضاد زيادي وجود دارد.
جالب آنكه مشخص شده كه پروژستين ها اثر مفيدي بر متابولسيم معدني استخوان دارند.هم 17-استوكسي پروژستين ها وهم 19- نورپوژستين ها نسبت به كلسيم كراتي نين را كاهش مي دهند. بعضي مطالعات مطرح كننده اين هستند كه استروژن به همراه پروژسترون ممكن است عملاً بيش از آنكه توده استخواني را تثبيت كند توده معدني استخواني را افزايش مي دهد.
جالب آنكه مشخص شده كه پروژستين ها اثر مفيدي بر متابولسيم معدني استخوان دارند. هم 17-استوكسي پروژستين ها و هم 19-نورپروژستين ها نسبت كلسيم به كراتي نين را كاهش مي دهند.بعضي مطالعات مطرح كننده اين هستند كه استروژن به همراه پروژسترون ممكن است عملاً بيش از آنكه توده استخواني را تثبيت كند توده معدني استخواني را افزايش مي دهد.
پروژسترون خوراكي ميكرونيزه در اروپا مورد استفاده قرار گرفته است.هنگامي كه اين دارو در دوزهاي منقسم تجويز مي شود مي تواند سطوح سرمي بيش از 10ng/ml و آندومتر ترشحي را ايجاد كند.پروژسترون ميكرونيزه داراي اثر گذار اول كبدي (first pass effect) مي باشد.خصوصيت اين تغييرات،تبديل سريع پروژسترون به دزوكسي كورتيكوسترون است.اين تبديل با تجويز تزريقي ايجاد نشده و ارزش باليني آن نامشخص است.
پروژسترون طبيعي جذب خوبي از طريق مخاط ها داشته و مي تواند بصورت شياف استفاده شود.درمقايسه با مصرف
خوراكي شكل ميكرونيزه،تجويز مخاطي (بصورت ركتال يا واژينال) سطوح بالاتري از پروژسترون در گردش را ايجاد مي كند و همه پروژستين ها متابولسيم چربي را بشكل زيانباري تحت تاثير قرار مي دهند.با اين وجود هيچ تحقيقي كه بوضوع نشان دهد چنين تغييرات چربي حاصل از پروژستين ها افزايشي در بيماري قلبي عروقي ايجاد مي كند،تاكنون منتشر نشده است.تمام پروژستين ها سطح LDL را بالا برده و در عين حال سطوح كلسترول HDL را كاهش مي دهند.ميزان فعاليت آندروژني كه توسط پروژستين ها اعمال مي شود مرتبط با اثرات آنها با چربي هاست.بطور كلي 19- نورپروژستين ها بيش از 21- اتوكسي پروژستينها بر چربي ها موثرند.با اين حال 10 ميلي گرم مدروكسي پروژسترون استات بوضوح سطوح HDL را پايين مي آورد.تاكنون پروژسترون ميكرونيزه خوراكي عاري از اثرات زيانبارچربي ها بوده است.ادامه مصرف پروژستين ها عليرغم اثرات زيانبارشان براي جلوگيري از هيپرپلازي ارائه كردند مطرح كننده آن است كه مصرف مقاديري در حد 0/35 ميلي گرم نوراتيندرون يا 5 ميلي گرم مدروكسي پروژسترو استات به مدت 14 روز اندومتر را بحد مناسبي محافظت مي كند.
* نئوپلازي وابسته به استروژن،شناخته شده يا موردظن.
* خونريزي تناسلي تشخيص داده نشده.
* ترومبوفلبيت فعال يا بيماري ترومبوآمبوليك.
* بيماري فعال كبدي.
* حاملگي،شناخته شده يا مورد ظن.
بايد در تمام زناني كه علائم مرتبط با فقدان استروژن را دارند،ERT/HRT را مورد توجه قرار دارد( به مبحث سندرم يائسگي رجوع كنيد).درهمه زناني كه در معرض خطر بروز استئوپروز هستند يا سابقه قوي خانوادگي بيماري قلبي عروقي دارند بايد ERT/HRT را مد نظر قرار داد.
اگر تصميم گرفته شد كه ERT/HRT تجويز شود،پزشك بايد سه سوال اساسي را پاسخ دهد:نوع استروژن،دوزاژ و روش استفاده،وچگونگي پايش درمان.
نشان داده شده است،هنگامي كه دوزهاي هم سنگ مقايسه مي شوند هيچ استروژن يا پروژسترون خاصي از نظر باليني مزيت و ارجحيت ندارد.دوزاژ و نحوه مصرف از اوايل دهه 1980 دستخوش تغييرات بسياري شده است.درايالات متحده بطور مرسوم استروژن بصورت دوره اي تجويز مي شود.در 25 روز اول هر ماه استروژن بصورت دوره اي تجويز مي شود.و در 10 روز آخر به آن پروژستين اضافه مي گردد،ويك دوره 5 روزه بدون استروژن بدنبال آن خواهد بود.اين رژيم درماني محافظت عالي در برابر هيپرپلازي و كارسينوم آندومتر،ايجاد مي كند. متاسفانه در طي دوره بدون استروژن بسياري از زنان بازگشت علائم كمبود استروژن را تجربه مي كنند.استروژن بصورت مداوم (يعني 365 روز سال) همراه با اضافه كردن پروژستين در 14-10 روز اول هرماه نيز تجويز شده است. اطلاعات اوليه بيانگر آن است كه اين روش نيز به همان ميزان روش قبلي اثر محافظتي دربرابر كارسينوم آندومتر دارد. يكي از فوايد اضافي اين روش تجويز استروژن آن است كه الگوي خونريزي ها، شاخصي را براي تعيين وضعيت آندومتر فراهم مي كند padwick و همكارانش نشان دادند كه اگر زني قبل از روز دهم ماه دچار خونريزي قاعدگي شود،آندومتر پروليفراتيو محتمل است و اين گروه بيماران نيازمند مقادير بيشتر پروژستين،و نيز نمونه گيري از اندومتر هستند.اگر خونريزي بيمار پس از روز دهم و قبل از روز هجدهم باشد در اين حالت تبديل آندومتر به نوع ترشحي كامل خواهد بود.
امروزه بسياري از پزشكان به منظور افزايش پذيرش بيماران و كاهش خونريزي حاصل از قطع رژيم هاي جايگزين استروژن مداوم و پروژسترون مداوم استفاده مي كنند.امروز اطلاعاتي وجود دارد كه مطرح كننده اين است كه چنين رژيمي در برابر هيپرپلازي و نئوپلازي آندومتر؛ محافظت كننده است و خونريزي درحدود 70%
چنين بيماراني كاملاً قطع مي شود.با اين حال يك عيب كاملاً شايع خونريزي نامنظمي است كه در بقيه افراد رخ مي دهد.دراين حالت پزشك بايد در مورد نمونه برداري از آندومتر،توقف درمان، يا بازگشت به رژيم دوره اي تصميم بگيرد.
دوزاژ مورد استفاده در اين روش روزانه و بدون توقف 0/625 ميلي گرم استروژن كنژوگه يا معادله آن از بين بقيه استروژن ها (جدول 6)،و 2/5 ميلي گرم مدروكسي پروژسترون استات يا معادل آن است.
دوز استروژن بايد حداقل ميزاني باشد كه بتواند علائم را كنترل كرده و دربرابر استئوپوروز محافظت ايجاد كند.يك دوز 0/625 ميلي گرمي استروژن كنژوگه در بيشتر زنان مي تواند مانع بروز استئوپوروز شود.پزشك نمي تواند چنين فرض كند كه مقادير معادلي از استروژن هاي متفاوت از كاهش استخوان پيشگيري مي كنند.براي محافظت بهينه،استروژن بايد با روزانه 1500 ميلي گرم كلسيم و يك برنامه ورزشي روزانه همراه باشد.بدليل اينكه به دنبال قطع درمان استروژني كاهش سريع استخواني ايجاد مي شود،درمان استروژني را بايد تا رسيدن بيمار به 70 سالگي يا پس از آن ادامه داد.زناني كه در ابتدا كلسيم و فسفر سرم آزمايش شوند تا هيپرپاراتيروئيديسم از هرنظر بدون علامت قابل كشف باشد.مقدار پروژستيني كه آندومتر را محافظت كرده و نيز حداقل اثر را بر چربي ها دارد،نامعلوم است.با اين حال بنظر مي رسد كه تجويز 0/35 ميلي گرم نوراتيندرون،يا 5 ميلي گرم مدروكسي پروژسترون استات،به مدت 14 روز در هرماه براي محافظت اندومتر كافي باشد.ما براي زناني كه رحمشان قبلاً برداشته شده است استروژن تجويز نمي كنيم.
همه بيماران تحت درمان ERT/HRT حداقل بايد ساليانه يكبار ويزيت شوند.در زمان معاينات ساليانه بايد يك بررسي مفصل در مورد داروهاي مصرفي و همينطوراطلاعات تغذيه اي انجام شود.با پير شدن افراد،عادات غذايي شان تغيير كرده و آنهايي كه قبلاً نيازبه كلسيم اضافي (بصورت كمك غذا) نداشتند ممكن است بدان نياز پيدا كنند.درطي معاينات ساليانه،غربالگري بيماران از نظر ساير سرطان ها ضروري است (جدل 7). معاينه پستان و لگن، پاپ اسمير،آزمايش خون مخفي در مدفوع الزامي است. توصيه به بيماران در خصوص انجام ساليانه حداقل 4 بار تست گاياك (خون مخفي مدفوع) در منزل، غيرمنطقي نيست. سرطانهاي نيمه راست كولون بصورت متناوب خونريزي مي كنند.يك تست گاياك ممكن است سرطان كولون را در مراحل اوليه از نظر دورنگهدارد. درمعاينات ساليانه پزشك بايد ضرورت ماموگرافي را مورد تاكيد قرار داده و راهنماي موسسه ملي بهداشت را درمورد غربالگري چربي ها،بكارببندد.
اگر بيماري دچار خونريزي غير طبيعي رحمي شود.نمونه گيري از آندومتر ضروري خواهد بود.انجام نمونه گيري در بيماراني كه خونريزي نداشته يا خونريزي هايشان تنها در فاصله زماني بعد از پروژستين و به شكل قابل پيش بيني رخ مي دهد،توصيه نمي شود.
شيوع دقيق نارسايي زودرس تخمدان مشخص نيست. با اين حال تخمين زده مي شود كه از 43 ميليون زني كه در ايالات متحده در سنين باروري هستند، 3% آمنوره اوليه يا ثانويه دارند.ازاين گروه 10% دچار نارسايي زودرس تخمدان هستند،لذا شيوعي در حدود 0/3 درصد از كل زنان در سنين باروري بدست مي آيد. در مطالعه اي ديگر با مطالعه و بررسي پرونده هاي زنان در روچستر در ايالات مينه سوتا شيوعي در حد 0/9 درصد محاسبه شد.
علت نارسايي زودرس تخمدان ممكن است در 5 گروه طبقه بندي شود:ژنتيكي، اتوايميون (خود ايمني)،متابوليك،محيطي، و جراحي.
در اختلالات ژنتيكي هميشه نقصي در كروموزم X وجود دارد.براي بقاي فوليكول سالم وجود دو كروموزم Xسالم ضروري است.اختلالات ساختماني كروموزومي X مي تواند منجر به از بين رفتن زودرس فوليكول ها شود نارسايي زودرس تخمدان در زناني كه اختلالاتي در بازوهاي كوتاه يا بلند كروموزوم X داشته اند گزارش شده است.بسياري از زناني كه در بازوي كوتاه يا بلند كروموزوم X واجد افتادگي (deletion) هستند توانايي توليد مثل دارند،و اين حالت تظاهري فاميليال دارد.
بسياري از بيماري هاي خودايمني در ارتباط با ايجاد نارسايي زودرس تخمدان است.معمولاً نارسايي تخمدان در ارتباط با زناني است كه نارسايي چند غده اي شامل: تيروئيديت،هيپوآدرنالسيم و هيپوپاراتيروئيديسم دارند.محققين بسياري در بيماران مبتلا به نارسايي زودرس تخمدان آنتي بادي هايي را بر ضد تخمدان يافته اند.با اين حال،وجود آنتي بادي هاي در گردش بطور قطعي اثبات كننده اين نيست كه اين آنتي بادي ها علت نارسايي تخمدان هستند.
گالاكتوزومي كه ناشي از فقدان آنزيم گالاكتوز1-فسفات يوريديل ترانسفراز است،متابوليسم گالاكتوز را متاثر مي سازد.به نظر مي رسد كه سطوح بالاي گالاكتوز براي اووسيت سمي هستند.علت دقيق اين مساله روشن نيست.
عوامل محيطي بسياري مي تواند موجب مسموميت اووسيت و نيز تخريب آن شوند. داروهاي ضد سرطان،بويژه عوامل آلكيله كننده،دربيش از 50% بيماران ايجاد آمنوره مي كنند،طول مدت آمنوره بستگي به دوز دارو،و سن بيمار در زمان تماس با دارو دارد .بنظر مي رسد زنان جوان در مقايسه با مسن ترها كمتر تحت تاثير قرار گيرند.نارسايي زودرس تخمدان مي تواند در اثر مواجهه با تشعشع در حد 800cGy در
طول سه روز نيز ايجاد شود.بيماراني كه تحت راديوتراپي به منظور درمان هوچكين هستند معمولاً 500cGy -400راطي 6-4 هفته دريافت مي كنند. نيمي از اين زنان دچار نارسايي دائمي تخمدان خواهند شد. در بقيه تنها امنوره گذاري هيپرگنادوتروپيك رخ خواهد داد. متاسفانه حساسيت فردي را نمي توان قبل از درمان پيش بيني كرد.
درمان نارسايي زودرس تخمدان بستگي به تمايل بيماري به حامله شدن دارد. در بعضي از خانم ها بويژه اگر آنتي بادي هاي ضد تخمداني داشته باشند. ممكن است پس از قطع يك دوره طولاني درماني تركيبي با استروژن و پروژسترون بيماري مجدداً شدت يابد. بساير محققين توانسته اند با درمان اوليه توسط استروژن و بدنبال آن گنادوتروپين يائسگي انساني (HMG) حاملگي ايجاد كنند.
اگر بيماري تمايل به حاملگي نداشته باشد، آنگاه ERT/HRT انديكاسيون دارد.اگر بيماري بدليل آمنوره اوليه مراجعه كرده است بهتراست كه استروژن با دوز كم شروع شود و بتدريج در طول زمان افزايش يابد.اين رژيم اجازه تكميل بلوغ متوقف شده خصوصيات ثانويه جنسي را مي دهد. اين مطلب بويژه در زناني صدق مي كند كه بااختلالات سپتوژنيكي مثل سندرم ترنر مراجعه كرده اند.اين رويكرد كند ممكن است قبل از بسته شدن اپي فيزها توسط استروژن اجازه كمي رشد را بدهد.
منبع:مامایی وبیماریهای زنان دنفورث،جلد دوم
/ج
Climacteric
ايلات متحده جمعيتي مسن دارد.بيش از 50 ميليون زن به دوره يائسگي،مرحله اي از زندگي زنان كه مشخص كننده گذراز توانايي توليد مثل به ناباروري است، رسيده اند.مشهودترين واقعه دراين گذر قطع خونريزي فيزيولوژيك رحمي است كه قطع قاعدگي يا منوپوز (menopause) ناميده مي شود.اصطلاحات يائسگي و منوپوزاگرچه متفاوتند،اما اغلب بجاي يكديگر بكار مي روند.
سن تقريبي منوپوز در زنان سفيد پوست آمريكا 51 سالگي است،و متوسط اميد به زندگي براي اين زنان بيش از 85 سالگي است.اغلب زنان در ايالات متحده بيش از يك سوم از زندگي شان را بدون توليد استروژن قابل توجهي سپري مي كنند. مشكلات بهداشتي خاصي كه بواسطه محروميت استروژني طولاني مدت ايجاد مي شود،مورد توجه قرار گرفته است.
تاريخچه
«شايد هيچ اختلال ژنيكولوژيك ديگري بيش از علائم تيپيك يائسگي،انديكاسيون ارگانوتراپي (استروژن) را نداشته باشد. پاسخ به سوالات مربوط به خطر احتمالي ايجاد بدخيمي در افراد مستعد،با دانش فعلي ما ميسر نيست».
Robert A. Wilson در سال 1966، نشريه Feminine Forever به منوپوز بعنوان يك وضعيت بيماري درمان پذير اشاره كرد.پس ازاين ابراز عقيده،فروش استروژن بين سالهاي 1975-1966 حدود 400% افزايش يافت.دردسامبر 1975 دو مقاله و يك سرمقاله انتشار يافت كه ارتباط بين تداوم درمان جايگزين با استروژن به تنهايي را با افزايش خطر سرطان آندومتر نشان مي داد. چندين مقاله ديگر به نتايجي مشابه بزودي انتشار يافت و استفاده از استروژن بطور تاسف باري افت كرد.در اواخر دهه 1970 و اوايل دهه 1980، يكسري مقالات منتشرشد كه به روشني اثبات كننده اين بود كه افزايش خطر سرطان اندومتر مرتبط با درمان مداوم با استروژن را مي توان تا حد زيادي با اضافه كردن منظم يك پروژستين قوي صناعي به استروژن،خنثي نمود.
امروزه توجه به فوائد قابل ملاحظه درمان جايگزيني استروژني (ERT) برروي مرگ و مير قلبي عروقي،بويژه بررسي هاي عروق كرونر،معطوف شده است. هنوز هم بعضي افراد نتايج اين مشاهدات را بر اساس آنكه ممكن است در انتخاب موارد، سوگرايي (Bias) داشته باشد،به چالش مي طلبند.درحاليكه چندين سال طول خواهد كشيد كه كارآزمايي هاي تصادفي بزرگي كه هم اكنون درحال انجام هستند،پاسخ هاي بهتري را فراهم كنند،من معتقدم كه ERT/HRT بطورقابل توجهي بيماري ها قلبي عروقي را در زنان كاهش مي دهد. اطلاعاتي كه به سرعت درحال ظهورند نشان دهنده آن هستند كه با استفاده HRT/ERT نه تنها كاهشي در بيماري هاي قلبي عروقي،بلكه كاهش
قابل ملاحظه دراستئوپورز و شكستگي مربوط با آن ايجاد مي شود.بعلاوه، اطلاعات جديدتر پيشنهاد كننده آن هستند كه HRT/ERT ممكن است نقشي دركاهش انواع خاصي از بي اختياري ادراري، بيماري آلزايمر،و سرطان كولون داشته باشد.همچنين شايد استروژن نقشي در دژنراسيون ما كولايي بالغين (Adult macular degeneration) داشته باشد.
اين موضوع واضح است كه ERT/HRT مي تواند دركنترل علائم منوپوز (مثل گرگرفتگي،آتروفي واژن)بسيارمفيد بوده، همچنين پيشرفت ساير بيماريهاي متابوليك عمده در زنان مسن را به تأخيراندازد. بهرحال موضوع باقيمانده،اثربالقوه چنين درماني بر بروز سرطان پستان است،موضوعي که توسط چندين مقاله ي جديد مبني بر وجودرابطه سببي تأييد وتقويت،و توسط ساير گزارشات كه چنين مساله اي را نيافته اند،انكار مي شود.
در مجموع،منوپوز (يائسگي) در زنان همچنان مورد مناقشه است.بسياري از اطلاعات موجود اثر محفاظتي عمده ERT/HRT را تاييد مي كنند،اگرچه به مسائل متعدد ديگري هنوز كاملاً پاسخ داده نشده است.دراين فصل اين جبنه مهم از سلامتي زنان، مرور مي شود.
علت منوپوز
در مجموع نشان داده شده كه تنها مصرف سيگار،تشعشع و انواع خاصي از شيمي درماني،بطور متوسط سبب تسريع در تحليل رفتن فوليكول ها مي شوند.
تخمدان و منوپوز
بين هفته هاي 13-8 حاملگي تحت تأثير ماده القا كننده ميوز كه از بقاياي تخمداني (rete ovarii) ترشح مي شود،ميزو شروع مي شود.شروع ميوز اووگوني را به اووسيت اوليه تبديل مي كند كه بعضي از آنها توسط پيش سازهاي سلول هاي گرانولوزا احاطه شده،فوليكول هاي ابتدايي (primordial follicles) را بوجود مي آورند.تبديل اووگوني به اووسيت اوليه و تشكيل فوليكول ابتدايي،تا ماه ششم پس از تولد كامل نمي شود.اووسيت هاي اوليه اي كه فوليكول ابتدايي تشكيل ندهند،دژنره مي شود.تخمين زده مي شود كه تنها 700000 تا 2000000 ازحدود 6 ميليون اووگوني كه در تخمدان هاي جنين در هفته بيستم حاملگي وجود دارند،فوليكول ابتدايي ايجاد كنند. بنابراين،زنان تعداد متغير اما محدودي فوليكول ابتدايي دارند.
با تخمك گذاري يا آتروزي فوليكول،از تعداد فوليكول هاي ابتدايي كه در بدو تولد در تخمدان وجود دارند،كاسته مي شود. آترزي فوليكولي حاصل دژنراسيون فيزيولوژيك اووسيت و استروماي احاطه كننده آن است.آترزي از ماه پنجم زندگي جنيني شروع شده و تا از بين رفتن همه فوليكولها ادامه مي يابد.اين موضوع در طي چرخه قاعدگي و حتي در طول حاملگي، بطور مداوم رخ مي دهد.عواملي كه تعيين كننده آن هستند كه يك فوليكول ابتدايي تخمك گذاري كند و يا اينكه آترزي،ناشناخته هستند.تعداد كلي اووسيت ها در موقع بلوغ، و كفايت روند آترزي،
تعيين كننده سن منوپوز است.
درتخمدان هاي زنان پس از منوپوز مي توان تعدادي از فوليكول هاي ابتدايي را يافت.اين موضوع پيشنهاد دهنده آن است كه در ابتدا فوليكول هايي كه از نظر عملكردي طبيعي ترهستند از ميان مي روند.بنابراين همچنانكه يك زن پير مي شود برايش فوليكولهايي باقي مي ماند كه مقاومت بيشتري نسبت به گادوتروپين ها داشته و از نظر هورموني فعاليت كمتري دارند.اين مفهوم ممكن است در توضيح علائم و نشانه هاي يائسگي كمك كننده باشد.همچنانکه تعداد واحدهاي فوليكولي با كيفيت كاهش مي يابد، در تخمدان تغييرات وضح ميكروسكوپي ايجاد مي شود.وزن تخمدان از 14 گرم در دهه چهارم زندگي به حدود 5 گرم پس از منوپوز مي رسد.بررسي ميكروسكوپي تخمدان پس از منوپوز نشان دهنده آن است كه فوليكول هاي ابتدايي باقيمانده دچار آترزي مي شوند.استروماي تخمدان نيز واضح تر شده،تعداد سلول هاي استرومايي و بينابيني (interstitial ) در آن افزايش مي يابد.
تغييرات سيستميك همراه با افزايش سن
بدليل اينكه منوپوز واضح ترين نشانه پيري در زنان است،بسياري از علائم و نشان ها، و همينطوربيماريها بطور نادرستي به نارسايي غدد جنسي ربط داده مي شوند. بسياري از سيستم ها و اعضاي بدن مستقل از نارسايي گنادها،تحت تأثير روند پير شدن قرار مي گيرند.درذيل تغييرات بعضي اعضاء عمده به اختصارآمده و در جدول 1 خلاصه شده است.
سيستم عصبي
سيستم قلبي عروقي
دستگاه تنفسي
جدول 1: تغييرات مرتبط به افزايش سن
|
تغییرات مرتبط با سن |
تظاهرات بالینی |
سیستم عضوی |
|
کاهش تنظیم اتونوم |
افت فشار خون وضعیتی |
سیستم عصبی مرکزی |
|
کاهش تعداد سلولهای میوکاردی |
کاهش ذخیره قلبی |
سیستم قلبی عروقی |
|
کاهش حرکات مری |
دیسفاژی |
سیستم گوارشی |
|
کاهش ایمنی سلولی |
افزایش حساسیت به عفونت ها |
سیستم ایمنی |
|
دژنراسیون سلولهای |
عدم تحمل نسبی به گلوکز |
سیستم اندوکربن |
|
کاهش الاستیسیته |
چروکیدگی |
پوست |
دستگاه ادراري
دستگاه گوارشي
سيستم ايمني
پوست و سيستم عضلاني اسكلتي
سيستم آندوكرين
TSH را درحد طبيعي نگه مي دارد.از نظر آناتوميك با افزايش سن غده تيروئيد دچار فيبروز پيشرونده مي شود.درافراد بالاتر از 50 سال غلظت تري يدوتيرونين حدود 40-25% كاهش مي يابد.با اينحال بيماران سالخورده ازنظرباليني داراي عملكرد طبيعي تيروئيد (Euthroid) هستند.
با افزايش سن دژنراسيون سلول هاي بتا در پانكراس پيشرفت مي كند.درسن 65 سالگي،50% بيماران پاسخ غير طبيعي به تست تحمل گلوكز نشان مي دهند و ديابت تمام عيار تنها در 7% موارد از لحاظ باليني ديده مي شود.
تغييرات آندوكريني توليد مثلي در زنان يائسه
هيپوتالاموس - هيپوفيز
در حوالي يائسگي (perimenopausl)، اغلب FSH در مقادير 40mIU/ml يا بيشتر وجود دارد.مقادير بيش از 100mIU/ml تقريباً بطور قطعي نشان دهنده فقدان فوليكول هاست.براي اولين بار پس از بلوغ سطوح FSH بيش از LH مي شود.حداكثر افزايش سطح FSH و LH، حدود 3-2 سال پس از منوپوز رخ مي دهد.طي 5 دهه بعدي،سطوح گنادوتروپينها ثابت مانده و به تدريج كاهش مي يابد.در مقابل،منوپوز حاصل از جراحي منجر به تغييرات سريع و دراماتيك در سطوح FSH و LH مي شود.بيست روز پس از برداشتن تخمدان ها (Oophorectomy)، سطوح FSH بيش از 70mIU/ml و LH بيش از 50mIU/ml خواهد بود.اين سطوح تا روز چهل و پنجم به حداكثر خود مي رسند، ERT/HRT بطور قابل ملاحظه اي از سطوح FSH و LH مي كاهد،اما معمولاً آن را به سطح قبل از يائسگي نمي رساند.اين ناتواني در كاستن سطوح LH و FSH به حد مقادير طبيعي را مي توان با فقدان توليد inhibin توسط سلول هاي گرانولوزاي تخمدان توضيح داد.
همزمان با افزايش سطوح گنادوتروپين، طرحهاي ضرباني غير طبيعي LH ديده مي شوند.در زنان يائسه فركانس ضربانهاي LH هر 20-10 دقيقه يكبار است، در حاليكه در زنان سنين باروري در اوايل مرحله فوليكولي هر 120-90 دقيقه يكبار مي باشد.همچنين بنظر مي رسد كه فقدان مهار اپيوئيدي در ترشح گنادوتروپين در زنان پس از يائسگي وجود دارد.درحال حاضر اهميت فيزيولوژيك پس از يائسگي وجود دارد.درحال حاضر اهميت فيزيولوژيك اين تغييرات نامشخص است.
اگر چه روش اندازه گيري Gnrh در گردش كه حساسيت و اختصاصي بودن كافي داشته باشد وجود ندارد،احتمالاً افزايش فركانس و شدت ضربانهاي ترشح LH،نتيجه افزايش رهاسازي GnRH است.
نتايج چند گزارش منتشرشده در خصوص سطوح خوني و ادراري GnRH در زنان پس از يائسگي،بيانگرافزايشي كلي است. تجويز GnRH به زنان پس از يائسگي منجر به بروز پاسخ ترشحي LH و FSH مشابه با زنان سنين باروري مي گردد،اگر چه اين پاسخ شدتي بيشتر دارد،اين حالت ممكن است بدليل غلظت هاي پايين استراديول در گردش خون كاهش اثرات فيدبك منفي برروي GnRH باشد.
توليد استروژن
استراديول ترشح نمي كند.درطي سنين باروري،روزانه 500-80 ميكروگرم استراديول توليد مي شود.
برداشتن تخمدان ها در سنين قبل از يائسگي غلظت استراديول را از متوسط 120pg/ml به 18pg/ml كاهش مي دهد.اين مسئله نشان دهنده آن است كه حدود 95% استراديول در گردش توسط تخمدان توليد مي شود.توليد استراديول درتخمدان در اثر عمل سينرژيستيك سلول هاي گرانولوزا و تكا انجام مي گيرد.با توجه به تئوري دو سلولي (tow-cell theory) سلول هاي تكا استروئيدهاي 19 كربني (C-19) توليد كرده كه توسط سيستم آروماتاز موجود در سلول هاي گرانولوزا به استروژن ها مبدل مي شود.سلول هاي گرانولوزا توسط FSH و استراديول تحريك مي شوند در حاليكه سلول هاي تكا و استروما به LH پاسخ مي دهند.همزمان با از ميان رفتن فوليكولها،غلظت استروژن بتدريج كم مي شود.با گذشت رمان فوليكول هاي كمتر و كمتري باقي مانده و غلظت استراديول به سطح مربوط به زناني كه قبل از يائسگي اووفوركتومي شده اند،نزديك مي شود.
استروژن غالب در زنان پس از يائسگي، استرون است.قدرت بيولوژيك استرون تنها 1/3 استراديول است.در واقع پس از يائسگي هيچ مقداري از استرون توسط تخمدان ها يا غدد آدرنال توليد نمي شود. اووفوركتومي در زنان يائسه تخمدان ها يا غدد آدرنال توليد نمي شود.اووفوركتومي درزنان يائسه هيچ تغيير محسوسي در سطوح استرون يا استراديول در گردش ايجاد نمي كند.بيشتراسترون بواسطه تبديل محيطي آندروستنديون توسط آنزيم آروماتازخارج غده اي توليد مي شود. آروماتاز در كبد،نسج چربي و بعضي هسته هاي هيپوتالاموسي يافت مي شود،فعاليت آروماتاز خارج غده اي وابسته به سن و وزن است و در حوالي يائسگي 10 برابر افزايش مي يابد.سرعت توليد پس از يائسگي روزانه 40 استرون و 6 استراديول است،درحاليكه در سنين باروري روزانه mg80-500 استراديول و 33mg-80 استرون توليد مي شود.
اساساً مي توان تمامي استراديول زنان را پس از يائسگي،حاصل تبديل استرون به استراديول دانست.حتي با وجود اينكه توليد تستوسترون در زنان پس از يائسگي ثابت باقي مي ماند،تنها 1% از تستوسترون به استراديول تبديل مي شود.برخلاف زنان قبل از منوپوز،كه سرعت توليد استروژن هايشان با دوره هاي تخمداني تغيير مي كند، زنان يائسه سطوح ثابتي از استراديول و استرون در گردش دارند.پس از منوپوز غلظت استرون چهار برابر استراديول مي شود.استرون و استراديول هردو توسط سيستم آنزيمي سولفوترانسفراز غيرفعال مي شوند.جالب آنكه غلظت متوسط استرون سولفات 128pg/ml و در مورد استرون 35pg/ml مي باشد.شكل كنژوگه هورمون ممكن است ذخيره اي را بسازد كه استروژن هاي با فعاليت بيولوژيك از آن توليد مي شوند.
توليد آندروژن
مقدارآندروستنديون كه عمده ترين آندروژن توليد شده در زنان سنين باروري است،در دوران يائسگي كاهش مي يابد و توليد آن از 1500pg/ml به حد 800pg/ml در زنان يائسه مي رسد .مجموعاً تخمدان ها پس از يائسگي تنها در توليد 20% از آندروستنديون در گردش مشاركت دارند. سطوح تستوسترون در زنان يائسه كاهش مي يابد اما نه به اندازه كاهش استروژن. در زنان قبل از يائسگي تستوسترون در گردش از سه منبع حاصل مي شود: تخمدان ها (25%)،غدد فوق كليه (25%)،تبديل خارج غده اي آندروستنديون (50%)، تخمدان ها پس از يائسگي نسبت به دوره پيش از يائسگي درصد بيشتري تستوسترون توليد مي كنند(حدود 50%).
سندرم يائسگي
استروژن بدانيم،بايد اين مشكل در بيماران در هرسني بدنبال نارسايي تخمدان چه طبيعي و چه جراحي،رخ دهد و نيز بايد با اضافه كردن استروژن بر طرف شود. علائم و نشان هاي يائسگي را مي توان در يكي از انواع زير طبقه بندي كرد:قطعاً مرتبط با فقدان استروژن، احتمالاً(probably) مرتبط با فقدان استروژن،يا شايد (possibly) مرتبط با فقدان استروژن.
علائمي كه قطعاً مرتبط به هورمون هستند عبارتند از:آتروفي دستگاه ادراري تناسلي،ناپايداري وازوموتور،و استئوپوروز. علائم احتمالاً مرتبط با فقدان هورمون شامل : بيماري هاي آترواسكلروتيك قلب و عروق و علائم بي خوابي،خستگي و احتمالاً افسردگي هستند.
علائم وازوموتور
Meldrum و همكارانش تكنيكي را براي اندازه تغييرات درجه حرارت پوست طي حملات گرگرفتگي استاندارد كردند و متوجه شدند كه فواصل متوسط بين گرگرفتگي ها 10-+54 دقيقه است.اين محققين همچنين دريافتند كه احساس گرم شدن در بيماران، قبل از ظهور هرگونه تغيير در درجه حرارت پوست ايجاد مي شود و پيش از رسيدن تغييرات درجه حرارت محيطي به حداكثر خود،پايان مي يابد.
بنابراين منشاء گرگرفتگي يك اختلال محيطي نيست.پژوهشگران متعددي سعي كرده اند كه بين گرگرفتگي و سطوح گنادوتروپين در گردش ارتباط برقرار كنند. نسبت LH/FSH يا مقدار كلي استروژن، بين بيماراني كه داراي علائم وازوموتور هستند و آنها كه فاقد آن مي باشند تفاوتي ندارد.سايرين نيز نتوانستند هيچ تغيير قابل ملاحظه اي در سطوح استرون يا استراديول در زمان حملات گرگرفتگي بيابند.جالب آنكه افزايش DHEA، آندروستنديون و كورتيزول، حدود 20-10 دقيقه پس از گرگرفتگي مشاهده شد. اهميت اين مشاهدات نامشخص است.
در زنان مبتلا به ديس ژنزي گنادها كه قبلاً در معرض تماس با استروژن با منشاء خارجي نبوده اند،گرگرفتگي ايجاد
نمي شود.ارتباط زماني نزديكي بين هر حمله گرگرفتگي و يك ضربان LH مشاهده است. اين مساله بيانگرآن است كه خود LH و يا عواملي كه رها شدن LH را سبب مي شوند،مسئول با اين وجود تجويز LH با منشاء خارجي ايجاد گرگرفتگي نمي كند. براي تعيين اينكه چه چيزي مسئول آن است،پژوهشگران زنان مبتلا به نارسائي هيپوفيز را مورد بررسي قرار دادند و دريافتند كه شواهد گرگرفتگي چه بصورت subjective و چه بصورت objective وجود دارد.بنابراين بنظر مي رسد كه افزايش LH بخودي خود مسئول گرگرفتگي نيست.
اين مطالعات بيانگرآن است كه عوامل هيپوتالاموسي كه رها شدن LH را تحريك مي كنند مسئول گرگرفتگي هستند.مراكز كنترل و تنظيم حرارت در هيپوتالاموس در هسته هاي قدامي و پيش بينايي (preoptic) هيپوتالاموسي قرار دارند.چهار نوروترانسيمتري كه در اين هسته ها فعالند عبارتند از GnRH،نوراپي نفرين، دوپامين،و بتا -آندروفين،كه همگي بر ترشح گنادوتروپين موثرند.بدليل اينكه دوپامين و بتاآندروفين اثرات مهاري بر ترشح گنادوتروپين دارند،احتمالاً نقشي در گرفتگي ندارند.ازآنجايي كه نوراپي نفرين ترشح گنادوتروپين ها را تحريك مي كند،احتمال اينكه نقشي داشته باشد بيشتر است. با توجه به اينكه در بيماران مبتلا به سندرم كالمن (Kallmann) پس از قطع ERT/HRT گرگرفتگي ايجاد مي شود، خود GnRH احتمالاً نقش اوليه در شروع گرگرفتگي ندارد.
درموشهايي كه تخمدانهايشان برداشته شده است،افزايشي در غلظت و گردن (turnover) نوراپي نفرين در هيپوتالاموس ايجاد مي شود.
در انسان مي تواند براي درمان گرگرفتگي از كلونيدين كه يك آگونيست -آنتاگونيست aآدرنرژيك است،بطوركاملاً موثري استفاده كرد.بنابراين يك توضيح احتمالي براي منشاء گرگرفتگي اين است كه نارسايي گنادها ممكن است سبب افزايش نوراپي نفرين هيپوتالاموسي شود كه آنهم ترشح ضرباني GnRH و متعاقب آن LH را افزايش مي دهد.افزايش در مقدار نوراپي نفرين منجر به فعال شدن سيستم عصبي خودكار(اتونوم) كه كنترل كننده تنظيم دما و حرارت است،مي گردد.
شواهد تجربي پيشنهاد مي كند كه فقدان استروژن،اختلال اوليه اي است كه نورونهاي هيپوتالاموسي ايجاد كننده گرگرفتگي را تحت تاثير قرار مي دهد. اگر چه غلظت سرمي استروژن در زنان علامت دار و بدون علامت مشابه است. بنظر مي رسد كه بين اين دو گروه تفاوتي در ميزان دسترسي بيولوژيك به استروژن وجود داشته باشد.مطالعات حيواني نشان داده اند كه تنها استروژني براي عبور از سد خوني مغزي و انتقال به بافت مغزي در دسترس است كه به گلوبولين متصل شونده به هورمون هاي استروئيدي (SHBG)، متصل نباشد.Erlik و همكارانش توانستند براساس استراديولي كه قابليت دسترسي بيولوژيك دارد،پيش بيني كنند كه كدام زنان گر گرفتگي خواهند داشت.
بطور معمول استروژن به عنوان داروي انتخابي جهت برطرف شدن گرگرفتگي بكار رفته است.با اين وجود تعداد ديگري از داروها مي توانند گرگرفتگي را بطور موثري بر طرف كنند.اين داروها بويژه در زناني مفيد هستند كه ممنوعيت انجام ERT/HRT دارند.مدروكسي پروژسترون استات بصورت روزانه 10 ميلي گرم يا بيشتر خوراكي،يا 100 ميلي گرم تزريقي ماهيانه مي تواند موثر باشد. مشخص شده است كه مجموعه فنوباربيتال -ارگوتامين تارترات -بلادونا (Bellergal-S) تأثيري ملايم در درمان گرگرفتگي دارد كلونيدين به مقدار 0/2-0/1 ميلي گرم روزي 2 بار نيز موثر است، با اين حال عوارض جانبي آن در افرادي كه فشارخون بالا ندارند،شايع است.
آتروفي ادراري تناسلي
شايعترين علامت دستگاه تناسلي خارجي در زنان
يائسه،خارش است. معمولاً ERT/HRT در برطرف كردن خارش كاملاً موثراست. با اين وجود ديستروفي دستگاه تناسلي خارجي نيز خارش ايجاد مي كند.افتراق ديستروفي از اتروفي ساده اهميت دارد، زيرا در 5% ديستروفي هاي دستگاه تناسلي خارجي در معاينه اوليه S.C.C ديده مي شود و نيز 5% ديگر طي 5-3 سال پس از تشخيص ديستروفي به S.C.C دچار مي شوند.بنظر نمي رسد كه عامل اوليه بروز ديستروفي يا كارسينوم دستگاه تناسلي خارجي ،محروميت ازاستروژن باشد.
با فقدان استروژن،واژن رنگ پريده شده و اپيتليوم آن نازك مي گردد،درنتيجه قابليت اتساع و ميزان ترشحات آن كم مي شود. كمبود استروژن سبب سهولت آسيب پذيري واژن مي شود.تروما به واژن ممكن است مسئول حدود 15% از خونريزي هاي بعد از يائسگي باشد.ميزان بروز واژينيت در طي سالهاي پس از يائسگي باشد.ميزان بروز واژنيت در طي سالهاي پس از يائسگي افزايش مي يابد.فقدان استروژن سبب تغيير pH واژن را مستعد كلونيزه شدن تعداد زيادي از باكتري هاي بيماريزا (پاتوژن) مي كند.تجويزاستروژن به روش واژينال با سيستميك روند نازك شدن مخاط واژن را معكوس كرده و pH آن را كاهش مي دهد.
درمان بايد به مدت 3-1 ماه ادامه يابد. پس از درمان مداوم اوليه،براي باقي ماندن اثرات تنها درمان منقطع كافي است.
بعد از يائسگي سه نوع ضايعه در سرويكس شايع تر مي شوند:آروزيون (Erosion)، اكتروپيون (Ectropion)،و زخم (Ulcer)،فعاليت بافت غددي آندوسرويكس در منوپوزكم مي شود و تنها كمي موسين توليد مي كند.اين مسئله در خشكي واژن كه اغلب شكايت اصلي است، مشاركت دارد. محل اتصال پوشش هاي سنگفرشي -استوانه اي و منطقه دگرگوني (Transtormation Zone) به مقدار زيادي به داخل كانال آندوسرويكس جابجا مي شود.درصورتي كه در پاپ اسمير اختلالاتي ديده شود،مشكلاتي را در كولپوسكوپي ايجاد مي كند.
ميزان بروز افتادگي رحم،سيستوسل، وركتوسل دريائسگي افزايش مي يابد. با اين وجود،تنها شواهد محدودي وجود دارند كه علت آن را محروميت استروژن قلمداد كنند. احتمالاً اين افزايش بروز بدليل فقدان استروژن به همراه كاهش سرعت تقسيم سلولي مرتبط با سن،و نيزكاهش الاستيسيته بافت ها است.پيشابراه نيز تحت تاثيرفقدان استروژن قرار مي گيرد. بخش تحتاني پيشابراه ممكن است سخت و غيرالاستيك شود.اين حالت زمينه ساز بروز اكتروپيون (Urethral caruncle)، ديورتيكول،و يورتروسل مي باشد. سندرم پيشابراه شايعترين مشكل زنان يائسه در ارتباط با تغييرات پيشابراه است.اين سندرم شامل سوزش،تكررادرار،سختي دفع ادرار،شب ادراري،و فوريت ادراري مي باشد.هنگامي كه اين علايم همراه با كشت ادرار منفي باشند،تشخيص سندرم پيشابراه مطرح مي گردد.اين وضعيت با درمان استروژني،يورتروتومي يا گشاد كردن پيشابراه قابل درمان است. عليرغم تغييراتي كه در پيشابراه و فاسياي لگني نگهدارنده اش ايجاد مي شود، اطلاعات كمي وجود دارد كه افزايش بروز بي اختياري فشاري ادرار را بصورت واقعي اثبات كند.
باكتريوري در 10-7% زنان يائسه ديده مي شود،درحاليكه اين ميزان در زنان پيش از يائسگي4% است.بروز بيشتر در زنان يائسه ممكن است بدليل آتروفي مخاطي، و افزايش آلودگي از طريق واژن بواسطه نزول سوزاخ خارجي پيشابراه بداخل كانال قدامي واژن باشد.درمان با استروژن بطور شايعي موجب بهبود تكرر ادرار، سوزش،شب ادراري،فوريت،قطره قطره آمدن پس از دفع ادرار (postvoid dribbing)،و تا حدودي بي اختياري فشاري ادرار مي گردد.
بعلاوه استروژن سبب پروليفراسيون اپيتليوم واژن شده و مي تواند موجب برطرف شدن علائم واژينيت و ديسپارونياي تماسي (Frictional Dispareunia) شود.
استئوپوروز
جدول 2: تشخيص افتراق استئوپورز
|
لوسمی |
|
--بعد از یائسگی - |
|
الکلسیم |
|
-تیروتوکسیکوز - |
|
-درمان دراز |
|
-افزایش گلوکوکورتیکوئیدها |
|
-مدت باهپارین |
|
-میلوم متعدد (مولتیپل میلوم) |
|
بی حرکتی |
|
-هیپرپارتیروئیدیسم - |
منوپوز و كاهش استخوان
زمينه ژنتيكي،شيوه زندگي،عادات غذايي،بيماري اندوكريتي همراه،و سن ايجاد منوپوز در يك زن عوامل عمده اي هستند كه تعيين كننده ابتلا وي به استئوپوروز مي باشند.دانسيته استخوان به موازات پيگمانتاسيون پوست است و آمريكايي هاي آفريقايي تبار توده معدني استخواني بيشتري نسبت به سفيد پوستان دارند.زناني كه سابقه خانوادگي استئوپوروز دارند در معرض خطر بيشتري هستند.
ارزش فعاليت و ورزش در ايجاد و پيشگيري از استئوپوروز بدرستي شناخته نشده است.عدم تحرك سبب دژنراسيون عضلاني و اسكلتي مي شود.در فضانورداني كه مسافرتهاي طويل المدت فضايي دارند و طي آن ورزش نمي كنند، ميزان از دست رفتن محتواي معدني استخواني قابل توجه است.مشخص شده كه ورزش در فضا مانع كاهش توده استخوان مي شود.متأسفانه نوع ورزشي كه ايجاد تعادل مثبت استخواني کند.هنوز مشخص نشده است.با اين حال بنظر مي رسد بعضي ورزشهاي متحمل وزن بهترين انواع باشند.كشيدن سيگار و مصرف الكل و كافئين عواملي هستند كه با استئوپوروز در ارتباطند.اينكه اينها عوامل خطرزاي مستقلي هستند يا بر هم زننده شيوه زندگي اند هنوز مشخص نشده است.
عادات غذايي،تعيين كننده كافي بودن كلسيم براي استخوان سازي موثرهستند. Heaney و همكارانش نشان دادند كه مصرف كلسيم در امريكا معمولاً كمتر از سطح كلسيم از دست رفته از بدن است. بطور متوسط در زنان پس از دوران يائسگي تعادل منفي كلسيم در حد روزانه 40 ميلي گرم وجود دارد. توصيه شده است كه زنان يائسه روزانه حداقل 1500 ميلي گرم كلسيم مصرف كنند.
منوپوز زودرس يك عامل خطرزاي شديد براي استئوپوروز است.اطلاعاتي كه از مايوكلينيك (Mayo Clinic) بدست آمده نشان مي دهد كه زناني كه 20 سال قبل تحت اووفوركتومي قرار گرفته اند(با ميانگين سن فعلي 50 سال)و گروه شاهدي كه 20 سال قبل بطور طبيعي يائسه شده اند(با ميانگين سن فعلي 70 سال) توده استخواني مشابهي دارند.درهردو گروه حدود 18-15 درصد كاهش در توده استخواني راديوس مشاهده شد.
استروژن و متابوليسم معدني استخوان
موارد نياز،فراهم مي كند.
دو نوع سلول براي نوسازي استخوان ضروري هستند:استئوكلاست و استئوبلاست.جذب استخوان آغاز كننده روند بازسازي و نوسازي است. استئوكلاست ها از مغزاستخوان مشتق مي شوند به استخوان چسبيده و ماتركيس معدني و آلي آن را حل مي كنند لذا حفره اي پديد مي آيد.سپس استئوكلاستها با سلول هايي كه شبيه ماكروفاژهستند جايگزين مي شوند و اين سلول هرنوع ماتريكس معدني باقيمانده اي را هضم كرده و علائمي را بطور دقيق ارسال مي كنند كه استئوبلاست ها را فرا مي خواند.استئوبلاست هايي كه از مغزاستخوان مي آيند،يك ماتريكس بي شكل آلي بنام استئوئيد را رسوب مي دهند. رسوب كلسيم و فسفات به شكل هيدروكسي آپاتيت موجب سخت شدن استئوئيد مي شود. يك چرخه نوسازي استخواني حدوداً 100 روز بطول مي انجامد.بطور متوسط روزانه 2-1 ميلي گرم (0/04-0/02 درصد) از كل استخوان ها ايجاد شده و باز جذب مي شود.
روند بازسازي استخوان بصورت سيستميك تحت كنترل PTH،ويتامين D،و كلسي تونين است.عوامل موضعي مثل اينترلوكين- 1،نيز نقشي در روند بازسازي ايفا مي كنند.كلسيم نقشي اساسي در حفظ يكپارچگي و تماميت استخوان دارد از حدود 2-1 ميلي گرم كلسيمي كه در بدن وجود دارد،98% در استخوان ها واقع است. PTH يك تنظيم كننده حساس در تعادل كلسيم مي باشد.در پاسخ به هيپوكلسيمي، PTH يك تنظيم كننده حساس تعادل كلسيم مي باشد.درپاسخ به هيپوكلسمي، PTH اثرات زير را اعمال مي كند:
* تحريك a1 -هيدروكسيلاسيون در ميتوكندري هاي كليوي كه 25- هيدروكسي ويتامين D3 را به شكل فعال از نظر بيولوژيكي بنام 25-a1 - دي هيدروكسي ويتامين D3 تبديل مي كند.
* اثر مستقيم بر استخوان، كه سبب رها شدن سريع كلسيم در طي چند دقيقه مي شود.
* كاهش كليرانس كليوي كلسيم با تشديد باز جذب توبولي كلسيم فيلتره شده.
بازسازي استخوان اثر ديررسي است كه چندين ساعت پس از تزريق PTH ايجاد مي شود،و درطي آن تعداد و فعاليت استئوكلاست ها افزايش مي يابد.
همچنين كمبود ويتامين D موجب كاهش قابل توجه توده استخوان مي شود.ويتامين D هورموني است كه از استروئيدهاي 7 و 5 دي ان مشتق مي شود.محصول اوليه از طريق تغذيه و يا فوتوبيوسنتز در پوست فراهم مي شود.سه نوع ويتامين D وجود دارد كه فعاليت بيولوژيك متنوعي دارند: ويتامين D كه ضعيف ترين نوع است،در ابتدا در كبد به 25-هيدروكسي ويتامين D3 دركليه رخ مي دهد و فعال ترين نوع ويتامين D را توليد مي كند. 25-a1- دي هيدروكسي ويتامين D3 جذب کلسيم و فسفر را از مجراي گوارشي به خون،تحريک مي کند .کمبود طولاني مدت ويتامين Dجذب روده اي کلسيم را کاهش داده،ضرورتاً استخوان ها را منبع اصلي کلسيم سرم مي نمايد.
کلسيتونين ،که از سلولهاي Cغده تيروئيد رها مي شود،فعاليت استئوکلاستها را مهار کرده،کلسيم سرم را پايين مي آورد.استروژن نيز همچون کلسي تونين با اثرات باز جذب (ersorptive)PTHمقابله مي کند.بنظر مي رسد فقدان استروژن ،استخوان را نسبت به اثرات PTHحساس تر مي کند.افزايش کلسيم سرم که آزاد شدن PTHرا مهار مي کند،و متعاقباً منجر به کاهش a1-25-دي هيدروکسي ويتامين D3مي گردد،جذب (absorption) كلسيم را كم مي كند.
بدليل اينكه بدن از منابع روده اي كلسيم محروم شده است،استخوانها منبع اصلي كلسيم مي شوند.بعضي مطالعات بيانگرآن هستند كه توليد كلسي تونين،درشرايط كمبود استروژن كاهش مي يابد.گزارشات متعددي بطور قطعي نشان داده اند كه گيرنده هاي استروژني در استخوان وجود دارد.بنابراين احتمال دارد كه استروژن، مثل كلسي تونين،بطور مستقيم و بوسيله مهار فعاليت استئوكلاست ها يا تحريك فعاليت استئوبلاستها بازسازي استخواني را تنظيم كند.
تشخيص
دفعات اندازه گيري،محل اندازه گيري،و به صرفه بودن دور مي زند(جدول 3).
جذب سنجي فوتون منفرد با دقتي خوب بيشترين استفاده از براي دستيابي به اندازه گيري دقيق دارد.
براي دستيابي به اندازه گيري دقيق (مثلاً توانايي اندازه گيري مقدار مطلق ماده مورد مطالعه) بيشترين استفاده از جذب سنجي فوتون منفرد (single photon absorptimoetry) با درجه دقتي خوب، استفاده مي شود.اسكن هاي single-photon تنها استخوان هاي محيطي را كه بيشتر توده شان در قشرآنها قرار دارد، بطور دقيق اندازه گيري مي كنند.بعلاوه يافته هاي متغيري در مقدار ماده معدني اسكلت محوري،كه استئوپوروز در ابتدا آنجا را مورد تهاجم قرار مي دهد و نيز اسكلت محيطي بدست مي دهد.دقت اين تكنيك 5-4% است. تغييرات اسكلتي محيطي كمتراز1% در سال مي باشد بنابراين يك بيمار را بايد پيش از اينكه بتوان كاهش استخوان را شناسايي كرد،حداقل به مدت سه سال پيگيري نمود.
جذب سنجي دو گانه فوتوني (Dual photon absorptiometry) تكنيكي است كه اندازه گيري توده استخواني را در مهره هاي كمري يا گردن استخوان ران ميسر مي سازد.متاسفانه دراين روش اندازه گيري در نواحي مذكور 90-60 دقيقه طول مي كشد.درجه دقت (precision) و صحت (accuracy) اين روش بترتيب 2% و 5% مي باشد اما مبلغ 200-100 دلار در هر بار اندازه گيري، استفاده از آن را بعنوان روش غربالگري محدود مي سازد. مزيت توموگرافي كامپيوتري(CT) در توانايي اندازه گيري انحصاري استخوان هاي ترابكولار است. با اين حال در خصوص دقت و صحت آن سوالاتي مطرح است. CT با انرژي دوگانه،دقت وصحت بهتري داشته كه در ازاي افزايش ميزان تابش اشعه است.دوز تشعشع ذكر شده براي اين روش merm 200 است.امروزه بنظر مي رسد راديوگرافي ديجيتالي كمي،قابل تكرارترين،صحيح ترين،و حساسترين روش در دسترس براي تعيين دانسيته استخواني است و اين مزيت را نيز دارد كه حداقل تشعشع استفاده مي شود.
گروهي از شاخص هاي بيولوژيك بازسازي استخوان شناخته شده اند.اينها شامل شاخص هايي كه در ارتباط با استخوان سازي «شامل استئوكلاستين (bone Gila-protein) و الكالن فسفاتاز مخصوص استخوان» و جذب استخوان «شامل Cross-linked-N-telppeptides, Cross - linked C-telpeptides و Collagen Cross-links» مي باشند.اين تست هاي جديد ادراري ممكن است جهت پيش بيني كاهش استخوان،دانسيته استخوان و خطر شكستگي (مفصل ران) استفاده شوند. اطالعات فعلي مطرح كننده توانايي اختصاصي شاخص هاي بازجذب استخواني در پيشگويي ميزان پاسخ دانسيته معدني استخوان به ERT/HRT و نيز در پايش اثرات درماني آن،است.براي تعيين دقيق نقش اين تست ها در مراقبت هاي بهداشتي زنان،مطالعات بيشتري لازم است.
جدول 3.تكنيكهاي اندازه گيري توده استخواني
|
هزینه متوسط (دلار) |
دوز اشعه (mrem)a |
مدت بررسی (دقیقه) |
درصد |
محل |
تکنیک |
|
125-75 |
100 |
5-3 |
2-1 |
دست |
جذب سنجی رادیو گرافیک |
|
125 b |
3-1 |
7-1 |
2-5/0 |
مهره ها مچ دست مفاصل ران همه بدن |
جذب سنجی دو گانه انرژی اشعهxd |
|
75-50 |
- |
3-2 |
3-2 |
Os.calcis |
اولتراسوند d |
|
|
|
|
|
|
|
روشهاي ارزيابي توده معدني استخواني عليرغم محدوديتي كه بعنوان يك روش غربالگري دارند،دربيماراني كه در معرض خطر شديد استئوپوروز هستند ارزشمندمي باشند.اندازه گيري توده استخواني مقاديركمي را فراهم مي آورد كه مي تواند عاملي براي ايجاد تغيير در شيوه زندگي و تغذيه،و نيز هرگونه عدم تمايلي در دريافت استروژن جايگزين باشد. بخاطر سپردن اينكه ساير شرايط موجود در پيري نيز مي توانند استئوپوروز ايجاد كنند، واحد اهميت است.درزناني كه كاهش شديد توده معدني استخواني شان توسط روشهاي ذكر شده اندازه گيري شده است، من توصيه با اندازه گيري كلسيم،فسفات غيرآلي،كراتي نين،آلکالن فسفاتاز،الکتروليت ها ،گلوکز،ALT،بيلي روبين ،آلبومين،و پروتئين تام سرم،مي كنم.آزمايشات همچنين بايد شامل الكتروفورز پروتئين هاي سرم، diff و CBC،آزمايش ساده ادرار و آزمايش ادرار 24 ساعته براي كلسيم و كراتي نين باشد.ممكن است در بعضي بيماران انجام بيوپسي از ستيغ استخوان خاصره براي رسيدن به تشخيص قطعي لازم باشد.
درمان با استروژن به منظور پيشگيري از استئوپوروز
مهمتر اينكه تفاوت قابل ملاحظه اي در تعداد شكستگي ها بين دو گروه مذكور وجود ندارد. در اين مطالعه 7 نفر از 62 نفر بيمار تحت درمان با دارونما دچار شكستگي شدند.اين مطالعه به همراه تعداد زيادي از كارآزمايي هاي كنترل شده اي كه بخوبي طراحي شده بودند،و نيز كارآزمايي هاي كوهورت و مورد-شاهدي ديگر،موجب شدند كه من به اين اعتقاد برسم كه شواهد خوبي براي تقويت اين توصيه وجود دارد كه «مي توان از استروژن به منظور كاهش خطر شكستگي هاي حاصل از استئوپوروز در يائسگي استفاده كرد».بسياري از مطالعات ديگر كاهش شكستگي را در ERT/HRT بوضوح نشان داده اند(اعتبار يافته :A).
قطع ERT/HRT موجب از دست رفتن سريع و پيشرونده محتواي معدني استخوان مي شود.Lindsay گزارش كرد كه سرعت متوسط كاهش محتواي معدني استخوان در زناني كه ERT/HRT را متوقف كرده اند،ساليانه 2/5% است. اين سرعت زوال استخواني با آنچه كه طي 2 سال اول پس از اووفوركتومي دو طرفه رخ مي دهد قابل مقايسه است.درمطالعه Lindsay،چهار سال پس از قطع ERT/HRT،محتواي كلي معدني استخوان در زناني كه قبلاً درمان شده بودند مساوي مقادير مربوط به زناني بود كه هرگز درمان جايگزيني استروژن دريافت نكرده اند.
مطالعه ديگر توسط Lindasy و همكاران مطرح كننده آن بود كه پس از منوپوز هر چه ERT/HRT زودتر شروع شود اثرات محافظتي بيشتر بر دانسيته استخواني دارد. با اين حال بنظر مي رسد حتي اگر درمان با فواصل طولاني تري از منوپوز شروع شود،لااقل قادرخواهد بود تا كاهش بيشتر توده استخواني را متوقف كند.
نقش استروژن در درمان استئوپوروز مستقرشده بخوبي مشخص نيست.دو مطالعه بزرگ و كنترل نشده مطرح كننده اين هستند كه استروژن در بيماراني كه در شروع درمان حداقل يك شكستگي حاصل از استئوپوروز داشته اند،ميزان شكستگي بعدي را كم مي كند.اين اطلاعات بيانگر آن است كه ممكن است استروژن در درمان استئوپوروز مستقر شده مفيد باشد(اعتبار يافته: B - نسبتاً خوب).با اينحال دوزهايي كه براي درمان استفاده مي شوند بيش از مقداري است كه براي پيشگيري بكار مي رود،لذا ممكن است همراه با احتمال بيشتر بروز عوارض جانبي باشد، دوز استروژن مورد نياز براي جلوگيري از كاهش توده استخواني به نوع و نحوه مصرف فرآورده بستگي دارد.دوز روزانه 0/625 ميلي گرمي استروژن كنژوگه،يا مقدار برابري از سايراستروژن ها در بيشتر زنان محافظت كافي در برابر استئوپوروز ايجاد مي كند.
ساير درمانهاي استئوپوروز
كلسي تونين براي پيشگيري و درمان استئوپوروز تاييد شده است.اين دارو گران است اما امروزه مي توان آن را از طريق بيني استفاده كرد (اسپري بيني). موثرترين دوز كلسي تونين 100 واحد MRC( برابر با يك ميلي گرم) حداقل سه بار در هفته است. كلسي تونين در مقادير كمتر نسبتاً بي اثر است.ساير درمانها مثل Coherence Therapy و فلورايد سديم هنوز در مرحله مطالعه اند.
بيماري آترواسكلروتيك قلبي عروقي
متخصصين زنان و مامايي پزشك اصلي ارائه دهنده مراقبت ها با اكثر زنان آمريكايي هستند.به همين خاطر بايد مسئوليت يافتن بيماراني كه در معرض خطر بيماري كرونري قلب هستند،و نيز ارائه درماني براي كم كردن اين خطر را بپذيرند.عوامل خطر بروز بيماري قلبي عروقي
عبارتند از:سن تقويمي،منوپوز زودرس، سابقه خانوادگي بيماري قلبي عروق، افزايش سطح كلسترول،هيپرتانسيون، ديابت شيرين،و كشيدن سيگار.متخصصين زنان در خصوص سن تقويمي،سن منوپوز يا سابقه خانوادگي كاري نمي توانند انجام دهند.با اين وجود، مي توانند با ايجاد تغيير در فشارخون، مصرف سيگار،وسطح كلسترول تام به بيماران كمك كنند. هيپرتانسيون يك عامل خطر مستقل براي بيماريهاي قلبي عروقي است.اگر چه 95% موارد هيپرتانسيون ايديوپاتيك هستند، مصرف زياد سديم،چاقي،زياده روي در مصرف مشروبات الكلي،و استرس نيز احتمالاً در آن موثر هستند.اگراقدامات تغذيه اي و بهداشتي سبب دستيابي به كاهش دلخواه در فشارخون نشود،معمولاً درمان دارويي موثراست.كشيدن سيگار به چند طريق در ايجاد بيماري قلبي عروقي مشاركت مي كند.مكانيسم هاي احتمالي شامل اثر مستقيم نيكوتين بر سيستم عصبي سمپاتيك،جلوگيري از اشباع هموگلوبين توسط مونواكسيد كربن،و افزايش چسبندگي پلاكتها،است. پزشكان بايد در هر بار ملاقات به بيمارانشان در مورد توقف مصرف سيگار هشدار دهند.
افزايش سطح كلسترول تام بعنوان يك عامل خطر عمده بيماري كرونري قلب شناخته شده است.مطالعه Framingham بوضوح نشان داد كه هرچه سطوح كلسترول تام سرم بالاتر باشد،احتمال بيماريهاي كرونري قلب بيشتر است به ازاي هر 1% افزايش در سطح كلسترول تام سرم،افزايش 2 درصدي در ميزان بروز بيماريهاي كرونري قلب در هر دو گروه زنان جوان و مسن ديده مي شود.فهم چگونگي تاثير چربي ها بر بيماري هاي قلب و عروق نيازمند مروري گذرا به متابوليسم ليپوپروتئين ها و مروري بر چربي ها در بيماري كرونروي قلب است.
لپوپروتئين ها ذرات كروي هستند كه داراي وزن مولكولي بالايي بوده و تري گليسيريدها و استرهاي كلسترول را در پلاسما جابجا مي كنند. بدليل اينكه تري گليسيريدها و كلسترول محلول در آب نيستند،براي جابجايي بايد همراه با اين پروتئين ها باشند.ازتفاوت در دانسيته در حين سانتويفوژبه منظور طبقه بندي ليپوپروتئين ها استفاده مي شود.دانسيته ذرات ليپوپروتئين بستگي به مقدار كلسترول و تري گليسيريد متصل به پروتئين دارد. سه گروه عمده از نظر دانسيته شناخته شده اند:ليپوپروتئين با دانسيته خيلي كم (VLDL)،ليپوپروتئين با دانسيته كم (LDL)، و ليپوپروتئين با دانسيته زياد (HDL.
كبد بطورفعال VLDL ترشح مي كند. در VLDL، تري گليسيريد غالب است اما همچنين واجد كلسترول فسفوليپيدها، آپوليپوپروتئين هاي E, B-100 و C مي باشد.درنسج چربي،آنزيم ليپوپروتئين ليپاز سبب تبديل VLDL به ليپوپروتئين با دانسيته متوسط (IDL) مي گردد.سپس آپوپروتئين هاي C و E شكسته شده،IDL را به LDL تبديل مي كند.LDL از كلسترول غني است و حامل عمده كلسترول در افراد طبيعي مي باشد.آپوپروتئين B-100 علامتي براي برداشت LDL در بسياري نسوج است. كلسترول LDL براي ايجاد هورمون هاي استروئيدي در غدد آدرنال و تخمدان حياتي است.LDL و IDL توسط كبد برداشته مي شوند.كبد داراي گيرنده هاي اختصاصي براي IDL و LDL است. اگر IDL و LDL در حدي بيشتر از گيرنده هاي در دسترس كه تعدادشان بصورت ژنتيكي تعيين مي شود،توليد شوند،اضافه IDL و LDL در حدي بيشتر از گيرنده هاي در دسترس كه تعدادشان بصورت ژنتيكي تعيين مي شود، توليد شوند،اضافه IDL و LDL تجمع مي يابد. افزايش IDL و LDL منجر به تجمع كلسترول و نهايتاً موجب بروز آترواسكلروز مي گردد.
كلسترولي كه طي تبديل VLDL به IDL و نيز طي تبديل IDL به LDL، رها مي شود، توسط HDL برداشته مي شود HDL از نظر ساختماني و فيزيولوژيك با LDL متفاوت است.HDL از كبد و روده مشتق شده،انواع مختلفي از آن وجود دارد.در ابتدا،HDL بصورت ذرات كوچك و متراكم HDL3 ترشح مي شود.پس از جمع آوري كلسترول ذرات HDL3 به HDL2 تبديل مي شوند.جذب كلسترول توسط HDL به كبد در برداشتن و پاك كردن اضافه كلسترول از گردش خون كمك مي كند. بطور خلاصه سيستم LDL و IDL و VLDL تشديد و القا كننده آترواسكلروز هستند درحاليكه سيستم HDL2 و HDL3 سبب تحريك برداشتن كلسترول و پيشگيري از آترواسكلروز مي شود.
علاوه برنقش مهم فشار خون و چربي ها در رابطه با بيماري شرايين كرونري، Wagoner و همكارانش اطلاعات مهمي را تحت عنوان اثرات استروژن و پروژستين ها بر "Vasomaotion"، اثر گشاد كنندگي مواد مختلف بر عروق كرونروي ميمون،ارائه كردند.امروزه اين مساله بروش آنژيوگرافيك در انسان نيز نشان داده شده است،ويا احتمالاً يافته مهم ديگري است كه بايد در مورد اين اولين علت مرگ در زنان،بيشتر دانسته شود.
درزمان منوپوز،زنان افزايش سريعي در بروز باليني بيماريهاي قلبي عروق را تجربه مي كنند.آنچه كه براي زناني كه منوپوز زودرس بطريقه جراحي داشته اند، اتفاق مي افتد،مطرح كننده اين است كه احتمالا محروميت استروژن با اين افزايش بيماري هاي قلبي عروقي مرتبط است.در اين بيماران افزايش نسبي خطر بروز بيماري قلبي عروقي به ميزان 2/2 وجود دارد.خطر نسبي را در اين بيماران مي توان با مصرف استروژن جايگزين پس از برداشتن تخمدان ها،به حد 1 كاهش داد.
اكثر مطالعاتي كه تا امروز انجام شده است نشان داده اند كه ERT/HRT پس از يائسگي خطر ايجاد بيماري قلبي عروقي را كم مي كند(اعتبار يافته :B -نسبتاً خوب).
با اين وجود اخيراً محققين متعددي به اين موضوع اشاره كرده اند كه زناني كه براي استفاده از استروژن جايگزين انتخاب مي شوند نسبت به آنها كه اين درمان را دريافت نمي كنند سالم ترهستند.مولفين معتقدند كه انتخاب ناخواسته (غيرعمدي)زنان سالمتر براي درمان با استروژن ممكن است لااقل تا حدودي اين يافته ها را توجيه كند.
جالب اينكه مطالعات متعددي نشان مي دهند كه ERT/HRT اثر پيشگيري ثانويه را براي زناني كه قبلاً بيماري قلبي عروقي داشته اند فراهم مي كند.اين مطالعات نشان مي دهند كه استفاده از ERT/HRT در زناني كه بيماري عروقي كرونري استقرار يافته دارند،خطر مرگ و حوادث آتي را 90-50% كاهش مي دهد.اين ميزان كاهش در خطر،محسوس و قابل توجه است،اما همچنين اين كاهش خطر به دنبال كاهش موفقيت آميز كلسترول سرم افزايش يافته نيز،مشاهده شده است.(اعتبار يافته : B- نسبتاً خوب).
Sullivan و همكارانش بطريقي مشابه نشان دادند كه ERT/HRT بوضوح بقاي 10 ساله را،حتي در زناني كه در شديدترين گروهاي آترواسكلروز كرونر(با استفاده از آنژيوگرافي) قرار مي گيرند،بهبود مي بخشد.شكل 5 خلاصه اي از مطالعات آرتروگرافيك را در مورد ERT/HRT و تنگي شرائين كرونري نشان مي دهد (اعتبار يافته :B -نسبتاً خوب).
اطلاعات حاصل از مطالعاتي كه برروي ارتباط ERT/HRT و خطر سكته قلبي انجام شده نيز مطرح كننده و نه مويد،آن است كه چنين درماني اثر محافظتي دارد.اين مطالعات مشاهده اي هنوز بايد با كارآزمايي هاي تصادفي تاييد شوند (اعتباريافته :B -نسبتاً خوب).
مهم است كه بدانيم پاسخ به اين پرسشهاي مهم ممكن است بزودي امكان پذيرباشد زير حداقل سه كارآزمايي تصادفي كنترل شده بزرگ درحال انجام است.تا موقعي كه اطالعات اين كارآزمايي ها در دسترس قرار گيرد اعتقاد من اين است كه ERT/HRT اثر محافظتي قلبي داشته و ممكن است خطر سكته را كم كند،و تا هنگامي كه ممنوعيتي نداشته باشد بايد جزيي ازيك شيوه زندگي سالم بهداشتي باشد كه شامل محدوديت غذا و وزن گيري،قطع مصرف سيگار،كاهش كلسترول، كنترل فشار خون و ديابت،ورزش و آسپرين با دوز پايين است.
مشكلات رواني - اجتماعي
بي خوابي،و خستگي در 40-30 درصد كل زنان يائسه ايجاد مي شود.اين علايم ممكن است مرتبط با كمبود استروژن باشند. ارتباط نزديك زماني بين گرگرفتگي و دوره هاي بي خوابي وجود دارد بنابراين بسياري از زنان يائسه از بي خوابي مزمن رنج مي برند.دو مطالعه دو سوكور نشان داده اند كه بي خوابي در زنان يائسه اي كه درمان نشده اند افزايش مي يابد و با استروژن بطور مشخص كاهش پيدا مي كند.
استروژن از طريق اثري كه بر متابوليسم كاتكولامين ها مي گذارد،ممكن است با افسردگي مقابله كند. Klaiber و همكارانش نشان دادند كه فعاليت مونوآمين اكسيداز پلاسما در بيماراني كه تحت درمان افسردگي بودند و روزانه مقادير زيادي استروژن كنژوگه دريافت مي كردند، افزايش يافته است.
ممكن است متابوليسم دوپامين و سروتونين نيز توسط استروژن تعديل شود.همه اينها ممكن است دليل تاثيراستروژن در درمان بعضي بيماريهاي افسردگي در يائسگي باشد.
بي اهميت بودن مسائل جنسي در سنين پيري اعتقادي شايع است.با اين حال در يك مطالعه فعاليت جنسي زنان مجرد در سنين 69-50 سال،هردو گروه قبلاً ازدواج كرده و آنها كه هرگز ازدواج نكرده بودند بوضوح فعاليت جنسي شامل خودارضايي (به ترتيب 59 و 44 درصد)،مقاربت (37 و 25درصد)وروياهاي ارگاسمي (52 و 35 درصد)،را حفظ كرده بودند.
Johnson و Masters نشان دادند كه در زنان پس از يائسگي ميزان افزايش اندازه vasocongestive پستان در طي مرحله تحريك جنسي كاهش مي يابد،انقباضات ميوتونيك جنراليزه كم مي شود، بر افروختگي انقباضات ميوتونيك جنراليزه كم مي شود،برافروختگي جنسي محدود شده، لغزندگي واژن كاهش پيدا كرده،و واژن كمتر قابليت اتساع دارد.
فقدان و كمبود استروژن بعنوان علت اين كاهش پاسخ جنسي و فقدان ميل جنسي (ليبيدو) مطرح شده است.اين فرضيه وجود دارد كه عدم تمايل ممكن است گاه پيامدي از مقاربت دردناك (Dyspareunia)، بعنوان نتيجه اي از واژنيت آتروفيك،تنگي مدخل واژن،و كاهش اتساع پذيري واژن باشد.با اين حال وجود مقاربت دردناك قابل توجه،دركمتر از 8% بيماران يائسه رخ مي دهد.
بعلاوه اووفوركتومي در زنان قبل از دوره يائسگي بطور واضح اثري بر ميل جنسي ندارد.هيچ يافته مستقيمي كه محروميت هورموني را بعنوان علت كاهش پاسخ مطرح كند وجود ندارد.Dean بطور مناسبي به اين نتيجه
رسيد كه افت جنسي پس از يائسگي از مقتضيات است و نه يك اتفاق.
سرطان كولون
بيماري آلزايمر
دژنراسيون ماكولايي وابسته به سن
خطرات درمان با استروژن
خطرات قطعي
كارسينوم آندومتر
بنابراين زناني كه واجد هيپرپلازي آدونوماتوز هستند با سرعتي كه به زمينه ژنتيكي و شدت تحريك استروژني بستگي دارد مي توانند به سمت آدونوكارسينوم مهاجم پيشرفت كنند.
مطالعات زيادي تاييد كرده اند كه درمان با استروژن بلامنازع ( unopposed)، خطر نسبي سرطان رحم را افزايش خواهد داد.بطوركلي به نظر مي رسد كه اين افزايش خطر مرتبط به مقدار و مدت مصرف استروژن باشد.
جهشي كه در سالهاي 70-1960 در استفاده از درمان استروژني ايجاد شد،با افزايش بروز آدونوكارسينوم آندومتر،و نه مرگ ومير،همراه بود.بيماراني كه تحت درمان با استروژن هستند،زودتر مراجعه مي كنند (بدليل تحت نظر بودن) و ضايعات آنها حداقل تهاجم را نشان داده و تمايز يافتگي بسيارخوبي دارد.درزناني كه سرطان رحم شان هنگامي كه تحت درمان استروژني بوده اند تشخيص داده شده، ميزان بقاي 5 ساله به 95% مي رسد. گروهي با مطرح كردن اينكه استروژن خطر سرطان آندومتر موضعي و متاستاتيك را افزايش مي دهد.اين مشاهدات را به چالش مي طلبند.
اطلاعات آنها مطرح كننده آن است كه زناني كه به مدت يكسال يا بيشتر استروژن دريافت كرده اند تا 10 سال پس از قطع مصرف در معرض افزايش خطر كارسينوم آندومتر هستند.
بنظر مي رسد دليل اصلي ايجاد سرطان رحم هنگامي كه يك زن استروژن unopposed دريافت مي كند،فقدان پروژسترون است.عوامل پروژستيني با مكانيسم هايي چون :مهاركردن و فور گيرنده هاي استروژني، و ايجاد يك آندومتردسيدوايي كاذب،تقويت و القاي آنزيم استراديول دهيدروژناز كه استراديول را به استرون تبديل مي كند و ايجاد ريزش آندومتر،ازبروزكارسينوم آندومتر جلوگيري مي كنند.
مطالعات بسياري نشان داده اند كه اضافه كردن دوره اي پروژسترون به استروژن خطر سرطان آندومتررا حتي به كمتر از گروه كنترل يعني افرادي كه اصولاً تحت درمان استروژني نبوده اند كاهش مي دهد. طول مدت درمان با پروژسترون به اندازه مقدار آن اهميت دارد.درمان با پروژسترون تنها به مدت 7-5 روز،معمولاً براي برگرداندن روند هيپرپلازي آندومتر و لذا جلوگيري از بروز سرطان آندومتركافي نيست.تجويز 14-10 روزه پروژستين تقريباً 98% همه هيپرپلازي هاي آندومتر را بر مي گرداند. دادن پروژستين به مدت 13 روز در هر ماه ميزان بروز هيپرپلازي را تقريباً به صفر كاهش مي دهد.هرگز نمي توان بطور كامل آندومتر را محافظت كرد زيرا بعضي نواحي آندومتر حاوي گيرنده هاي پروستروني نيستند.بخاطر سپردن اين نكته كه درمان پروژستروني كافي تضمين كننده عدم ظهور كارسينوم آندومتر در يك بيماري نيست،بسيارمهم است.
سنگ صفراوي
خطرات احتمالي
سرطان پستان
مطالعات مشاهده اي و نيز يك مورد كارآزمايي كوچك آينده نگر كنترل شده بلند مدت،ارتباط ERT/HRT را با بروز سرطان پستان مورد بررسي قرار داده اند. بعلاوه يك سري متاآناليز منتشر شده است. (جدول 4)عليرغم مباحثات شديد در متون پزشكي و آينكه ERT/HRT خطر سرطان پستان را افزايش مي دهد يا نه،و نيزاينكه عوامل خطر شناخته شده (مثل سابقه خانوادگي، يا گزارش پروليفراتيو در بيوپسي پستان) بعنوان كنترانديكاسيون مطرح هستند يا خير، به درستي مشخص نيست.تا هنگامي كه نتايج كارآزمايي هاي بلند مدت تضادفي ( كه قبلاً ذكر شدند)دردسترس قرار نگيرد نظر من اين است كه اگر درمان جايگزيني استروژن بروز سرطان پستان را بطور كلي افزايش مي دهد،اين افزايش بسيار كم است.هرنوع افزايش جزئي، در صورت وجود،درسايه مزاياي قابل توجه اين درمان محو مي شود.
اينكه اضافه كردن پروژسترون به ERT/HRT خطر سرطان پستان را كم مي كند يا نه لااقل مورد مناقشه است. اغلب مولفين اعتقاد به چنين اثر محافظتي ندارند با اين حال،سه مطالعه كاهش بروز سرطان پستان را در استفاده كنندگان از استروژن و پروژسترون در مقايسه با زناني كه درمان نشده اند،نشان مي دهد. در مطالعه Nachtigall و همكارانش، 4 مورد سرطان پستان در 84 نفر استفاده كنندگان از دارونما مشاهده شد و هيچ موردي در 84 نفر استفاده كننده استروژن و پروژسترون ديده نشد.
درمطالعه Gambrell در Wilford Hall،استفاده كنندگان از استروژن به پروژستين ميزان بروز سرطان پستان در حد 66/8 در 100000 نفر داشتند در حاليكه در كساني كه دارويي مصرف نمي كردند 343/5 در 10000مورد بروز سرطان پستان وجود داشت. تفاوت قابل توجه آماري بين استفاده كنندگان از استروژن - پروژستين و كساني كه از آن استفاده نمي كنند وجود دارد،اما بين استفاده كنندگان از استروژن -پروژستين و استفاده كنندگان از استروژن به تنهايي _unopposed ) تفاوتي ديده نمي شود.
هنگامي كه گروه استفاده كننده از استروژن - پروژستين با اطلاعات حاصل از موسسه ملي سرطان مربوط به 1980 مقايسه مي شود،ميزان بروز سرطان در اين گروه از نظر آماري بطور قابل توجهي پايين تر است.با اين حال تفاوت آماري بطور قابل توجهي بين گروه استفاده كنندگان استروژن و پروژسترون و زناني كه استروژن به تنهايي استفاده دريافت كرده اند ديده نمي شود. مطالعه اي در آلمان غربي نشان داده كه سرطان پستان بطور قابل ملاحظه اي در استفاده كنندگان از استروژن - پروژسترون (109 مورد 10000) كمتر از استفاده كنندگان از استروژن تنها و نيز گروهي است كه اصولاً دارويي دريافت نكرده اند. بنابراين ارزش پروژسترون همراه با استروژن در پيشگيري از سرطان پستان همچنان مورد مناقشه و بحث باقي مي ماند.
اگر چه نتايج غير قطعي هستند،بنظر مي رسد كه پيش آگهي سرطان پستان همانند سرطان آندومتر دراستفاده كنندگان از استروژن ممكن است بهتر از كساني كه از آن استفاده نمي كنند باشد.از 1972 تا 1981 در Wilford Hall، 256 زن يائسه دچار سرطان پستان شدند. مرگ و مير كلي آنها 30/5% بود. مرگ و مير در استفاده كنندگان از استروژن 16% در مقايسه با 35/8% مربوط به غير استفاده كنندگان بود. ساير مطالعات نيز چنين نتايجي را نشان مي دهند. اينكه بهبودي ميزان بقا در نتيجه افزايش مراقبت دقيق است يا حاصل اثرات محافظتي هورمون، موضوع تحقيقات آينده است.
ترومبور آمبولي
هيپرتانسيون
به فشارخون وجود دارد با اين وجود ارتباط بين ERT/HRT و خطر هيپرتانسيون لاينحل باقي مانده است.تجويز 1/25 ميلي گرم استرون كنژوگه يا 0/5 ميلي گرم اتينيل استراديول مي تواند سبب افزايش سه برابر سوبستراي رنين شود.بنظر نمي رسد استفاده ازفرم جلدي استراديول تغييري در رنين پلاسما ايجاد كند.اگر افزايش در فشارخون ايجاد شود،پس از قطع مصرف استروژن فشار اغلب زنان طي مدت كوتاهي به سطح قبل از درمان بر ميگردد. بطوركلي شيوع هيپرتانسيون در مصرف ERT/HRT كمتر از مورد مصرف قرصهاي ضد بارداري است. با اين حال اندازه گيري فشارخون براي تمام زنان يائسه اي كه درمان جايگزيني استروژن دريافت مي كنند،رايج و معمول است.اطلاعاتي وجود ندارد كه مويد زيانباربودن تجويز ERT/HRT به بيماران مبتلا به هيپرتانسيون ثابت و پايدار،هرچند به مقدار كم،باشد.حتي بعضي اطلاعات موجود حاكي ازاحتمال مفيد بودن اين درمان در اين شرايط نيز هست.
عدم تحمل گلوكز
فارماكولوژي استروژن
شكل فعال بيولوژيك هورمون،استروژن آزاد است.غلظت هورمون آزاد تابعي از غلظت كلي هورمون، غلظت SHBG و سرعت كليرانس متابوليك است.سرعت كليرانس متابوليك يك استروئيد با درجه اتصال پروتئيني آن نسبت معكوس دارد. بنابراين SHBG نقشي محوري در مقدار هورمون آزاد ارائه شده به بافت ها ايفا مي كند.بدليل اينكه تعداد هورمون آزادي كه بافتها در معرض قرار مي دهد.مي تواند از بافتي به بافت ديگر متغيرباشد،تنظيم جداول مربوط به توانايي (potency) هورمون مشكل است. عوامل متعددي مقايسه توانايي (قدرت) بيولوژيك را تحت تأثير قرار مي دهند:
* سيستم سنجش بكار رفته
* نحوه تجويز هورمون
* دوز
* طول مدت زمان سنجش
قدرت يك استروژن مورد نظر،بسته به سيستم سنجش مورد استفاده تغيير مي كند. بعنوان مثال دي اتيل استيل بسترول (DES) در صورتي كه توسط توانايي اش در شاخي كردن مخاط واژن سنجيده شود استروژني قوي است،اما اگر بواسطه توانايي اش در مهار ترشح LH مورد سنجش قرار
گيرد استروژني ضعيف خواهد بود. درتخمين قدرت بايد طول مدت تماس و نيز مقادير بر حسب مول را مد نظرداشت.براي مثال استريول تنها 4-1 ساعت در هسته سلول باقي مي ماند و لذا اثر يوتروتروپيك (القا كنندگي رحم) ضعيفي در بخش بيولوژيكي بر روي موش دارد.با اين وجود اگر استريول انفوزيون شود يا با تزريق هاي مكرر تجويزشود،اثرالقا كنندگي بر رحم آن مشابه آن چيزي است كه توسط استراديول بدست مي آيد.
محصولات استروژني زيادي براي استفاده باليني در دسترس هستند.درانسان مقايسه قدرت بيولوژيك محصولات استروژني كه جهت مصارف باليني در دسترس هستند، مشكل است زيرا هيچ روش سنجش بيولوژيكي منفرد و ثابتي براي اندازه گيري استروژن وجود ندارد،و تغييردرمقدار، نحوه،و توالي مصرف مي تواند يك استروژن ضعيف را به قوي مبدل كند. قدرت استروژن در انسان بوسيله تغييرات ايجاد شده در شاخص بلوغ (رسيدگي)، پروليفراسيون آندومتر،و سرخسي شدن موكوس سرويكس (Ferining of Cervical Mucus) مورد تحليل و سنجش قرار مي گيرد.جدول 5 دوزاژ استروژن هايي كه مصرف مي شوند را نشان داده و آنها را مقايسه مي كند.
در ايالات متحده استروژن كنژوگه اسبي شايعترين استروژن تجويز شده جهت ERT/HRT مي باشد(جدول 6).اين استروژن ها از ادرار ماديانهاي آبستن بدست مي آيند و حاوي تقريباً 48% استرون سولفات،20% اكوئيلين سولفات،15%17 -دي هيدرواكوئيلين سولفات،و مقادير كمتري از انواع زيادي از استروژن هاي كنژوگه هستند.استروژن عمده در گردش خون زناني كه استروژن كنژوگه دريافت مي كنند،درگردش خون زناني كه استروژن كنژوگه دريافت مي كنند، اكوتيلين (equilin) است.اين هورمون در انسان قوي و طولاني اثر است. براساس روش بيولوژيكي سنجش كه با توزين رحم موش صورت مي گيرد،قدرت نسبي DES،اكوئيلين سولفات،و استرون سولفات بترتيب 2/5، 2 و 0/4 است. هيچ يافته اي مبني بر اينكه اكوئيلين در انسان اثر زيانباري بيش از ساير استروژن ها داشته باشد،وجود ندارد.
جدول 4: قدرت نسبي استروژن
|
قدرت |
نوع استروژن |
|
25/1-625/0 |
استروژن |
|
2-1 |
استرادیول میکرونیزه |
|
1/0- 5 0/0 |
استرادیول ترانس درمال |
|
5/1-9/0 |
استروژن |
استراديول،استرون،يا استريول مي توانند انتخاب قابل قبولي براي ERT/HRT باشند.با اين حال اين استروژن ها تقريباً بطور كامل در آب نامحلول هستند و به سرعت توسط مخاط گوارشي متابوليزه مي شوند. بنابراين براي جذب خوراكي بايد آنها را استريفيه كرد،يا بشكل سولفات مصرف نمود. در گذشته تنها راه براي سهولت استفاده از استراديول ميكرونيزه كردن بود (كوچك كردن ذرات استراديول به حدي كه اجازه جذب گوارشي را بدهد). استروژن ها از غشاهاي مخاطي بويژه واژن بخوبي جذب مي شوند.استروژن هاي تجويزشده از طريق واژن مي توانند موجب ايجاد سطوح فيزيولوژيك در خون شوند.استفاده از استروژن واژينال مي تواند سبب تحريك اندومترشده،و همه كنترانديكاسيون هاي استروژن استاندارد در مورد استفاده واژينال نيزصدق مي كنند.
درايالات متحده يك روش ترانس درمال كه ارائه كننده 17 بتا استراديول مي باشد،در دسترس است كه در دو اندازه با
مقادير 0/05 و 0/1 ميلي گرمي ارائه مي شود. با استفاده از استراديول ترانس درمال تغييري در حد 80-40 پيكوگرم در ميلي ليتر نسبت به شرايط قبل از مصرف ايجاد مي شود. قطعات (patches) هر سه روز يكبار تعويض مي شوند.دراستفاده كنندگان از اين روش سطح استروژن در محدوده مقادير فيزيولوژيك بالا و پايين مي رود و دستيابي به شرايطي پايدار در سطوح استروژن براحتي صورت نمي گيرد.
بنابراين سطوح نسبتاً فيزيولوژيك استروژن از طريق استفاده از محصولات مختلف استروژني بروشهاي متنوع قابل دستيابي است. بجز روشهاي استراديول ترانس درمال و واژينال،سطوح استرون بيش از استراديول خواهد بود.اهميت باليني معكوس شدن نسبت استرون به استراديول مشخص نيست. با در نظر گرفتن دوز نسبي،شواهدي در دست نيست كه يك نوع استروژن را از نظر درماني بر بقيه ارجحيت بخشد،يا اينكه نشان دهد يك نوع استروژن بيش از بقيه انواع احتمال ايجاد عوارض جانبي عمده را دارد.اين نكته كه هيچ نوعي از استروژن در پيشگيري از پيامدهاي دراز مدت محروميت استروژني، بر بقيه ارجحيت ندارد نيز به همان اندازه اهميت دارد.
فارماكولوژي پروژستين
تنوع بسيار زيادي درجذب پروژستين هاي صناعي وجود دارد.بنابراين ترسيم Potency Ratio براي پروژستين ها مشكل است.جذب مدروكسي پروژسترون استات پس از يك دوز 10 ميلي گرمي خوراكي منجربه ايجاد حداكثر سطح سرمي طي 4-1 ساعت شده و طي 24 ساعت تقريباً بطور كامل دفع مي شود. تجويز1 ميلي گرم نوراتيندرون حداكثر غلظت سرمي را طي 3-1 ساعت ايجاد كرده و طي 24 ساعت تقريباً تمام آن دفع مي شود.لذا بدليل تفاوت در جذب گوارشي تنوعات فراواني در بيماران ايجاد مي شود.
مصرف خوراكي 17- استوكسي پروژستين ها يا 19- نورپروژستينها، SHBG را تحت تاثير قرار نمي دهد و اثر جزئي بر پروتئين هاي انعقادي دارد.اينكه پروژستين ها بر تحمل گلوكز موثرند يا نه جاي بحث دارد،زيرا مشاهدات متضاد زيادي وجود دارد.
جالب آنكه مشخص شده كه پروژستين ها اثر مفيدي بر متابولسيم معدني استخوان دارند.هم 17-استوكسي پروژستين ها وهم 19- نورپوژستين ها نسبت به كلسيم كراتي نين را كاهش مي دهند. بعضي مطالعات مطرح كننده اين هستند كه استروژن به همراه پروژسترون ممكن است عملاً بيش از آنكه توده استخواني را تثبيت كند توده معدني استخواني را افزايش مي دهد.
جالب آنكه مشخص شده كه پروژستين ها اثر مفيدي بر متابولسيم معدني استخوان دارند. هم 17-استوكسي پروژستين ها و هم 19-نورپروژستين ها نسبت كلسيم به كراتي نين را كاهش مي دهند.بعضي مطالعات مطرح كننده اين هستند كه استروژن به همراه پروژسترون ممكن است عملاً بيش از آنكه توده استخواني را تثبيت كند توده معدني استخواني را افزايش مي دهد.
پروژسترون خوراكي ميكرونيزه در اروپا مورد استفاده قرار گرفته است.هنگامي كه اين دارو در دوزهاي منقسم تجويز مي شود مي تواند سطوح سرمي بيش از 10ng/ml و آندومتر ترشحي را ايجاد كند.پروژسترون ميكرونيزه داراي اثر گذار اول كبدي (first pass effect) مي باشد.خصوصيت اين تغييرات،تبديل سريع پروژسترون به دزوكسي كورتيكوسترون است.اين تبديل با تجويز تزريقي ايجاد نشده و ارزش باليني آن نامشخص است.
پروژسترون طبيعي جذب خوبي از طريق مخاط ها داشته و مي تواند بصورت شياف استفاده شود.درمقايسه با مصرف
خوراكي شكل ميكرونيزه،تجويز مخاطي (بصورت ركتال يا واژينال) سطوح بالاتري از پروژسترون در گردش را ايجاد مي كند و همه پروژستين ها متابولسيم چربي را بشكل زيانباري تحت تاثير قرار مي دهند.با اين وجود هيچ تحقيقي كه بوضوع نشان دهد چنين تغييرات چربي حاصل از پروژستين ها افزايشي در بيماري قلبي عروقي ايجاد مي كند،تاكنون منتشر نشده است.تمام پروژستين ها سطح LDL را بالا برده و در عين حال سطوح كلسترول HDL را كاهش مي دهند.ميزان فعاليت آندروژني كه توسط پروژستين ها اعمال مي شود مرتبط با اثرات آنها با چربي هاست.بطور كلي 19- نورپروژستين ها بيش از 21- اتوكسي پروژستينها بر چربي ها موثرند.با اين حال 10 ميلي گرم مدروكسي پروژسترون استات بوضوح سطوح HDL را پايين مي آورد.تاكنون پروژسترون ميكرونيزه خوراكي عاري از اثرات زيانبارچربي ها بوده است.ادامه مصرف پروژستين ها عليرغم اثرات زيانبارشان براي جلوگيري از هيپرپلازي ارائه كردند مطرح كننده آن است كه مصرف مقاديري در حد 0/35 ميلي گرم نوراتيندرون يا 5 ميلي گرم مدروكسي پروژسترو استات به مدت 14 روز اندومتر را بحد مناسبي محافظت مي كند.
نحوه اداره درمان استروژني در يائسگي
* نئوپلازي وابسته به استروژن،شناخته شده يا موردظن.
* خونريزي تناسلي تشخيص داده نشده.
* ترومبوفلبيت فعال يا بيماري ترومبوآمبوليك.
* بيماري فعال كبدي.
* حاملگي،شناخته شده يا مورد ظن.
بايد در تمام زناني كه علائم مرتبط با فقدان استروژن را دارند،ERT/HRT را مورد توجه قرار دارد( به مبحث سندرم يائسگي رجوع كنيد).درهمه زناني كه در معرض خطر بروز استئوپروز هستند يا سابقه قوي خانوادگي بيماري قلبي عروقي دارند بايد ERT/HRT را مد نظر قرار داد.
اگر تصميم گرفته شد كه ERT/HRT تجويز شود،پزشك بايد سه سوال اساسي را پاسخ دهد:نوع استروژن،دوزاژ و روش استفاده،وچگونگي پايش درمان.
نشان داده شده است،هنگامي كه دوزهاي هم سنگ مقايسه مي شوند هيچ استروژن يا پروژسترون خاصي از نظر باليني مزيت و ارجحيت ندارد.دوزاژ و نحوه مصرف از اوايل دهه 1980 دستخوش تغييرات بسياري شده است.درايالات متحده بطور مرسوم استروژن بصورت دوره اي تجويز مي شود.در 25 روز اول هر ماه استروژن بصورت دوره اي تجويز مي شود.و در 10 روز آخر به آن پروژستين اضافه مي گردد،ويك دوره 5 روزه بدون استروژن بدنبال آن خواهد بود.اين رژيم درماني محافظت عالي در برابر هيپرپلازي و كارسينوم آندومتر،ايجاد مي كند. متاسفانه در طي دوره بدون استروژن بسياري از زنان بازگشت علائم كمبود استروژن را تجربه مي كنند.استروژن بصورت مداوم (يعني 365 روز سال) همراه با اضافه كردن پروژستين در 14-10 روز اول هرماه نيز تجويز شده است. اطلاعات اوليه بيانگر آن است كه اين روش نيز به همان ميزان روش قبلي اثر محافظتي دربرابر كارسينوم آندومتر دارد. يكي از فوايد اضافي اين روش تجويز استروژن آن است كه الگوي خونريزي ها، شاخصي را براي تعيين وضعيت آندومتر فراهم مي كند padwick و همكارانش نشان دادند كه اگر زني قبل از روز دهم ماه دچار خونريزي قاعدگي شود،آندومتر پروليفراتيو محتمل است و اين گروه بيماران نيازمند مقادير بيشتر پروژستين،و نيز نمونه گيري از اندومتر هستند.اگر خونريزي بيمار پس از روز دهم و قبل از روز هجدهم باشد در اين حالت تبديل آندومتر به نوع ترشحي كامل خواهد بود.
امروزه بسياري از پزشكان به منظور افزايش پذيرش بيماران و كاهش خونريزي حاصل از قطع رژيم هاي جايگزين استروژن مداوم و پروژسترون مداوم استفاده مي كنند.امروز اطلاعاتي وجود دارد كه مطرح كننده اين است كه چنين رژيمي در برابر هيپرپلازي و نئوپلازي آندومتر؛ محافظت كننده است و خونريزي درحدود 70%
چنين بيماراني كاملاً قطع مي شود.با اين حال يك عيب كاملاً شايع خونريزي نامنظمي است كه در بقيه افراد رخ مي دهد.دراين حالت پزشك بايد در مورد نمونه برداري از آندومتر،توقف درمان، يا بازگشت به رژيم دوره اي تصميم بگيرد.
دوزاژ مورد استفاده در اين روش روزانه و بدون توقف 0/625 ميلي گرم استروژن كنژوگه يا معادله آن از بين بقيه استروژن ها (جدول 6)،و 2/5 ميلي گرم مدروكسي پروژسترون استات يا معادل آن است.
دوز استروژن بايد حداقل ميزاني باشد كه بتواند علائم را كنترل كرده و دربرابر استئوپوروز محافظت ايجاد كند.يك دوز 0/625 ميلي گرمي استروژن كنژوگه در بيشتر زنان مي تواند مانع بروز استئوپوروز شود.پزشك نمي تواند چنين فرض كند كه مقادير معادلي از استروژن هاي متفاوت از كاهش استخوان پيشگيري مي كنند.براي محافظت بهينه،استروژن بايد با روزانه 1500 ميلي گرم كلسيم و يك برنامه ورزشي روزانه همراه باشد.بدليل اينكه به دنبال قطع درمان استروژني كاهش سريع استخواني ايجاد مي شود،درمان استروژني را بايد تا رسيدن بيمار به 70 سالگي يا پس از آن ادامه داد.زناني كه در ابتدا كلسيم و فسفر سرم آزمايش شوند تا هيپرپاراتيروئيديسم از هرنظر بدون علامت قابل كشف باشد.مقدار پروژستيني كه آندومتر را محافظت كرده و نيز حداقل اثر را بر چربي ها دارد،نامعلوم است.با اين حال بنظر مي رسد كه تجويز 0/35 ميلي گرم نوراتيندرون،يا 5 ميلي گرم مدروكسي پروژسترون استات،به مدت 14 روز در هرماه براي محافظت اندومتر كافي باشد.ما براي زناني كه رحمشان قبلاً برداشته شده است استروژن تجويز نمي كنيم.
همه بيماران تحت درمان ERT/HRT حداقل بايد ساليانه يكبار ويزيت شوند.در زمان معاينات ساليانه بايد يك بررسي مفصل در مورد داروهاي مصرفي و همينطوراطلاعات تغذيه اي انجام شود.با پير شدن افراد،عادات غذايي شان تغيير كرده و آنهايي كه قبلاً نيازبه كلسيم اضافي (بصورت كمك غذا) نداشتند ممكن است بدان نياز پيدا كنند.درطي معاينات ساليانه،غربالگري بيماران از نظر ساير سرطان ها ضروري است (جدل 7). معاينه پستان و لگن، پاپ اسمير،آزمايش خون مخفي در مدفوع الزامي است. توصيه به بيماران در خصوص انجام ساليانه حداقل 4 بار تست گاياك (خون مخفي مدفوع) در منزل، غيرمنطقي نيست. سرطانهاي نيمه راست كولون بصورت متناوب خونريزي مي كنند.يك تست گاياك ممكن است سرطان كولون را در مراحل اوليه از نظر دورنگهدارد. درمعاينات ساليانه پزشك بايد ضرورت ماموگرافي را مورد تاكيد قرار داده و راهنماي موسسه ملي بهداشت را درمورد غربالگري چربي ها،بكارببندد.
اگر بيماري دچار خونريزي غير طبيعي رحمي شود.نمونه گيري از آندومتر ضروري خواهد بود.انجام نمونه گيري در بيماراني كه خونريزي نداشته يا خونريزي هايشان تنها در فاصله زماني بعد از پروژستين و به شكل قابل پيش بيني رخ مي دهد،توصيه نمي شود.
جدول 5:استروژن هايي كه معمولاً براي درمان جايگزيني استفاده مي شوند
|
دوز معمولی برای شروع |
دوز در دسترس |
محصولات تجاری |
نام ژنرییک یا شیمیایی |
|
5 0/0 |
1/0-5/0 |
سیستم ترانس درمال : |
استرادیول |
|
625/0 |
25/1،9/0،625/0،3/0 ،5/2 |
کرم ،قرص :premarin ،Estrace |
استروژن کونژوگه |
|
25/1 |
5، 5/2 ،25/1 ،625/0 |
ogen |
استروپیپات (Estropipate |
|
625/0 |
5/2، 25/1 ، 625/0 ،3/0 |
Estratab و |menest |
استروژن های استریفیه |
جدول 6:غربالگري سرطان در زنان Climacteric
|
تست غربالگری |
نوع سرطان |
|
معاینه در مورد خشونت صدای مداوم ،توقف استفاده از محصولات توتون |
سرطان حنجره |
|
تست غربالگری در دسترس نیست. |
سرطان ریه |
|
معاینه سالیانه توسط پزشک ،معاینه ماهیانه توسط خود بیمار،ماموگرافی هر2-1 سال یکبار |
سرطان پستان |
|
معاینه پوست و برداشتن هر ضایعه مشکوک |
سرطان پوست |
|
بررسی خون مخفی در مدفوع 3-2 بار در سال |
سرطان کولورکتال |
|
معاینه سالیانه لگن،ارزیابی و بررسی مدفوع،خارش مداوم ناحیه |
سرطان دستگاه تناسلی خارجی |
|
پاپ اسمیر سالیانه |
سرطان گردن رحم و سرویکس |
|
بررسی تهاجمی هرگونه خونریزی غیر طبیعی واژینال |
سرطان آندومتر |
|
معاینه سالیانه لگن |
سرطان تخمدان |
نارسايي زودرس تخمدان
شيوع دقيق نارسايي زودرس تخمدان مشخص نيست. با اين حال تخمين زده مي شود كه از 43 ميليون زني كه در ايالات متحده در سنين باروري هستند، 3% آمنوره اوليه يا ثانويه دارند.ازاين گروه 10% دچار نارسايي زودرس تخمدان هستند،لذا شيوعي در حدود 0/3 درصد از كل زنان در سنين باروري بدست مي آيد. در مطالعه اي ديگر با مطالعه و بررسي پرونده هاي زنان در روچستر در ايالات مينه سوتا شيوعي در حد 0/9 درصد محاسبه شد.
علت نارسايي زودرس تخمدان ممكن است در 5 گروه طبقه بندي شود:ژنتيكي، اتوايميون (خود ايمني)،متابوليك،محيطي، و جراحي.
در اختلالات ژنتيكي هميشه نقصي در كروموزم X وجود دارد.براي بقاي فوليكول سالم وجود دو كروموزم Xسالم ضروري است.اختلالات ساختماني كروموزومي X مي تواند منجر به از بين رفتن زودرس فوليكول ها شود نارسايي زودرس تخمدان در زناني كه اختلالاتي در بازوهاي كوتاه يا بلند كروموزوم X داشته اند گزارش شده است.بسياري از زناني كه در بازوي كوتاه يا بلند كروموزوم X واجد افتادگي (deletion) هستند توانايي توليد مثل دارند،و اين حالت تظاهري فاميليال دارد.
بسياري از بيماري هاي خودايمني در ارتباط با ايجاد نارسايي زودرس تخمدان است.معمولاً نارسايي تخمدان در ارتباط با زناني است كه نارسايي چند غده اي شامل: تيروئيديت،هيپوآدرنالسيم و هيپوپاراتيروئيديسم دارند.محققين بسياري در بيماران مبتلا به نارسايي زودرس تخمدان آنتي بادي هايي را بر ضد تخمدان يافته اند.با اين حال،وجود آنتي بادي هاي در گردش بطور قطعي اثبات كننده اين نيست كه اين آنتي بادي ها علت نارسايي تخمدان هستند.
گالاكتوزومي كه ناشي از فقدان آنزيم گالاكتوز1-فسفات يوريديل ترانسفراز است،متابوليسم گالاكتوز را متاثر مي سازد.به نظر مي رسد كه سطوح بالاي گالاكتوز براي اووسيت سمي هستند.علت دقيق اين مساله روشن نيست.
عوامل محيطي بسياري مي تواند موجب مسموميت اووسيت و نيز تخريب آن شوند. داروهاي ضد سرطان،بويژه عوامل آلكيله كننده،دربيش از 50% بيماران ايجاد آمنوره مي كنند،طول مدت آمنوره بستگي به دوز دارو،و سن بيمار در زمان تماس با دارو دارد .بنظر مي رسد زنان جوان در مقايسه با مسن ترها كمتر تحت تاثير قرار گيرند.نارسايي زودرس تخمدان مي تواند در اثر مواجهه با تشعشع در حد 800cGy در
طول سه روز نيز ايجاد شود.بيماراني كه تحت راديوتراپي به منظور درمان هوچكين هستند معمولاً 500cGy -400راطي 6-4 هفته دريافت مي كنند. نيمي از اين زنان دچار نارسايي دائمي تخمدان خواهند شد. در بقيه تنها امنوره گذاري هيپرگنادوتروپيك رخ خواهد داد. متاسفانه حساسيت فردي را نمي توان قبل از درمان پيش بيني كرد.
درمان نارسايي زودرس تخمدان بستگي به تمايل بيماري به حامله شدن دارد. در بعضي از خانم ها بويژه اگر آنتي بادي هاي ضد تخمداني داشته باشند. ممكن است پس از قطع يك دوره طولاني درماني تركيبي با استروژن و پروژسترون بيماري مجدداً شدت يابد. بساير محققين توانسته اند با درمان اوليه توسط استروژن و بدنبال آن گنادوتروپين يائسگي انساني (HMG) حاملگي ايجاد كنند.
اگر بيماري تمايل به حاملگي نداشته باشد، آنگاه ERT/HRT انديكاسيون دارد.اگر بيماري بدليل آمنوره اوليه مراجعه كرده است بهتراست كه استروژن با دوز كم شروع شود و بتدريج در طول زمان افزايش يابد.اين رژيم اجازه تكميل بلوغ متوقف شده خصوصيات ثانويه جنسي را مي دهد. اين مطلب بويژه در زناني صدق مي كند كه بااختلالات سپتوژنيكي مثل سندرم ترنر مراجعه كرده اند.اين رويكرد كند ممكن است قبل از بسته شدن اپي فيزها توسط استروژن اجازه كمي رشد را بدهد.
منبع:مامایی وبیماریهای زنان دنفورث،جلد دوم
/ج
