ترجمه: حمید وثیق زاده انصاری
منبع: راسخون
منبع: راسخون
اکنون که پژوهشگران بیماری‌های متعددی را ناشی از جهش ژنوم میتوکندریای میدانند، نقش DNAی میتوکندریایی در بیماری‌های دیگر – حتی پیری – به تدریج مورد توجه قرار می‌گیرد.
کمی بیش از چهل سال قبل، هنگامی که داک والاس دست به پژوهش در باره‌ی DNAی میتوکندریایی (mtDNA) زد، این رشته زمینه‌ای راکد و بی رونق بود. او از افراد انگشت شماری بود که سعی می‌کردند دریابند که آیا ممکن است این عجایب ژنتیکی – یعنی بسته‌های DNA درون یاخته‌ای که از کروموزوم‌هایی که هسته را تشکیل می‌دهند کاملاً جدا هستند – مسبب بیماری‌ها باشند یا نه. اما در سالیان گذشته به برکت پژوهش‌های گروه والاس در دانشگاه اموری و پژوهشگران انستیتوی عصب شناسی دانشگاه لندن و دانشگاه کلمبیا، نقش DNAی منیتوکندریایی (mtDNA) در پیدایی بیماری‌ها موضوع داغی شد، چنان که هم اکنون چند ده آزمایشگاه در سرتاسر جهان سرگرم بررسی ژنتیک میتوکندریایی هستند، و تعداد آن‌ها به سرعت در حال افزایش است.
اگر بخواهیم نقطه عطفی برای این جلب توجه روز افزون بیابیم باید به سال 1988 میلادی باز گردیم، یعنی هنگامی که والاس و گروه لندن به سرپرستی آنیتا هاردینگ و جان مورگان – هیوز، به طور جداگانه جهش‌های خاصی را در mtDNA به بیماری‌های ویژه‌ای ربط دادند. البته باید قبول کرد که بیماری‌های ناشی از جهش‌های mtDNA – یعنی نشانگان کیرنز – سایر، فلج بیرونی و مزمن چشم، و صرع میوکلونیک با الیاف سرخ فرسوده – بیماری‌های شایعی نیستند. اما چنان که اریک شون، متخصص ژنتیک مولکولی در دانشکده‌ی پزشکی کلمبیا، که در باره‌ی نشانگان کیرنز – سایر مطالعه می‌کرد گفت: «این بیماری‌ها نیز مانند بسیاری از بیماری‌های دیگر هستند – یک بیماری هنگامی نادر است که کسی چیزی در باره‌ی آن نداند، اما به محض یافتن سر نخ روشن می‌شود که شمار مبتلایان چندان هم کم نیست.»
مسائل بسیاری راجع به بیماری‌های میتوکندریایی روشن شده است. محققان نه تنها سرگرم مشخص کردن جهش‌های خاصی هستند که باعث این بیماری‌های نادر می‌شوند، بلکه هم چنین به ارتباط‌های جالبی بین ناهنجاری‌های mtDNA و بیماری‌های استحاله‌ای رایج‌تر هم چون بیماری‌های هانتینگتون و پارکینسون پی می‌برند. برخی حتی فرض کرده‌اند که تجمع جهش‌های mtDNA در طول عمر ممکن است فرایند پیری را توضیح دهد.
تا زمانی که این ارتباط‌ها شناخته نشده بودند، میتوکندری‌ها را به منزله‌ی موتور خانه‌ی یاخته به حساب می‌آوردند. حتی هنگامی که والاس در اوایل دهه‌ی 1970 میلادی شروع به مطالعه‌ی mtDNA کرد کسی به درستی نمی‌دانست که وظیفه‌ی آن چیست. او به خاطر می‌آورد: «فقط چون قابل جدا سازی بود آن را به منزله‌ی یک موجودیت فیزیکی می‌شناختند، اما هیچ کس نمی‌دانست که در دل آن اطلاعاتی هم نهفته است.»
اما محققان به تدریج ویژگی‌های آن را روشن ساختند. برای نمونه در یاخته‌های عصبی یا ماهیچه‌ای که انرژی زیادی صرف می‌کنند، ممکن است تا یک صد میتوکندی وجود داشته باشد، در حالی که در یاخته‌های دیگر فقط یک یا دو عدد دیده می‌شود. وظیفه‌ی این اندامک‌ها تنفس هوا زی است – یعنی گرفتن انرژی از مولکول‌های آلی (غذا) و تبدیل آن به آدنوزین تری فسفات – ATP – که برای تأمین انرژی یاخته به کار می‌رود. اجداد میتوکندری‌ها زمانی باکتری‌های آزادی بودند که در این فرایند تنفس مهارت پیدا کرده بودند، و سپس به علت همین مهارت یاخته‌های موجودات عالی‌تر را به کار گرفتند. چه بسا چون اسلاف میتوکندری‌ها موجودات مستقلی بودند DNA خود را در خارج از هسته‌ی یاخته حفظ می‌کنند. نسبت به DNA هسته‌ای، mtDNA جون فنجانی در برابر فیل است: کل ژنوم میتوکندریایی فقط 16569 جفت باز بر یک حلقه‌ی ممتد دو رشته‌ای DNA دارد، حال آن که DNA هسته‌ای از سه میلیارد جفت باز تشکیل شده است که به بیست و سه جفت کروموزوم تقسیم شده‌اند. DNA میتوکندریایی فقط 13 پروتئین – زیر واحدهای حیاتی در فرایند تنفس – را رمز دهی می‌کند، و RNA ریبوزوم‌ها (ذراتی که پروتئین‌ها بر آن‌ها ساخته می‌شوند) و 22 RNA ناقل را برای میتوکندری‌ها تعیین می‌کند.
والاس اظهار داشت: «همان آغاز کار متقاعد شده بودم که جهش ژن‌های میتوکندریایی بتواند بیماری ایجاد کند، و این بیماری‌ها به ارث برسند.» اما اثبات این مطلب مسأله‌ی دیگری بود. او گفت: «معیاری وجود نداشت که بر اساس آن افراد به جستجوی پدیده‌های مربوط به میتوکندری‌ها بپردازند.»
این بدان دلیل است که mtDNA از قوانین معمول وراثت ژنتیکی که گرگور مندل وضع کرده بود تبعیت نمی‌‌کند. به استثنای خصیصه‌های وابسته به جنس، وراثت ژنتیکی بر این اصل استوار است که فرزند از هر ژن پدر و مادر یک نسخه دریافت می‌کند و هر یک از این نسخه‌ها بالقوه قادر است ویژگی‌های فیزیکی فرزند را تغییر دهد. اما به گفته‌ی والاس، برای درک ژنتیک میتوکندریایی باید: «همه‌ی پیش داوری‌ها را به دور بریزیم و از نو آغاز کنیم.» برای نمونه، ژن‌های میتوکندریایی فقط از مادر به ارث می‌رسند، و هنگامی که یاخته تقسیم می‌شود، میتوکندری‌ها به طور اتفاقی بین یاخته‌های دختری توزیع می‌شوند. چون در ازای هر یاخته شمار فراوانی میتوکندری وجود دارد (و هر میتوکندری چهار تا ده نسخه از ژنوم mtDNA در خود دارد) ممکن است در جایی از یاخته جهشی در mtDNA روی دهد، اما تحت الشعاع نسخه‌های عادی و جهش نیافته‌ی بی شماری که وجود دارند قرار گیرد. بنا بر این امکان دارد که دگرگونی‌های وابسته به mt DNA تا زمانی که این جهش به شمار زیادی از میتوکندری‌ها گسترش نیابد بروز نکند.
والاس و همکارانش جستجوی خود را برای یافتن بیماری‌های ناشی از mt DNA از بیماری عصبی لبر، اختلالی که با از بین رفتن دید مرکزی و استحاله‌ی عصب بینایی مشخص می‌شود، آغاز کردند. به نظر می‌رسید که این بیماری نامزد مناسبی برای آغاز جستجو باشد، زیرا می‌دانستند که تنها از مادر به ارث می‌رسد، و عصب بینایی نیز به کاستی و فزونی انرژی که میتوکندری‌ها تأمین می‌کنند حساس است.
با تعیین توالی mt DNA بیمار مبتلا به نورو پاتی لبر و مقایسه‌ی این توالی با توالی نمونه‌ی سالم، والاس جای گزین شدن باز منفردی را در وسط یکی از ژن‌های mt DNA که رمز دهی آنزیمی در مسیر تنفسی را به عهده داشت کشف کرد: یک کوانین به آدنین تبدیل شده بود، و سی صد و چهلمین اسید آمینه پروتئینی را که توسط ژن رمز دار شده بود از آرژینین به هیستیدین تغییر داده بود. والاس و همکارانش به مطالعه‌ی 11 شجره‌ی خانوادگی پرداختند و دریافتند که در 9 خانواده از 11 خانواده‌ی مطالعه شده، افراد مبتلا به نابینایی لبر واجد این جهش نقطه‌ای بودند، در حالی که هیچ یک از خانواده‌های شاهد آن را نداشتند. وجود دو خانواده‌ی دیگر اشاره به این دارد که ممکن است علت دیگری برای نابینایی لنر وجود داشته باشد، یا این که این افراد ممکن است مبتلا به بیماری دیگری باشند که نشانه‌هایی چون بیماری لنر به بار می‌آورد. گروه والاس به پشتوانه‌ی این پیروزی در فاصله‌ای کوتاه بیماری دیگری را که از جهش یک جفت باز در mt DNA ناشی می‌شد گزارش کردند: صرع میو کلونیک و بیماری لیف‌های سرخ فرسوده. مبتلایان به بیماری اخیر دست خوش لرزش مهار نشدنی ماهیچه‌های استخوان بندی می‌شوند و سرانجام به زوال عقل گرفتار می‌آیند. لیف‌های سرخ فرسوده توصیفی ریخت شناسی از شکل لیف‌های ماهیچه‌ای در رنگ آمیزی آن‌ها برای نشان دادن میتوکندری‌های غیر طبیعی است. گروه اموری چندین سال پیش گزارش دادند که جای گزینی آدنین به جای گوانین در جفت نوکلئوتید 8344 بخشی از مولکول RNA ناقل اسید آمینه‌ی لیزین را دگرگون می‌کند و سرانجام تولید پروتئین‌های میتوکندریایی را مختل می‌سازد.
اگر چه بیماری‌های ناشی از جهش‌های نقطه‌ای mt DNA به ارث رسیدنی هستند، گروه دیگری از بیماری‌های mt DNA – آن‌هایی که به جای جهش‌های نقطه‌ای بر اثر حذف نوکلئوتیدها ایجاد می‌شوند – ظاهراً خود به خود به وجود می‌آیند. گروه آنیتا هاردینگ نخستین گروهی بود که در مقاله‌ای در سال 1988، حذف تکه‌ای از mt DNA در مبتلایان به نوعی ضعف ماهیچه‌ای را گزارش کرد. هاردینگ اشاره بر این داشت که این نوع از بیماری‌ها به ارث نمی‌رسند، زیرا به احتمال زیاد، زنی که حذف عمده‌ای در mt DNA او روی داده است چندان بیمار است که نمی‌تواند فرزندی به بار آورد و جهش خود را به او منتقل نماید.
پس از انتشار گزارش هاردینگ، گروههایی در سرتاسر دنیا به جستجو برای بیماری‌های ناشی از حذف mt DNA پرداختند و به زودی بیماری‌هایی را کشف کردند. سالواتوره دی مارو، متخصص سابق اعصاب دانشگاه کلمبیا می‌گفت: «همه‌ی بیمارانی که دارای حذف (قابل تشخیص) در mt DNA باشند بی استثنا دچار فلج چشم – یعنی فلج ماهیچه‌های بیرونی چشم – هستند.» دی مارو گفت که بعید نیست که فراوانی شمار میتوکندری‌های ماهیچه‌های حرکتی چشم که بسیار بیشتر از ماهیچه‌های اندام‌ها است، بخشی از علت را توضیح دهد، اما او فکر نمی‌کرد که این برای توجیه یک نواختی این یافته در همه‌ی بیماران کافی باشد.
بیماران مبتلا به فلج پیش رونده‌ی چشم به دو گروه تقسیم می‌شوند: در عده‌ای، فلج ماهیچه‌ی چشم، گاه با ضعف اندک ماهیچه‌ای همراه است. اما در عده‌ای دیگر، عوارض، شدید و مرگ بار هستند. این همان نشانگان کیرنز – سایر است که نه تنها با ضعف ماهیچه‌ای، بلکه با افزایش مقدار پروتئین در مایع مغزی نخاعی، آسیب مخچه و سرانجام ایست کامل قلب مشخص می‌شود. حذف‌های موجود در نشانگان کیرنز – سایر از 3ر1 کیلو باز تا 6ر7 کیلو باز متفاوت‌اند – یعنی فقدان حیرت انگیزی که بیش از چهل و شش در صد ژنوم میتوکندریایی را در بر می‌گیرد.
چرا حذف روی می‌دهد؟ شون، از همکاران سابق دی مارو در دانشگاه کلمبیا، معتقد بود که امکان دارد که این پدیده همواره رخ می‌دهد. اگر حذف عمده‌ای در مراحل اولیه‌ی تکوین پیش آید، ممکن است به مرگ رویان منجر شود، ولی اگر در مراحل بعدی روی دهد ممکن است موجود زنده بماند، اما به دلیل فراوانی نسخه‌های سالم mt DNA طبیعی، بروز بیماری به تأخیر افتد. در عمل، mt DNA کوتاه شده نسبت به مولکولی به اندازه‌ی طبیعی از یک مزیت تولید مثل برخوردار است، چون شمار رونوشت برداری در واحد زمان با طول مولکول نسبت عکس دارد. این به آن معنا است که به مرور زمان، جهش مرگ بار غالب خواهد شد. والاس می‌گفت که بررسی تازه‌ی نیلس – گوران لارسون در دانشگاه گوتنبرگ سوئد نشان داد که نسبت میتوکندری‌های دارای جهش حذفی با پیش رفت نشانگان کیرنر – سایر افزایش می‌یابد.
ممکن است که جهش‌های mt DNA فقط به چند بیماری نادر منجر نگردد. هاردینگ گفت: «شواهد فزاینده‌ای وجود دارند که نشان می‌دهند که بیماری‌های رایج‌تر دیگری چون بیماری پارکینسون از ناهنجاری‌های میتوکندری‌هایی که امکان دارد ناهنجاری‌های ژنتیکی میتوکندریایی باشند منشأ می‌گیرند.» او خاطر نشان کرد که پژوهش‌ها نشان داده‌اند که در ماده‌ی سیاه، آن بخش از مغز که در مبتلایان به پارکینسون آسیب می‌بیند، برخی از آنزیم‌های مسیر تنفسی کاهش می‌یابند.
والاس بیان می‌داشت: «اگر فهرستی از دگرگونی‌هایی که بر اثر جهش‌های میتوکندریایی روی می‌دهد تهیه کنیم در می‌یابیم که بسیاری از بیماری‌هایی که پیش از این به درستی از آن‌ها سر در نمی‌آوردیم و از قضا بسیار شایع نیز هستند با چنین پدیده‌هایی به آسانی توضیح داده می‌شوند. یکی از زمینه‌هایی که سرگرم بررسی آن هستیم این است که آسیب‌های مختلف ماهیچه‌ی قلب ممکن است ناشی از کم بود انرژی در مسیر مشترک انرژی باشند که به آسیب mt DNA مربوط می‌شوند.» والاس می‌افزاید که بیماری‌های ناشی از جهش DNA هسته‌ای نیز ممکن است منشأ میتوکندریایی داشته باشند. والاس می‌گوید که چه بسا بیماری هانتینگتون زود رس مثالی از این بر هم کنش باشد. این احتمال را نخست ریچارد مایرز، متخصص سابق اعصاب در دانشگاه بوستون، چنین طرح کرد که ممکن است نوعی ناسازگاری بین ژن هسته‌ی بیماری هانتینگتون پدر و mt DNA مادر وجود داشته باشد که باعث بروز زود رس بیماری در فرزندانشان گردد.
ولی موضوعِ جالب‌تر آن است که انباشتگی جهش‌های mt DNA در طی عمر هر شخص کلید پیری یاخته باشد، احتمالی که در آزمایشگاه‌های متعددی در دست بررسی بود. گروهی در بیمارستان سن وینسنت در فیتزروی استرالیا نشان داد که با افزایش سن، کار کرد میتوکندری‌های ماهیچه‌ی مخطط کاهش می‌یابد. آنتونی لینان از دانشگاه موناش در کلیتون استرالیا اظهار داشت که ممکن است بتوان این کاهش را با تأمین برخی از آنزیم‌هایی که در حال طبیعی توسط mt DNA سالم رمز دهی می‌شوند جبران کرد. جوزف مولر – هوکر از انستیتوی آسیب شناسی دانشگاه مونیخ آلمان که چندین سال پیش صد و چهل قلب مرده را تحت مطالعه قرار داده بود موفق شد که کاهش سیتو کروم C اکسیداز، آنزیمی که در تنفس نقش دارد و به طور عمده به وسیله‌ی mt DNA رمز دهی می‌شود، را ثابت کند. شون این پدیده را روشن‌ترین مدرک دال بر نقش mt DNA در فرایند پیری می‌دانست، و در آزمایشگاه خود به پی گیری آن پرداخته بود.
به عقیده‌ی والاس، توجه روز افزون به ژنتیک میتوکندریایی، پس از سال‌ها ناباوری، بسیار خوشحال کننده بوده است: «آن روزها وقتی می‌گفتیم که برخی از خصیصه‌ها فقط از مادر به ارث می‌رسند، کسی حرف ما را باور نمی‌کرد.» اما اکنون این حرف روز به روز مقبول‌تر می‌افتد.
کمی بیش از چهل سال قبل، هنگامی که داک والاس دست به پژوهش در باره‌ی DNAی میتوکندریایی (mtDNA) زد، این رشته زمینه‌ای راکد و بی رونق بود. او از افراد انگشت شماری بود که سعی می‌کردند دریابند که آیا ممکن است این عجایب ژنتیکی – یعنی بسته‌های DNA درون یاخته‌ای که از کروموزوم‌هایی که هسته را تشکیل می‌دهند کاملاً جدا هستند – مسبب بیماری‌ها باشند یا نه. اما در سالیان گذشته به برکت پژوهش‌های گروه والاس در دانشگاه اموری و پژوهشگران انستیتوی عصب شناسی دانشگاه لندن و دانشگاه کلمبیا، نقش DNAی منیتوکندریایی (mtDNA) در پیدایی بیماری‌ها موضوع داغی شد، چنان که هم اکنون چند ده آزمایشگاه در سرتاسر جهان سرگرم بررسی ژنتیک میتوکندریایی هستند، و تعداد آن‌ها به سرعت در حال افزایش است.
اگر بخواهیم نقطه عطفی برای این جلب توجه روز افزون بیابیم باید به سال 1988 میلادی باز گردیم، یعنی هنگامی که والاس و گروه لندن به سرپرستی آنیتا هاردینگ و جان مورگان – هیوز، به طور جداگانه جهش‌های خاصی را در mtDNA به بیماری‌های ویژه‌ای ربط دادند. البته باید قبول کرد که بیماری‌های ناشی از جهش‌های mtDNA – یعنی نشانگان کیرنز – سایر، فلج بیرونی و مزمن چشم، و صرع میوکلونیک با الیاف سرخ فرسوده – بیماری‌های شایعی نیستند. اما چنان که اریک شون، متخصص ژنتیک مولکولی در دانشکده‌ی پزشکی کلمبیا، که در باره‌ی نشانگان کیرنز – سایر مطالعه می‌کرد گفت: «این بیماری‌ها نیز مانند بسیاری از بیماری‌های دیگر هستند – یک بیماری هنگامی نادر است که کسی چیزی در باره‌ی آن نداند، اما به محض یافتن سر نخ روشن می‌شود که شمار مبتلایان چندان هم کم نیست.»
مسائل بسیاری راجع به بیماری‌های میتوکندریایی روشن شده است. محققان نه تنها سرگرم مشخص کردن جهش‌های خاصی هستند که باعث این بیماری‌های نادر می‌شوند، بلکه هم چنین به ارتباط‌های جالبی بین ناهنجاری‌های mtDNA و بیماری‌های استحاله‌ای رایج‌تر هم چون بیماری‌های هانتینگتون و پارکینسون پی می‌برند. برخی حتی فرض کرده‌اند که تجمع جهش‌های mtDNA در طول عمر ممکن است فرایند پیری را توضیح دهد.
اما محققان به تدریج ویژگی‌های آن را روشن ساختند. برای نمونه در یاخته‌های عصبی یا ماهیچه‌ای که انرژی زیادی صرف می‌کنند، ممکن است تا یک صد میتوکندی وجود داشته باشد، در حالی که در یاخته‌های دیگر فقط یک یا دو عدد دیده می‌شود. وظیفه‌ی این اندامک‌ها تنفس هوا زی است – یعنی گرفتن انرژی از مولکول‌های آلی (غذا) و تبدیل آن به آدنوزین تری فسفات – ATP – که برای تأمین انرژی یاخته به کار می‌رود. اجداد میتوکندری‌ها زمانی باکتری‌های آزادی بودند که در این فرایند تنفس مهارت پیدا کرده بودند، و سپس به علت همین مهارت یاخته‌های موجودات عالی‌تر را به کار گرفتند. چه بسا چون اسلاف میتوکندری‌ها موجودات مستقلی بودند DNA خود را در خارج از هسته‌ی یاخته حفظ می‌کنند. نسبت به DNA هسته‌ای، mtDNA جون فنجانی در برابر فیل است: کل ژنوم میتوکندریایی فقط 16569 جفت باز بر یک حلقه‌ی ممتد دو رشته‌ای DNA دارد، حال آن که DNA هسته‌ای از سه میلیارد جفت باز تشکیل شده است که به بیست و سه جفت کروموزوم تقسیم شده‌اند. DNA میتوکندریایی فقط 13 پروتئین – زیر واحدهای حیاتی در فرایند تنفس – را رمز دهی می‌کند، و RNA ریبوزوم‌ها (ذراتی که پروتئین‌ها بر آن‌ها ساخته می‌شوند) و 22 RNA ناقل را برای میتوکندری‌ها تعیین می‌کند.
والاس اظهار داشت: «همان آغاز کار متقاعد شده بودم که جهش ژن‌های میتوکندریایی بتواند بیماری ایجاد کند، و این بیماری‌ها به ارث برسند.» اما اثبات این مطلب مسأله‌ی دیگری بود. او گفت: «معیاری وجود نداشت که بر اساس آن افراد به جستجوی پدیده‌های مربوط به میتوکندری‌ها بپردازند.»
این بدان دلیل است که mtDNA از قوانین معمول وراثت ژنتیکی که گرگور مندل وضع کرده بود تبعیت نمی‌‌کند. به استثنای خصیصه‌های وابسته به جنس، وراثت ژنتیکی بر این اصل استوار است که فرزند از هر ژن پدر و مادر یک نسخه دریافت می‌کند و هر یک از این نسخه‌ها بالقوه قادر است ویژگی‌های فیزیکی فرزند را تغییر دهد. اما به گفته‌ی والاس، برای درک ژنتیک میتوکندریایی باید: «همه‌ی پیش داوری‌ها را به دور بریزیم و از نو آغاز کنیم.» برای نمونه، ژن‌های میتوکندریایی فقط از مادر به ارث می‌رسند، و هنگامی که یاخته تقسیم می‌شود، میتوکندری‌ها به طور اتفاقی بین یاخته‌های دختری توزیع می‌شوند. چون در ازای هر یاخته شمار فراوانی میتوکندری وجود دارد (و هر میتوکندری چهار تا ده نسخه از ژنوم mtDNA در خود دارد) ممکن است در جایی از یاخته جهشی در mtDNA روی دهد، اما تحت الشعاع نسخه‌های عادی و جهش نیافته‌ی بی شماری که وجود دارند قرار گیرد. بنا بر این امکان دارد که دگرگونی‌های وابسته به mt DNA تا زمانی که این جهش به شمار زیادی از میتوکندری‌ها گسترش نیابد بروز نکند.
والاس و همکارانش جستجوی خود را برای یافتن بیماری‌های ناشی از mt DNA از بیماری عصبی لبر، اختلالی که با از بین رفتن دید مرکزی و استحاله‌ی عصب بینایی مشخص می‌شود، آغاز کردند. به نظر می‌رسید که این بیماری نامزد مناسبی برای آغاز جستجو باشد، زیرا می‌دانستند که تنها از مادر به ارث می‌رسد، و عصب بینایی نیز به کاستی و فزونی انرژی که میتوکندری‌ها تأمین می‌کنند حساس است.
با تعیین توالی mt DNA بیمار مبتلا به نورو پاتی لبر و مقایسه‌ی این توالی با توالی نمونه‌ی سالم، والاس جای گزین شدن باز منفردی را در وسط یکی از ژن‌های mt DNA که رمز دهی آنزیمی در مسیر تنفسی را به عهده داشت کشف کرد: یک کوانین به آدنین تبدیل شده بود، و سی صد و چهلمین اسید آمینه پروتئینی را که توسط ژن رمز دار شده بود از آرژینین به هیستیدین تغییر داده بود. والاس و همکارانش به مطالعه‌ی 11 شجره‌ی خانوادگی پرداختند و دریافتند که در 9 خانواده از 11 خانواده‌ی مطالعه شده، افراد مبتلا به نابینایی لبر واجد این جهش نقطه‌ای بودند، در حالی که هیچ یک از خانواده‌های شاهد آن را نداشتند. وجود دو خانواده‌ی دیگر اشاره به این دارد که ممکن است علت دیگری برای نابینایی لنر وجود داشته باشد، یا این که این افراد ممکن است مبتلا به بیماری دیگری باشند که نشانه‌هایی چون بیماری لنر به بار می‌آورد. گروه والاس به پشتوانه‌ی این پیروزی در فاصله‌ای کوتاه بیماری دیگری را که از جهش یک جفت باز در mt DNA ناشی می‌شد گزارش کردند: صرع میو کلونیک و بیماری لیف‌های سرخ فرسوده. مبتلایان به بیماری اخیر دست خوش لرزش مهار نشدنی ماهیچه‌های استخوان بندی می‌شوند و سرانجام به زوال عقل گرفتار می‌آیند. لیف‌های سرخ فرسوده توصیفی ریخت شناسی از شکل لیف‌های ماهیچه‌ای در رنگ آمیزی آن‌ها برای نشان دادن میتوکندری‌های غیر طبیعی است. گروه اموری چندین سال پیش گزارش دادند که جای گزینی آدنین به جای گوانین در جفت نوکلئوتید 8344 بخشی از مولکول RNA ناقل اسید آمینه‌ی لیزین را دگرگون می‌کند و سرانجام تولید پروتئین‌های میتوکندریایی را مختل می‌سازد.
اگر چه بیماری‌های ناشی از جهش‌های نقطه‌ای mt DNA به ارث رسیدنی هستند، گروه دیگری از بیماری‌های mt DNA – آن‌هایی که به جای جهش‌های نقطه‌ای بر اثر حذف نوکلئوتیدها ایجاد می‌شوند – ظاهراً خود به خود به وجود می‌آیند. گروه آنیتا هاردینگ نخستین گروهی بود که در مقاله‌ای در سال 1988، حذف تکه‌ای از mt DNA در مبتلایان به نوعی ضعف ماهیچه‌ای را گزارش کرد. هاردینگ اشاره بر این داشت که این نوع از بیماری‌ها به ارث نمی‌رسند، زیرا به احتمال زیاد، زنی که حذف عمده‌ای در mt DNA او روی داده است چندان بیمار است که نمی‌تواند فرزندی به بار آورد و جهش خود را به او منتقل نماید.
پس از انتشار گزارش هاردینگ، گروههایی در سرتاسر دنیا به جستجو برای بیماری‌های ناشی از حذف mt DNA پرداختند و به زودی بیماری‌هایی را کشف کردند. سالواتوره دی مارو، متخصص سابق اعصاب دانشگاه کلمبیا می‌گفت: «همه‌ی بیمارانی که دارای حذف (قابل تشخیص) در mt DNA باشند بی استثنا دچار فلج چشم – یعنی فلج ماهیچه‌های بیرونی چشم – هستند.» دی مارو گفت که بعید نیست که فراوانی شمار میتوکندری‌های ماهیچه‌های حرکتی چشم که بسیار بیشتر از ماهیچه‌های اندام‌ها است، بخشی از علت را توضیح دهد، اما او فکر نمی‌کرد که این برای توجیه یک نواختی این یافته در همه‌ی بیماران کافی باشد.
چرا حذف روی می‌دهد؟ شون، از همکاران سابق دی مارو در دانشگاه کلمبیا، معتقد بود که امکان دارد که این پدیده همواره رخ می‌دهد. اگر حذف عمده‌ای در مراحل اولیه‌ی تکوین پیش آید، ممکن است به مرگ رویان منجر شود، ولی اگر در مراحل بعدی روی دهد ممکن است موجود زنده بماند، اما به دلیل فراوانی نسخه‌های سالم mt DNA طبیعی، بروز بیماری به تأخیر افتد. در عمل، mt DNA کوتاه شده نسبت به مولکولی به اندازه‌ی طبیعی از یک مزیت تولید مثل برخوردار است، چون شمار رونوشت برداری در واحد زمان با طول مولکول نسبت عکس دارد. این به آن معنا است که به مرور زمان، جهش مرگ بار غالب خواهد شد. والاس می‌گفت که بررسی تازه‌ی نیلس – گوران لارسون در دانشگاه گوتنبرگ سوئد نشان داد که نسبت میتوکندری‌های دارای جهش حذفی با پیش رفت نشانگان کیرنر – سایر افزایش می‌یابد.
ممکن است که جهش‌های mt DNA فقط به چند بیماری نادر منجر نگردد. هاردینگ گفت: «شواهد فزاینده‌ای وجود دارند که نشان می‌دهند که بیماری‌های رایج‌تر دیگری چون بیماری پارکینسون از ناهنجاری‌های میتوکندری‌هایی که امکان دارد ناهنجاری‌های ژنتیکی میتوکندریایی باشند منشأ می‌گیرند.» او خاطر نشان کرد که پژوهش‌ها نشان داده‌اند که در ماده‌ی سیاه، آن بخش از مغز که در مبتلایان به پارکینسون آسیب می‌بیند، برخی از آنزیم‌های مسیر تنفسی کاهش می‌یابند.
والاس بیان می‌داشت: «اگر فهرستی از دگرگونی‌هایی که بر اثر جهش‌های میتوکندریایی روی می‌دهد تهیه کنیم در می‌یابیم که بسیاری از بیماری‌هایی که پیش از این به درستی از آن‌ها سر در نمی‌آوردیم و از قضا بسیار شایع نیز هستند با چنین پدیده‌هایی به آسانی توضیح داده می‌شوند. یکی از زمینه‌هایی که سرگرم بررسی آن هستیم این است که آسیب‌های مختلف ماهیچه‌ی قلب ممکن است ناشی از کم بود انرژی در مسیر مشترک انرژی باشند که به آسیب mt DNA مربوط می‌شوند.» والاس می‌افزاید که بیماری‌های ناشی از جهش DNA هسته‌ای نیز ممکن است منشأ میتوکندریایی داشته باشند. والاس می‌گوید که چه بسا بیماری هانتینگتون زود رس مثالی از این بر هم کنش باشد. این احتمال را نخست ریچارد مایرز، متخصص سابق اعصاب در دانشگاه بوستون، چنین طرح کرد که ممکن است نوعی ناسازگاری بین ژن هسته‌ی بیماری هانتینگتون پدر و mt DNA مادر وجود داشته باشد که باعث بروز زود رس بیماری در فرزندانشان گردد.
ولی موضوعِ جالب‌تر آن است که انباشتگی جهش‌های mt DNA در طی عمر هر شخص کلید پیری یاخته باشد، احتمالی که در آزمایشگاه‌های متعددی در دست بررسی بود. گروهی در بیمارستان سن وینسنت در فیتزروی استرالیا نشان داد که با افزایش سن، کار کرد میتوکندری‌های ماهیچه‌ی مخطط کاهش می‌یابد. آنتونی لینان از دانشگاه موناش در کلیتون استرالیا اظهار داشت که ممکن است بتوان این کاهش را با تأمین برخی از آنزیم‌هایی که در حال طبیعی توسط mt DNA سالم رمز دهی می‌شوند جبران کرد. جوزف مولر – هوکر از انستیتوی آسیب شناسی دانشگاه مونیخ آلمان که چندین سال پیش صد و چهل قلب مرده را تحت مطالعه قرار داده بود موفق شد که کاهش سیتو کروم C اکسیداز، آنزیمی که در تنفس نقش دارد و به طور عمده به وسیله‌ی mt DNA رمز دهی می‌شود، را ثابت کند. شون این پدیده را روشن‌ترین مدرک دال بر نقش mt DNA در فرایند پیری می‌دانست، و در آزمایشگاه خود به پی گیری آن پرداخته بود.
به عقیده‌ی والاس، توجه روز افزون به ژنتیک میتوکندریایی، پس از سال‌ها ناباوری، بسیار خوشحال کننده بوده است: «آن روزها وقتی می‌گفتیم که برخی از خصیصه‌ها فقط از مادر به ارث می‌رسند، کسی حرف ما را باور نمی‌کرد.» اما اکنون این حرف روز به روز مقبول‌تر می‌افتد.
/م
