واکسن‌های mRNA روزنه امیدی در مقابل HIV

HIV (ویروس نقص ایمنی انسانی) ویروسی است که به سیستم ایمنی بدن حمله می کند. از طرفی، واکسن ها سیستم ایمنی بدن را تحریک می کنند تا در برابر عفونت یا بیماری، از فرد محافظت کنند. آیا واکسن های mRNA می توانند علیه HIV مورد استفاده قرار گیرند؟

شنبه، 23 بهمن 1400

تخمین زمان مطالعه:

مترجم : زهرا حاجی احمدی

مهندسی ژنتیک آینده اینجاست

موارد بیشتر برای شما

HIV چگونه بر بدن تأثیر می گذارد؟

HIV (ویروس نقص ایمنی انسان) ویروسی است که به سیستم ایمنی حمله می کند (سیستم ایمنی با عفونت ها و بیماری های موجود در بدن فرد مبارزه می کند). با گذشت زمان، اچ آی وی سیستم ایمنی بدن فرد را ضعیف می کند بنابراین مبارزه با بیماری بسیار سخت است. HIV باعث ایدز (سندرم نقص ایمنی اکتسابی) می شود.

پنج علت HIV چیست؟

بیماری HIV می تواند به چند طریق اتفاق بیفتد:
* با داشتن رابطه جنسی: در صورت داشتن رابطه جنسی واژینال، مقعدی یا دهانی با شریک آلوده ای که خون، مایع منی یا ترشحات واژن وارد بدن شما می شود، ممکن است مبتلا شوید.
* با استفاده از سوزن های مشترک
* از طریق انتقال خون
* در دوران بارداری یا زایمان یا از طریق شیردهی

چهار مرحله عفونت HIV چیست؟

مراحل عفونت HIV عبارتند از:
* مرحله 1: عفونت اولیه
* مرحله 2: بدون علامت بالینی
* مرحله 3: علامت دار عفونت HIV
* مرحله 4: ایدز/پیشرفت HIV به ایدز

علائم HIV چیست؟

* تب
* لرز
* راش
* عرق شبانه
* دردهای عضلانی
* گلو درد
* خستگی
* تورم غدد لنفاوی

آیا HIV در مراحل اولیه قابل درمان است؟

اگرچه هیچ درمانی برای HIV وجود ندارد، تشخیص زودهنگام می تواند به شروع به موقع درمان ضد رتروویروسی کمک کند که می تواند از آسیب رساندن ویروس به سیستم ایمنی جلوگیری کند. یک بیمار HIV که درمان به موقع دریافت کرده باشد می تواند بدون پیشرفت به مرحله آخر HIV زندگی عادی و طولانی داشته باشد.

واکسن های mRNA علیه ویروس HIV

موفقیت چشمگیر واکسن‌های mRNA علیه کووید-۱۹ چیزی جز معجزه‌ نبوده است. اینکه آیا این پلت فرم فناوری منحصر به فرد می تواند برای مقابله با کار پیچیده تر توسعه واکسن علیه ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) مورد استفاده قرار گیرد یا خیر، اکنون تحت بررسی شدید است. در یک شماره از Nature Medicine، یک مطالعه پیش بالینی توسط ژآنگ و همکاران نشان می دهد که پلت فرم mRNA ممکن است در این چالش موثر باشد. نویسندگان، mRNA کد کننده گلیکوپروتئین پوششی HIV (Env) (معادل پروتئین اسپایک SARS-CoV-2)، همراه با پروتئین آنتی ژنی ساختاری گروه HIV (Gag) را در یک نانوذره لیپیدی برای تولید ذرات ویروس مانند یا VLPs محصور کردند. این VLP های بیان کننده Env آنتی بادی های خنثی کننده گسترده (bNAbs) و سایر پاسخ های ایمنی را برانگیختند که در برابر چالش ویروسی در مدل ماکاک محافظت می کردند. اگرچه VLPها تقریباً به اندازه واکسن‌های mRNA در برابر کووید-19 ایمنی‌زا یا مؤثر نبودند، اما این نتایج مشوق‌کننده هستند و مسیری را برای القای پاسخ‌های آنتی‌بادی بالاتر و بادوام‌تر مورد نیاز برای جلوگیری از عفونت HIV روشن می‌کنند.

این شاهکار کوچکی نیست؛ Env یک هدف قدرتمند است که حتی در اکثر افرادی که به HIV آلوده هستند، قادر به القای نوع مناسب آنتی بادی ها نیست. برخلاف پروتئین سنبله، که نسبتاً پایدار است و فقط حاوی چند اپی توپ ایمنی غالب است (بیشتر محدود به دامنه اتصال گیرنده است)، Env یک پروتئین تریمریک پیچیده با چندین اپی توپ آنتی بادی پراکنده است که بسیاری از آن ها ساختاری هستند و به شدت با قندهایی پوشانده شده اند که محافظ آن ها از حمله آنتی بادی هستند.

توانایی تولید پروتئین‌های Env trimeric محلول از طریق معرفی جهش‌ های کلیدی، پیشرفت بزرگی در طراحی ایمونوژن بود، اگرچه این پروتئین ‌های به اصطلاح SOSIP تنها آنتی ‌بادی ‌های خنثی‌کننده مخصوص سویه اتولوگ را القا کردند.

در مطالعه حاضر توسط ژانگ و همکاران، آنتی بادی های استخراج شده توسط mRNA Env-Gag قادر به خنثی کردن تقریباً تمام اعضای یک پانل جهانی از ایزوله های HIV بودند که به عنوان فنوتیپ ردیف 2 طبقه بندی می شوند. این نشان دهنده یک گام بزرگ رو به جلو برای واکسن علیه HIV است، زیرا این فنوتیپ نمونه ای از اکثر سویه های در گردش است که به دلیل ساختار بسته Env خنثی کردن آن ها دشوار است.

تصویر: HIV Env (سمت چپ) دارای چندین اپی توپ ساختاری bNAb است (چهار اپی توپ از شش اپی توپ در اینجا نشان داده شده است)، به طور متراکم با گلیکان پوشانده شده است و یک پاسخ آنتی بادی خنثی کننده پلی کلونال را ایجاد می کند.

ژن های کد کننده آنتی بادی های Env به شدت جهش یافته اند و bNAbs به ندرت با عفونت یا واکسیناسیون استخراج می شوند. در مقابل، پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 (سمت راست) به آرامی با گلیکان پوشانده شده است و دامنه اتصال گیرنده (RBD) اپی توپ اصلی سیستم ایمنی است که دامنه N ترمینال (NTD) به میزان کمتری مورد هدف قرار گرفته است.

این یک پاسخ آنتی بادی خنثی کننده متمرکز ایجاد می کند. ژن ‌های کدکننده آنتی‌بادی ‌های پروتئین اسپایک دارای جهش محدود یا بدون جهش هستند و bNAbs معمولاً پس از عفونت و واکسیناسیون استخراج می‌شوند. CD4bs، سایت اتصال CD4. تصاویر از بانک داده پروتئین RCSB کدهای دسترسی 4ZMJ (گلیکان های انتقال یافته از 5FUU؛ HIV Env) و 6VSB (گلیکان های انتقال یافته از 7CN9؛ پروتئین اسپایک SARS-CoV-2).

این احتمال وجود دارد که تعدادی از عوامل در ایمنی بیشتر واکسن mRNA طراحی شده توسط ژانگ و همکاران نقش داشته باشند. بیان درون زا Env بومی روی سطح یک VLP باعث حفظ اپی توپ های ساختاری می شود و VLP ها نیز حاوی دو برابر تعداد مولکول های Env موجود در یک ذره ویروسی HIV نشان داده شده است. علاوه بر این، mRNA برای چندین روز پس از تجویز همچنان بیان می شود و تحریک ایمنی مداوم را فراهم می کند. مزیت بالقوه دیگر توانایی VLP ها برای اتصال به سلول های ارائه دهنده آنتی ژن است که تحویل mRNA به سلول های مناسب و القای سلول های T کمک کننده فولیکولی را تضمین می کند که برای رشد سلول های B در مراکز ژرمینال بسیار مهم هستند.

ژانگ و همکاران همچنین یک دنباله HIV Env را انتخاب کرد که فاقد گلیکان در موقعیت 276 بود. این امکان دسترسی بهتر به پیش سازهای سلول B bNAbs را فراهم کرد که محل اتصال CD4 را در پوشش ویروسی هدف قرار می دهند.

در واقع، mRNA Env-Gag آنتی‌بادی ‌هایی را به آن محل و برای بسیاری از اپی توپ‌های HIV دیگر برانگیخت که بهبود قابل‌توجهی در پاسخ‌های گلیکان-حفره ویژه سویه مشاهده شده با پروتئین‌های SOSIP بود. در مطالعات آینده جداسازی سلول های B از حیوانات ایمن شده با mRNA برای تعیین اینکه آیا آن ها قادر به خنثی سازی گسترده هستند و آیا دارای ویژگی های ژنتیکی مرتبط با دودمان شناخته شده bNAb هستند، مهم خواهد بود.

این یک پروتکل پیچیده و غیرعملی است که به چندین ایمن سازی با دوزهای بالای mRNA نیاز دارد. علاوه بر این، سطوح bNAbs استخراج شده در این مطالعه بسیار پایین بود و یک سال طول کشید تا توسعه یابد، و نقش آن ها در محافظت از عفونت همچنان نامشخص است. فناوری mRNA به تازگی وارد عرصه شده است. در ابتدا بی ثباتی و ایمنی زایی نامطلوب مانع استفاده از آن ها شد، اما دهه ها تحقیق این مشکلات را حل کرده است و مزایای mRNA به عنوان یک پلت فرم واکسن همچنان ظاهر می شود که شامل توسعه سریع، سهولت ساخت و مقیاس‌پذیری است که نسبت به واکسن‌های سنتی مبتنی بر ناقل یا مبتنی بر پروتئین که در زمینه HIV دنبال می‌شوند، مزایایی را ارائه می‌دهد.

به عنوان مثال، mRNA آزمایش ایمن سازی متوالی و رویکردهای مبتنی بر اصل و نسب را که به چندین ایمونوژن با تغییرات جزئی اما مهم توالی نیاز دارند، امکان پذیر می کند. تولید mRNA نیز به میزان قابل توجهی ارزان‌تر است و می‌توان آن را در صورت نیاز اصلاح کرد که یک نکته مهم برای ویروس‌هایی که به سرعت در حال جهش هستند مانند HIV است. در میان واکسن‌های ضد کووید-۱۹، واکسن‌هایی که مبتنی بر پلتفرم mRNA هستند، ایمنی‌زایی برتری دارند و هم پاسخ سلول ‌های B و هم پاسخ‌های سلول T را تحریک می‌کنند.

با این حال، مکانیسم‌های دقیق زیربنای ایمنی‌زایی mRNA هنوز ناشناخته است و اگر بخواهیم برای پیشگیری از HIV بهینه شوند و به کار روند، چیزهای زیادی باید آموخت. با این وجود، حجم وسیعی از داده‌های ایمنی موجود از واکسن‌های mRNA علیه کووید-۱۹ احتمالاً به ساده‌سازی فرآیند های تأیید نظارتی برای واکسن‌های ضد HIV و سایر بیماری‌ ها کمک می ‌کند. برخلاف موفقیت سریع واکسن ‌ها علیه کووید-19، داستان ساخت واکسن‌ های ضد HIV طولانی و پر دردسر بوده است.

از هشت کارآزمایی اثربخشی واکسن که تاکنون انجام شده است، تنها یک کارآزمایی (با رژیم اولیه تقویت کننده واکسن بردار ویروسی و مبتنی بر پروتئین) اثربخشی متوسطی را نشان داده است، اگرچه کارآزمایی بعدی نتوانست این نتیجه را تکرار کند. این موضوع زمینه را به دنبال واکسنی که قادر به القای bNAbs باشد، برگردانده است. اخیراً، کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری با واسطه آنتی ‌بادی نشان داد که bNAb مونوکلونال در برابر محل اتصال CD4 می‌تواند از عفونت انسان با HIV جلوگیری کند، هرچند که احتمالاً سطوح بالایی از bNAbs مورد نیاز خواهد بود. رویکرد دیگر برای تولید bNAbs، فعال کردن پیش سازهای سلول B از دودمان های خاص bNAb است.

یکی از این ایمونوژن‌های هدف‌گیری رده ژرم eOD-GT8 است، نانوذره‌ای پوشیده شده با پروتئین‌های HIV Env gp120، که سلول‌های B کمیاب مخصوص محل اتصال CD4 را در میمون‌ها و انسان‌ ها متصل می‌کند. eOD-GT8 اکنون از طریق همان پلتفرم واکسن موفق مدرنا علیه کووید-19 به واکسن mRNA تبدیل شده است و آزمایش‌ های بالینی انسانی به زودی آغاز می‌شود.

شکی نیست که HIV چالشی بسیار بزرگتر از COVID-19 برای توسعه دهندگان واکسن ایجاد می کند. تنوع ژنتیکی گسترده و توانایی HIV برای ادغام در ژنوم انسان که یک واکسن آنتی‌ بادی‌ هایی ایجاد می‌کند که قادر به مسدود کردن هر ذره ویروسی هستند. اینکه آیا بهینه ‌سازی بیشتر ایمونوژن‌های Env، همراه با اثر پرایمینگ قوی یک پلت فرم واکسن mRNA، قادر به دستیابی به این امر است یا خیر، نیاز به بررسی بیشتر دارد. امید است که درس‌های آموخته ‌شده از توسعه واکسن ‌ها علیه کووید-19 برای حل مشکل HIV استفاده شود و با توجه به اینکه HIV همچنان یک چالش بزرگ بهداشت جهانی است، با همان حس فوریت مقابله شود.

منبع:
لین موریس، University of the Witwatersrand, Johannesburg