آنکوژن های سلولی و نقش آن ها در سرطان (2)

آنکوژن های مشارکت کننده در این ژن، اثر دارد.
در طی یک دهه، این فهمیده شد که تعداد زیادی از تومورهای انسانی که حاوی جهش نقطه ای در سه ژن ras خود هستند، در ژنوم پستانداران وجود دارد (H-ras، K-ras و N-ras). این مسئله مهم است که در هر یک از این تومورها، جهش نقطه ای مورد بررسی، در یکی از این سه کدون های (codons) خاص موجود در چارچوب ژن ras ، قرار گرفته اند. در نتیجه، تمام آنکوپروتئین های Ras حامل آمینواسیدهایی هستند که در بخش های 12 و یا 13 و 61 قرار می گیرند (شکل 1). بررسی انجام شده بر روی ژنوم توموری بیش از 40000 انسان، در سال های بعد، نشان داده است که به ترتیب، 22%، 8.2 % و 3.7% از این تومورها، دارای جهش های فعال کننده ای در ژن های H-ras، K-ras و N-ras هستند.
به دلایل ناشناخته، فراوانی مربوط به این آنکوژن ها، به طور قابل توجهی از یک بافت به بافت دیگر، تغییر می کند (جدول 1 بخش قبل). به هر حال، سرنخ از طریق مهندسی ژنتیک موش ها بدست آمده است که طبق آن، قالب خواندن پرتو-آنکوژن های K-ras با قالب خواندن مربوط به H-ras ها جایگزین می شود. موش های وحشی معمولاً مبتلا به تومورهای ریوی می شوند (به دلیل برخورد با مواد شیمیایی سرطان زا) که حامل آنکوژن های K-ras هستند. به هر حال، اکثر انواع اهلی موش ها، تومورهای ریوی را حمل می کنند که دارای آنکوژن های H-ras می باشد. این مسئله نشاندهنده ی این است که توالی تنظیم کننده، کنترل کننده ی میزان پروتو- آنکوژن های K-ras می شود نه ساختار پروتئین های کدگذاری شده. این مسئله نشاندهنده ی این است که پروتو- آنکوژن های ras در پاسخ مواد جهش زا، فعال می شوند.
هر دو مکانیزم فعال سازی (یعنی تنظیم و ساختار) ممکن است برای ایجاد یک آنکوژن فعال، همکاری کنند. در مورد آنکوژن myc که بوسیله ی ویروس میلوسیتوکاتوز مرغی (avian myelocytomatosis virus) حمل می شود، میزان این ژن به طور قابل توجهی بوسیله ی پروموترهای تکثیر ویروسی، تنظیم می گردند. در همین زمان، برخی از تغییرات ظریف در قالب خواندن آنکوزن myc ایجاد می شود و همچنین موجب افزایش در قدرت تغییر شکل می شود. به طور مشابه، آنکوژن H-ras که بوسیله ی ویروس سارکومی هاروی حمل می شود، دارای یک جهش نقطه ای در قاب خواندن خود می باشد و در این حال، این ژن دارای غلظت بالایی می باشد که این مسئله بواسطه ی پروموترهای تکثیر ویروسی، ایجاد می شود. و در بسیاری از تومورهای انسانی و حیوانی که حامل آنکوزن ras هستند، افزایش اولیه در آنکوژن مرتبط با جهش نقطه ای، موجب ایجاد فرایند تکثیر ژنی می شود. این مسئله موجب می شود تا سلول قادر باشد میزان سیگنال دهی از آنکوپروتئین جهش دار را افزایش دهد.
تغییر در دیدگاه: آنکوژن myc می تواند حداقل از طریق سه مکانیزم متمایز و اضافی، ایجاد شود
این مشاهدات که آنکوژن v-myc در ویروس میلوسیتوماتوزیز مرغی (AMV) موجب به هم خوردن میزان بهینه ی این آنکوژن می شود، تنها به مکانیزم هایی وابسته است که قادر به ایجاد آنکوژن می باشند. در برخی از تومورهای انسانی، میزان ژن myc بوسیله ی پروموترهای تکثیر طبیعی آن، تعیین می شوند اما تعداد کپی های مربوط به این ژن چندین برابر تعداد این کپی ها در ژنوم انسانی نرمال است. در 30 % از نوروبلاستوم کودکان، یک ژن مشابه با c-myc که به آن N-myc می گویند، نیز تکثیر می شود، مخصوصاً در تومورهای مخرب. در هر دو مورد، افزایش تعداد کپی های ژنی، منجر به افزایش سطح ژن تولید شده می شود. همانگونه که می دانیم، پروتئین های مربوط به خانواده ی Myc دارای قدرت افزایش دهنده ی رشد هستند. در نتیجه، وقتی این مواد در سطح بالایی وجود داشته باشند، این پروتئین ها، موجب تکثیر کنترل نشده ی سلول می شوند.
پروتو- آنکوژن های myc که اغلب c-myc نامیده می شوند، تا بدین صورت آن را از دو ژن مشابه N-myc و L-myc متمایز کند. به عبارت دیگر، ژن های انسانی، یک نامگذاری متفاوت دارند به نحوی که ژن myc انسانی به صورت MYC نوشته می شوند و محصولات پروتئینی آنها نیز به صورت MYC نوشته می شوند.
فرایند تکثیر ژنی که مسئول افزایش تعداد کپی های myc است، در طی تکثیر ترجیحی در یک ناحیه ی محدود از DNA کروموزومی، انجام می شود و خیلی از نواحی کروموزومی را بدون تغییر باقی می گذارد. از آنجایی که ناحیه ی DNA کروموزومی متحمل تکثیر می شود، این تکثیر شامل یک کشش در DNA می شود که به مراتب طولانی تر است. در مورد ژن c-myc و یا N-myc، این مقدار برابر 0.5 تا 10 مگا بیس از DNA است. نواحی کروموزومی تکثیر شده، اغلب به اندازه ی کافی بزرگ هستند به نحوی که در متافاز میتوزیز و بوسیله ی میکروسکوپ نوری، قابل مشاهده هستند. اغلب تکثیر ژنی منجر به آرایه های خطی انتها- انتهای تکراری و بزرگ از ناحیه ی کروموزومی می شود که به عنوان نواحی آلایش هموژن (HSRs) در میکروسکوپ، قابل مشاهده است. به طور عکس، آرایه های مربوط به نواحی کروموزومی یک ژن myc و یا N-myc ممکن است از کروموزوم جدا شود و می توانند به صورت قطعات کوچک، مشاهده شوند. در حقیقت، ما هم اکنون می دانیم که یک تعداد از پروتو- آنکوژن ها، می توانند در تعدادی از کپی ای ژنی تکثیر شده در انواع مختلف تومورهای انسانی، مشاهده شود (جدول 1).
علاوه بر این، نواحی مربوط به کروموزوم های انسانی مختلف، در تومورهای مختلف، متحمل تکثیر می شوند. همانگونه که در شکل 5 بخش قبل، قابل مشاهده است، برخی از تومورها مانند تومور ویلمز دارای نواحی تکثیر کروموزومی چندگانه می باشد در حالی که سایر تومورها، مانند سارکوم اوینیگ (Ewing’s sarcoma) معمولاً دارای تکثیر تنها در یک ناحیه کروموزومی منفرد، هستند. در بیشتر موارد، تشخیص ژن های افزایش دهنده ی رشد در این نواحی کروموزومی، گریزان هستند. حتی در یک تومور منفرد مانند سرطان سینه، نواحی کروموزومی چندگانه که متحمل تکثیر ژنی شده اند، اغلب مشاهده شده اند (جدول 1). این تصور وجود دارد که تغییرات چندگانه با همدیگر تطابق می یابند و موجب ایجاد فنوتیپ های نئوپلاستی سلول های سرطانی می شود. مکانیزم های مولکولی مربوط به ایجاد تکثیر ژنی، به خوبی شناخته نشده اند. به هر حال، در مورد تکثیر پشت سر هم که منجر به HSRs می شود، آنالیزهای جزئی ساختاری در مورد ژن های تکثیر شده موجب ایجاد راهنمایی هایی در زمینه ی نحوه ی برخورد آنها می شود.
یک روش غیر متعارف تر برای تغییر در سطح myc نیز وجود دارد. به یاد آورید که مکانیزم های جهش زایی زمینه ای که موجب افزایش میزان پروتو- آنکوژن c-myc می شود، تحت کنترل تکثیر مشابه با پرو- ویروس ALV است که در داخل DNA کروموزومی، قرار دارد. این مسئله منجر به افزایش میزان c-myc RNA و بنابراین، پروتئین Myc می شود.
یک چنین فعال سازی بوسیله ی ادغام پرو-ویروس در حالت عمومی مربوط به فعال سازی پروتو- آنکوژن c-myc وابسته است: حتی در زمانی که این ژن در مکان مناسب و نرمال قرار گرفته باشد، c-myc می تواند موجب بروز سرطان شود اگر تحت کنترل پروموترهای تکثیر خارجی قرار گیرد. در بیماری لنفوم بورکیت (BL) ، این اصل از طریق یک روش مناسب، مورد تأیید قرار می گیرد (شکل 2). عوامل مولد این بیماری، شامل عفونت های مزمن ایجاد شده بوسیله ی ویروس Epstein-Barr و انگل مالاریا می باشد.
هیچکدام از این علل موجب نمی شوند تا طبیعت مربوط به تغییر ژنتیکی سلول های لنفوم بورکیت مشخص شود. این مسئله به دلیل تکثیر خارج از کنترل می باشد. بررسی دقیق گسترش کروموزوم متافاز مربوط به این سلول های توموری، نتوانسته است یاری رسان باشد. سلول های توموری تقریباً شامل جایگزینی های کروموزومی است. یک چنین تغییراتی موجب ایجاد یک ناحیه در کروموزوم می شود که ارتباطی به کروموزوم ندارد (شکل 3). جایگزینی اغلب حالت متقابل دارد و یک ناحیه از کروموزوم A بر روی کروموزوم B می چسبد، در حالی که بخش آزاد کروموزوم B به کروموزوم A متصل می شود. در مورد لنفوم بورکیت، سه جایگزینی کروموزومی متمایز مشاهده می شود که این مسئله در واقع در کروموزوم های 2، 14 و یا 22 رخ می دهد. سه جایگزینی، با این حقیقت متحد می شود که یک ناحیه از یکی از این سه بخش کروموزم به بخش کروموزم 8 می چسبد.
در سال 1983، محققین تشخیص دادند که پروتو- آنکوژن myc که در ناحیه ی کرموزوم 8 انسان قابل مشاهده است، پروتو- آنکوژنی است که موجب این سه جایگزینی متمایز می شود. به عبارت دیگر، مکان چسبیدن نشاندهنده ی توالی های ایجاد کننده ی تکثیر است که در یکی از سه ژن ایمونوگلوبولین متمایز، مشاهده می شود. بنابراین، خوشه ی ژنی با زنجیره ی سنگین ایمونوگلوبولین در کروموزوم 14 وجود دارد و ژن آنتی بادی κ بر روی کروموزوم 2 قرار دارد. همچنین ژن آنتی بادی λ در کروموزوم 22 قرار دارد. شواهد واضحی در مورد این مسئله وجود دارد که آنزیم های مسئول آرایش مجدد توالی های مربوط به ژن های آنتی بادی درحین توسعه ی سیستم ایمنی، حالت اختصاصی بودن خود را از دست می دهند و در به جای ایجاد ژن های آنتی بادی ایجاد کننده ی آرایش مجدد، به طور سهوی به بخش مربوط به ژن آنتی بادی موجود در پروتو- آنکوژن myc متصل می شوند. در واقع، هیچ کدام از این موارد، نقش EBV در بیماریزایی مربوط به لنفوم بورکیت را توصیف نمی کند.
طرح بزرگی که در این تغییر کروموزومی، وجود دارد، واضح شد. در واقع، این طرح یک طرح ساده است که در آن، این جایگزینی ها موجب جداشدن ژن myc از پروموتر تکثیر نرمال خود شده و بدین صورت، این ژن تحت کنترل یک تنظیم کننده ی تکثیر فعال تر قرار می گیرد. وقتی میزان غلظت این ماده بوسیله ی پروموتر ژن آنتی بادی، تنظیم شود، ژن myc به یک آنکوژن مستعد تبدیل می شود و موجب تکثیر بی رحمانه ی سلول های لنفوئیدی می شود که این مسئله موجب افزایش قابل توجه در فعالیت این پروموترهای تکثیر می شود. از این رو، تکثیر سلول های نادری که نیازمند وجود یک چنین ژن هایی هستند، مطلوب می شود.
از زمان این کشف ها، چندین جایگزینی کروموزومی مختلف، کشف شده است که موجب بر هم خوردن توازن میان پروتو- آنکوژن ها، می شود. بیشتر این ژن ها، هنوز هم به خوبی مطالعه نشده اند (جدول 2 بخش قبل). در کل، بیش از 300 جایگزینی متمایز و مکرر شناسایی شده است و بیش از 100 ژن هیبریدی که موجب بروز این جایگزینی ها می شوند، بوسیله ی روش کلنی سازی مولکولی، جداسازی شده اند. در اغلب موارد، هر یک از این جایگزینی ها، می تواند در یک گروه کوچک از تومورهای خونساز، مشاهده شود. به هر حال، تومورهای جامد به طور فزاینده ای، در جایگزینی های خاص لنگرگاهی، مشاهده می شود که برخی از آنها متداول هستند. برای مثال، در سال 2005، 70 % از سرطان های پرستات به دلیل بروز جایگزینی های کروموزومی جایگزینی، ایجاد شده اند که این موارد منجر به به هم خوردن توازن در میزان یکی از فاکتورهای تکثیر می شود (یعنی فاکتورهای ERG و ETV1). این مسئله موجب شده است تا این نوع از سرطان در جمعیت های غربی، متداول تر باشد. این جایگزینی متداول ترین جایگزینی در سرطان های انسانی است.
کشف microRNA ها و نقش مربوط به آنها در تنظیم ژنی، این مسئله را ممکن ساخت تا جایگزینی های کروموزومی خاص، فهمیده شود. در یک مورد، میزان یک پروتئین هسته ای غیر هیستونی (non-histone nuclear protein) که HMGA2 نامیده می شود، در انواع مختلفی از تومورهای خوش خیم و بدخیم، بالاست و این مسئله موجب می شود تا این پروتئین به یک آنکوپروتئین تبدیل شود ژن آن به طور متداول موجب ایجاد جایگزینی هایی می شود که در ناحیه ی 3^' UTR اتفاق می افتد (شکل 4). این مسئله از زمان های دور فرض شده است که پروتئین نفوذی منتج شده موجب بهبود عملکردهای آنکوژنی مربوط به HMGA2 می شود. به هر حال، حذف توالی های پروتئینی که به HMGA2 متصل می شوند، بر روی قدرت تغییر پروتئین های هیبریدی، اثر ندارد. این مسئله منجر به تشخیص این مسئله می شود که جایگزینی یکی دیگر از اهداف ماست: این مسئله موجب حذف سایت های تشخیص برای microRNA ی مدل Let-7 می شود که به طور نرمال، در 3^' UTR مربوط به HMGA2 mRNA قرار دارد. در حقیقت، این اتلاف، موجب می شود تا mRNA ی منتج شده، عامل ممانعت کننده در برابر تغییر Let-7 منتشر کند. مکانیزم مربوط به این فرایند به درستی فهمیده نشده است. با استفاده از این مکانیزم و در واقع ایجاد پیکربندی مربوط به کروماتین که هنوز به خوبی فهمیده نشده است، تغییر سلولی، تسهیل می شود. در این مورد، این جایگزینی موجب آزاد شدن پروتو- آنکوژن می شود و در این حالت اتصال بوجود نمی آید.
در موردی دیگر، تغییر کروموزومی مانند تغییر ایجاد شده برای myc، موجب می شود تا میزان microRNA با استفاده از نفوذ ژن کدگذاری کننده ی miRNA، افزایش یابد. این مسئله بواسطه ی پروموتر تکثیر خارجی انجام می شود. در تومورهایی که یک چنین جایگزینی هایی، وجود دارد (مثلا در میلودیسپلازی و لوسمی حاد میلوئیدی)، میزان بالای miRNA ی مربوط به سلول ها، موجب می شود تا این جایگزینی ها، در حالتی به دام افتند که موجب ایجاد تومورهای مهاجم شود. این کشف، موجب شد تا پاسخ این سوال داده شود که چگونه ممکن است جایگزینی کروموزومی که موجب درگیر شدن ژن های کدگذاری شده ی مولکولی نمی شود، بر روی رفتار سلولی، اثر دارد.
به myc باز می گردیم. در این حالت، ما می بینیم که سه راه جایگزین برای فعال سازی پروتو- آنکوژن c-myc وجود دارد که با توجه به مباحث قبلی، تکثیر ژنی یا جایگزینی کروموزومی از جمله موارد اصلی مطرح می شوند. همواره، ژن از تنظیم فیزیولوژیکی نرمال، بی بهره است و در عوض، میزان تنظیم کننده، بالاست.
عموماً مکانیزم هایی که منجر به افزایش میزان نمود ژن ها در سلول های سرطانی می شوند، به خوبی فهمیده نشده اند. برخی موارد بیان بیش از اندازه به دلیل تکثیر یا جایگزینی ژنی، اتفاق می افتد. در برخی موارد نیز، در سلول های سرطانی، ژن هایی که در پیکربندی نرمال و به تعداد مشخص وجود دارند، به میزان قابل توجهی تکثیر می شوند. این کار از طریق فعال شدن فاکتورهای تکثیر، اتفاق می افتد. این مورد به خوبی شناخته نشده است. برای موارد پیشرفته، تکثیر ژنی همواره منجر به افزایش میزان بیان آن ژن نمی شود. در عوض، تنها 40 تا 60 % از ژن ها که در ژنوم سلول های سرطانی تکثیر می شوند، موجب افزایش در نسخه های RNA می شوند. یک چنین مشاهده ای نشاندهنده ی این است که سطوح بیان برای بسیاری از ژن ها، بوسیله ی مکانیزم های پیچیده ای تنظیم می شوند تا بدین صورت اطمینان حاصل شود که سطوح مناسبی از این بیان، ایجاد شود، حتی در مواردی که کپی های متعددی از این ژن ها موجود باشد.
یک سری تغییرات متنوع ساختاری در پروتئین ها می تواند همچنین منجر به فعال شدن آنکوژن ها شود
جهش های نقطه ای کشف شده در ژن های ras، یکی از اولین جهش هایی هستند که موجب تأثیر بر روی ساختارهای پروتئین های کدگذاری شده ی موجود در پروتو-آنکوژن می شود و موجب فعال شدن آنها می گردد. به عنوان یک مثال مهم، تشکیل تومورهای انسانی خاص، مانند تومورهای شکمی، پستان و مغز، به پروتئینی وابسته است که مربوط به گیرنده های سطحی سلول ها می باشند و با فاکتور رشد پوستی (EGF)، در ارتباط است. دانشمندان متوجه شده اند که این پروتئین گیرنده از فضای خارج سلولی ایجاد می شود و از میان غشاء پلاسمایی سلول به سمت سیتوپلاسم، حرکت می کند. به طور نرمال، گیرنده ی EGF ، مشابه با 60 گیرنده ی ساختاری مشابه، حضور لیگاندهای همجنس خود را در فضای خارج سلولی، تشخیص می دهند و به بخش داخل سلولی، حضور این رقبای خود را اطلاع رسانی می کند. در حدود یک سوم از گلیوبلاستوم، گیرنده ی EGF مشاهده نشده است و بیشتر بخش خارج سلولی، تهی از این گیرنده است (شکل 5). ما اکنون می دانیم که یک چنین گیرنده های ناقصی، سیگنال های رشد را به سلول ها ارسال می کنند، حتی در غیاب EGF. وقتی این مسئله رخ می دهد، آنها به عنوان آنکوژن هایی عمل می کنند که موجب تکثیر سلولی می شوند. دانشمندان بعدها، متوجه شده اند که چطور تغییر ساختاری گیرنده های فاکتور رشد آنها را به آنکوژن های مستعد، تبدیل می کنند.
جایگزینی های کروموزومی که در بخش قبلی در مورد آن صحبت شد، موجب به هم خوردن توازن در پروتئین های آنکوژنی یا microRNAs می شوند. حتی جایگزینی هایی وجود دارد که منجر به تشکیل پروتئین های هیبریدی جدید می شود. شناخته شده ترین این جایگزینی ها، جایگزینی کروموزومی است که در 95 % از موارد مربوط به لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) مشاهده می شود. این جایگزینی که نتیجه ای از سنتز پروتئین های هیبریدی است، برخلاف یافته های مربوط به لنفوم بورکیت است (شکل 3).
در سمت راست نقطه ی انتقال مربوط به جایگزینی که در شکل 6 نشان داده شده است، توالی هایی وجود دارد که در آنها پروتئین های تولید شده بوسیله ی پروتو- آنکوژن های abl کدگذاری می شوند. ژن abl در اصل بوسیله ی وجود آن در ویروس لوسمی موشی آبلسون (Abelson murine leukemia virus) کشف شد. این نوع ویروس از نوع رتروویروس هایی است که سریعا ایجاد توده ی توموری می کنند (جدول 2 بخش قبل). ژن abl که در کروموزوم 9q34 مشاهده شده است، با بررسی CMLs ها، کشف شده اند. این بخش ها با توالی های مختلف اتصال می دهند و در یک ناحیه ی کوچک از کروموزوم 22q11 تجمع می یابند.
جوانب کلیدی
پیدا نکردن ویروس های توموری در اکثر سرطان های انسانی، موجب شد تا محققین در میانه ی دهه ی 1970، یکی از نظریات مربوط به سرطان های انسانی را کنار بگذارند. در واقع این فهمیده شده است که جهش های ایجاد شده بوسیله ی مواد سرطانی در ژن های کنترل کننده ی رشد، موجب می شود تا آنها به آنکوژن تبدیل شوند.
برای تأیید پیش بینی ها این مدل که بر اساس آن، سلول های تغییر شکل یافته، ژن هایی جهش یافته ای را انتقال می دهند که به صورت آنکوژن عمل می کنند، یک استراتژی تجربی جدید توصیه شده است: DNA ی مربوط به سلول های تغییر شکل یافته ی شیمیایی، به سلول های نرمال وارد می شوند و سلول های گیرنده سپس مورد ارزیابی قرار می گیرد و بدین وسیله، تعیین می شود که آیا آنها نیز تغییر شکل داده اند یا نه؟
کشت سلول های NIH 3T3 که بواسطه ی DNA تغییر شکل یافته اند منجر به ایجاد مواد تغییر شکل یافته ی مختلفی می شود و این ثابت شده است که این سلول ها، هم به محل اتصال در بدن وابسته اند و هم تومورزا هستند. این مسئله نشاندهنده ی این است که سلول هایی که از لحاظ شیمیایی تغییر شکل یافته اند، حامل ژن هایی هستند که می توانند به عنوان آنکوژن عمل کنند و این آنکوژن ها می توانند در ژنوم تمام سلول ها وجود داشته باشند، بدون آنکه این سلول ها عفونت ویروسی داشته باشند.
آنکوژن ها در سلول های تومور انسانی بوسیله ی آزمایشات ترانس فکشن تشخیص داده می شوند و آنکوژن های رتروویروس های تغییر شکل یافته، از همان گروه هایی مشتق می شوند که در ژن های سلولی نرمال، وجود داشته اند. این مسئله بدین معناست که پروتو- آنکوژن های نرمال می توانند هم بوسیله ی تغییرات ویروسی و هم بوسیله ی جهش سوماتیک فعال شوند.
آنکوژن های مربوط به رتروویروس ها، اغلب در زمانی مشاهده می شوند که تعداد کپی های مربوط به ژنوم سلول توموری، افزایش یافته باشد. این مسئله پیشنهاد می دهد که تکثیر ژنی، نتیجه ای از افزایش سطح محصولات پروتئینی است که موجب مطلوب شدن تکثیر سلول های سرطانی می شوند. یک مثال، تکثیر ژن myc در انواع مختلف سرطان انسانی است.
فعال سازی ژن های مرتبط با رتروویروس ها، از طریق به هم خوردن تعادل در پروموترهای تکثیر، نیز به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. به هر حال، مکانیزم هایی که بوسیله ی آنها، پروتو- آنکوژن ها در غیاب ویروس ها، به آنکوژن مربوطه، تبدیل می شوند، هنوز به درستی فهمیده نشده بودند تا زمانی که جهش نقطه ای مربوط به ژن H-ras منجر به آگاهی از این مکانیزم شد. در واقع در این حالت، پروتئین ها، از لحاظ ساختاری تغییر می کنند. این مسئله یک مکانیزم برای فعال سازی آنکوژن ها ارائه کرده است که بر اساس تغییر در ساختار یک پروتئین کد گذاری شده بوسیله ی آنکوژن می باشد نه افزایش بیان یک چنین پروتئینی.
هر دو مکانیزم فعال سازی (یعنی مکانیزم ساختاری و تنظیمی)، ممکن است موجب فعال شدن یک آنکوژن شوند.
آنکوژن myc در ابتدا در ژنوم یک رتروویروس کشف شد. این آنکوژن از طریق چندین مکانیزم در سلول های سرطانی، فعال سازی می شود. این مکانیزم ها عبارتند از تجمع پروویروسی، تکثیر ژنی و جایگزینی کروموزومی.
تکثیر سلولی از طریق تکثیر ترجیحی یک بخش از DNA کروموزومی، ایجاد می شود. نتیجه ممکن است تکرار شود و یک آرایه از بخش های گفته شده را ایجاد کند. این مسئله در زیر میکروسکوپ نوری، قابل تشخیص می باشد. این نواحی رشد یافته به صورت نواحی زنجیره ای غیر هموژن (HSRs) می باشند. به طور عکس، نواحی حامل بخش های تکثیر یافته، ممکن است از کرموزوم جدا شوند و به صورت ذراتی قابل مشاهده باشند.
جایگزینی شامل نفوذ یک ناحیه از یک کروموزوم و اتصال آنها به کروموزوم دیگر می باشد. جایگزینی بوسیله ی یک ژن و تحت کنترل پروموترهای تکثیر خارجی رخ می دهد و این پدیده منجر به افزایش میزان نمود این پروموترها می شود. جایگزینی ممکن است همچنین موجب شود تا mRNA جدا شود و به صورت microRNA در آید. به طور عکس، یک جایگزینی می تواند منجر به نفوذ دو توالی کدگذاری شده ی پروتئینی شود و این مسئله منجر به تولید پروتئین های هیبریدی می شود که عملکردی متفاوت نسبت به پروتئین های نرمال دارند.
بر اساس جایگزینی آمینواسیدها که سیگنال دهی را فعال می کنند، سایر تغییرات در پروتئین ها نیز می تواند منجر به فعال سازی آنکوژن ها شود. برای مثال، کوتاه شدن دریافت کننده های EGF منجر می شود تا این پروتئین ها، دیگر سیگنال های رشد ندهند و یا سیگنال دهی نامرتب انجام دهند.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.