مترجم: حبیب الله علیخانی
منبع:راسخون

پلیمرهای LCST

LCST می توانند به عنوان دمای بحرانی تعریف شود که در آن محلول پلیمری متحمل جدایش بازی شود و از یک فاز (حالت ایزوتروپ) به دو فاز (حالت آن ایزوتروپ) تبدیل شود. در زیر دمای LCST، بخش آنتالپی که در ارتباط با اتصال دهی هیدروژنی میان پلیمر و مولکول های آب است، مسئول انحلال است. وقتی دما به دمایی بالاتر از LCST برسد، بخش آنتروپی (برهمکنش های آب گریز) غالب می شوند و منجر به رسوب دهی پلیمر می شود. LCST مربوط به پلیمرها در محلول های آبی، می تواند بوسیله ی استفاده از اجزای آب گریز یا آب دوست، تعدیل شود. برای مثال، وقتی NIPAAm با مونومرهای آب دوست مانند AAm کوپلیمر شود، LCST تا 45 درجه ی سانتیگراد، افزایش می یابد (وقتی 18 % از AAm در پلیمر استفاده شود)، در حالی که LCST با استفاده از 40 % N- ترت- بوتیل آکریل آمید ((N-tBAAm آب گریز، به 10 درجه ی سانتیگراد می رسد.
وقتی هیدروژل ها با پلیمرهای حساس به دمای حاوی پیوند عرضی باشند، حساسیت دمایی در آب منجر به تغییر در میزان هیدراسیون پلیمر می شود. در زیر دمای انتقال، پلیمر متورم می شود. این میزان متورم شدن، به میزان هیدراسیون وابسته می باشد. با افزایش دما به بالاتر از دمای تبدیل، هیدروژل دوباره به حالت اولیه باز می گردد و منقبض می شود. این مسئله عموماً بازگشت پذیر است و می تواند به یک شیوه ی ضربانی اعمال شود و بدین صورت پلیمر در زمان اعمال تحریک، حالت روشن و خاموش داشته باشد.
معروف ترین گروه از پلیمرهایی که رفتار LCST دارند، عبارتند از: خانواده ی پلی (N- اکریل امید با جایگزینی) (شکل 1). PNIPAAm (شکل 1a) یک پلیمر دارای LCST است که به دلیل نزدیک بودن دمای LCST آن با دمای بدن، به طور گسترده، مورد بررسی قرار گرفته است. پلیمرهای مشابه عبارتند از: پلی (N، N^'- دی اتیل اکریل آمید) (شکل 1b) (دارای دمای LCST در گستره ی 26 تا 35 درجه ی سانتیگراد)، پلی (دی کتیل آمینو اتیل متا اکریلات) (شکل 1c) ( دارای دمای LCST نزدیک به 50 درجه ی سانتیگراد) و پلی (N- (L)- (1-هیدروکسی متیل) پروپیل متا اکریل آمید) (شکل 1d) (دمای LCST نزدیک به 30 درجه ی سانتیگراد).

PNIPAAm به طور گسترده ای از لحاظ مکانیزم انتقال و همچنین کاربردهای مختلف، مورد بررسی قرار گرفته است. وقتی PNIPAAm برای مثال با N و N^' متیلن- بیس- اکریل آمید (MBAAm) پیوند عرضی دهد، هیدروژل ایجادی حساسیت به دما دارد. میزان هیدراسیون آن در حدود 60 % زیر دمای انتقالی مربوط به LCST است. این میزان در حدود 0 % است. این رفتار تورمی می تواند از لحاظ کینتیکی و یا میزان تورم تنظیم شود. این کار با کنترل جوانب مختلف طراحی مولکولی انجام می شود. پاسخ سریع به منقبض شدن، می تواند با استفاده از واحدهای آب گریزی ایجاد شود که بواسطه ی کوپلیمریزاسیون NIPAAm با اکریلیک اسید (AA) تولید می شوند. همچنین می تواند معماری های مولکولی از PNIPAAm بدست آورد که حالت شانه ای دارند. تنظیم دمای LCST می تواند با کوپلیمریزاسیون با سایر مونومرهای توصیف شده در بالا، ایجاد شود. بدین صورت LCST نزدیک به دمای فیزیولوژیکی (27 درجه ی سانتیگراد) ایجاد می شود که برای کاربردهایی مانند دارو رسانی، مناسب می باشد. وقتی NIPAAm به صورت رندوم با مونومرهای با قابلیت یونیره شدن، مانند AA، کوپلیمره شوند، LCST مربوط به کوپلیمر تولیدی در گروه های با قابلیت یونیزه شدن pK_a، اصلاح و یا ناپدید می شود، در حالی که وقتی این گروه ها با AA و به صورت گرافت کوپلیمر می شوند، میزان LCST تغییری نمی کند. در مورد کوپلیمرهای رندوم بر پایه ی NIPAAm، 2- دی هیدروکسی اتیل متااکریلات (HEMA) لاکتات، LCST به بالای دمای بدن، افزایش می یابد. سپس استفاده از سیستم پلی (NIPAAM-co-HEMA لاکتات) برای آماده سازی کوپلیمرهای بلوک با پلی (اتیلن گلیکول)(PEG)، موجب ایجاد یک ساختار میسلی در دماهای فیزیولوژیکی می شود که می تواند در زمان هیدرولیز گروه های لاکتاتی، بدون ثبات شود. وقتی NIPAAm اصلاح شده با واحدهای آب دوست ایجاد می شود، افزایش LCST بیشتر از کوپلیمرهای رندوم می باشد. در این حالت، نرخ تبدیل در زمان اتصال دهی AA یا DMA به عنوان گروه های پایانی، آهسته می شود.
پلیمرهای دارای LCST در زمینه ی تولید ماتریکس های دارو رسانی و رهایش روشن و خاموش مورد استفاده قرار گرفته اند. در این مورد، در بالاتر از دمای LCST و در حالت انقباضی، هیدروسل های polyNIPAAm موجب تشکیل یک لایه ی پوسته ای ضخیم بر روی سطح خود می شوند که انتقال مولکول های بیواکتیو از هیدروسل را کاهش می دهد.
NIPAAm همچنین با آلکیل متااکریلات کوپلیمر می شود تا بدین صورت خواص مکانیکی هیدروژل افزایش یابد و حساسیت دمایی آن نیز حفظ گردد. پلی (NIPAAm-co بوتیل متا اکریلات) (پلی (NIPAAm-co-BM) برای تحویل انسولین در یک دمای موجود در گستره ی پروفایل روشن- خاموش، مورد مطالعه قرار گرفته است. این مشخص شده است که این سیستم دارای LCST در حدود 25 درجه ی سانتیگراد می باشد. ترت پلیمر NIPAAm، AAm و BM برای تحویل اندومتاسین مورد استفاده قرار گرفته است. این سیستم دارای LCST نزدیک به دماهای فیزیولوژیکی است.
کاربردهای بالینی هیدوژل های حساس به دمای بر پایه ی NIPAAm، محدود هستند زیرا آنها زیست تخریب پذیر نیستند اما به عنوان حامل های رهایش دارویی مورد ارزیابی قرار گرفته اند. این ترکیب با مواد دیگر ترکیب می شوند. ترکیب ها مختلف این سیستم با پراکنده سازی میکروذرات هیدروژلی PNIPAAm در یک زمینه ی ژلاتینی با پیوند عرضی، آماده سازی می شود. همچنین این سیستم ها، می توانند با کپسوله کردن و ایجاد یک هسته ی دارویی با همراه اتیل سلولزی تولید شوند که حاوی ذرات هیدروژل PNIPAAm نانوسایز می باشد. هیدوژل های جدید، دارای حساسیت بهتری نسبت به دما هستند و همچنین زیست تخریب پذیر نیز می باشند. این ژل ها با استفاده از ایجاد پیوند عرضی میان PNIPAAm و پلی (آمینو اسید) زیست تخریب پذیر، تولید می شود. Kumashiro و همکارانش یک شبکه ی در هم تنیده جدید ((SIPN بر اساس دکستران گرافت شده با زنجیره های پلیمری حساس به دما، تولید کردند که بوسیله ی آنزیم های خاصی در گستره ی دمایی تعریف شده، تخریب می شوند.
چندین روش در زمینه ی مهندسی بافت توسعه یافته است که در آن، از چارچوب های حساس به دما و یا اصلاح های سطحی برای دستکاری صفحات سلولی، استفاده می شود. ژل های پلی (NIPAAm-co اکریلیک اسید) (پلی (NIPAAm-co-AA) ) به عنوان زمینه ی خارج سلولی در جزایر پانکراس و در مورد پانکراس بیوشیمیایی استفاده شده است. غشاهای کامپوزیتی همچنین با بررسی میزان دمای LCST تولید شده اند. برای مثال، NIPAAm بر روی سطح دیسک های شیشه ای پیوند عرضی ایجاد کرده است و از آن در تشکیل هیدوژل ها در داخل تخلخل های شیشه ای، استفاده شده است. برای ایجاد یک وسیله ی روشن- خاموشی که با حرات کنترل می شود، هیدروژل های PNIPAAm بر روی کل سطح یک پلیمر متخلخل صلب، گرافت شده اند. دیسک ها در میان سلول های گیرنده و دهنده، قرار داده شده اند و اسید سالیسیلیک از بین آنها می گذرد، همچنین از آلبومین سرم گاو به عنوان یک عملگر دمایی، مورد استفاده قرار گرفته است. نرخ تحویل دارو در غشاهای کامپوزیتی به دما وابسته می باشد و با افزایش دما از 20 به 40، این نرخ افزایش می یابد. ماده در این حالت، از یک حالت منبسط شده، به حالتی منقبض شده تغییر حالت می دهد که علت آن، باز شدن تخلخل هاست.
اصلاح سطحی با مشارکت پلیمرهای حساس به دما، به منظور بی حرکت کردن مولکول های خاص و یا دستکاری صفحات سلولی در فرایند مهندسی بافت، استفاده می شود. در این مورد، استفاده از پلیمرهای با توانایی پاسخ در برابر دما، برای اصلاح سطحی، موجب استفاده از این حقیقت می شود که بیشتر پروتئین ها، دارای جذب بیشتری بر روی سطوح آب دوست، نسبت به سطوح آب گریز هستند. در بلای دمای LCST، پلیمرهای حساس به دما، پپتیدها و پروتئین ها را از یک محلول جذب می کنند و این بیومولکول ها، می توانند بوسیله ی کاهش دما، دفع شوند. یکی دیگر از روش ها، نشان داده است که سطح بافتی که پلی استایرن به صورت گرافت با PNIPAAm بر روی آن کشت داده شده است، به سلول ها اجازه می دهد تا در بالای دمای LCST مربوط به پلیمر، بر روی آن بچسبند در حالی که این مسئله در دماهای زیر LCST معکوس است. علاوه بر این، این نوع از کاربردها، بر روی پلیمرهای زیست تخریب پذیر مانند پلی (L- لاکتیک اسید) و کیتوسان مورد بررسی قرار گرفته است و رفتار مشابهی مشاهده شده است. این نوع از گرافت شدن ها، همچنین بر روی زمینه های سه بعدی بازگشت پذیر، انجام شده است و بدین وسیله، سلول های کاندروسیت مفصلی بر روی آنها کشت شده است. این سلول ها، می توانند در دمای مناسب، جذب و سپس با کاهش دما، حذف شوند.

پلیمرهای با تعادل آمفیفیلی

کوپلیمرهای بلوک بر پایه ی توالی های PEO–PPO، خانواده ای از تری بلوک کوپلیمرها هستند که به صورت تجاری مورد استفاده قرار می گیرند و دارای نام های تجاری زیر می باشند: پلورونیک ها (Pluronics) یا پولوکسامر (Poloxamer) و تترونیکس (Tetronics) (شکل 2). این سیستم ها، دارای انتقال سل- ژل زیر یا نزدیک به دمای بدن هستند. در واقع یک انتقال سل- ژل در حدود 50 درجه ی سانتیگراد و یک دمای LCST. این دو دما، دماهای مجزایی هسند همانگونه که ژله ای شدن بوسیله ی یک بسته ی سه بعدی از میسل ها، ایجاد می شود که در اثر تعادل آب دوست- آب گریز، ایجاد شده اند و بدین صورت، حجم میسل افزایش یافته و در زمان ایجاد انتقال سل- ژل، موجب تحریک قرارگیری میسل ها، شده است. این تعادل می تواند با استفاده از زنجیره های جانبی مختلف و به همراه بخش های آب گریز و یا آب دوست، ایجاد شود. در این مورد، یکی از جنبه های مهم زمانی ایجاد می شود که اعما این پلیمرها، با غلظت های بالا انجام شود که مناسب برای تشیکیل ژله در دمای 37 درجه ی سانتیگراد، باشد. با گرافت شدن PAA بر روی زنجیره ی اصلی پولوكامری (polaxomer backbone) که در یکی از مراحل واکنش انجام می شود، انتقال سل- ژل در غلظت های پایین تری نسبت به پولوكامر انجام می شود زیرا PAA موجب تشکیل نقاط پیوند عرضی در غلظت های پایین می شود.

پلورونیک ها و تترونیکس به عنوان ژله های بازگشت پذیر با حرات مورد استفاده قرار می گیرد و استفاده از برخی از آنها در کاربردهایی همچون افزودنی های غذا، تولید دارو و محصولات کشاورزی، بوسیله ی FDA و EPA مورد تأیید قرار گرفته است. از آنها در تولید حامل های رسانش دارویی و سیستم های تزریقی مورد استفاده در فرایندهای مهندسی بافت، استفاده می شود. دمای ژله ای شدن آنها به ترکیب پلیمر و غلظت محلول، بستگی دارد. برای مثال، پلورونیک F127 در دمای 37 درجه ی سانتیگراد، در داخل محلول های حاوی حدود 20 % وزنی پلیمر، ژله ای می شوند. این سیستم ها، در درمان سوختگی ها و سایر کاربردهای درمانی، استفاده می شوند. تری بلوک های کوپلیمری PEO/PPO/PEO که اخیرا توسعه یافته اند و به صورت تجاری با نام پولوکسامر 407 تجاری شده اند، با کندروسیت ها (chondrocytes) ایزوله شده مخلوط می شوند و بوسیله ی یک برس، بر روی سطح اسفنجی اعمال می شوند. این ماده موجب تشکیل یک ژل چسبنده در یک دوره ی زمانی کوتاه می شود. در این حالت یک غضروف جدید بر روی زیرلایه ی اسفنجی تشکیل می شود که می تواند این عمل بر روی رابط غضروف استخوان انجام شود. پولوکسامر 407 در محلول و به همراه کندروسیت ایزوله، به عنوان یک فرمولاسیون غضروف قابل تزریق، مورد استفاده قرار می گیرد. این ماده پس از تزریق در موش ها، موجب تشکیل بافت شده است. بررسی های بافت شناسی بر روی تمام نمونه ها، نشاندهنده ی وجود غضروف جدیدی است. این مسئله نشاندهنده ی این است که سوسپانسیون پلیمر/ سلول، یک ماده ی بسیار مطمئن برای جراحی ارتوپدی و ترمیمی است.
انتقال سل- ژل پلورونیک ها موجب شده است تا این سیستم ها، سیستم های بسیار جذابی در حامل های تحویل دارویی با قابلیت تزریق هستند که می توانند موجب تشکیل انبار دارویی درجا، شوند. پولوکسامر نیز به طور متداول در این نوع از کاربردها، استفاده می شود و همچنین بررسی ها در زمینه ی رسانش پروتئین و پپتید ها با استفاده از این ماده نیز انجام شده است. این ماده دارای پروفایل های رهایش پایداری در طی چند ساعت می باشند. به دلیل انحلال سریع آنها در آب، فرمولاسیون پولوکسامر در طی دوره ی زمانی کوتاه، بعد از تصفیه، عامل دار می شوند.
در این زمینه، تری بلوک کوپلیمری از جنس پلی (اتیلن گلیکول)- پلی (L- لاکتیک اسید)- پلی (اتیلن گلیکول) ( PEG-PLLA-PEG) زمانی که دما کاهش می یابد و این ماده در آب یا محلول ژلاتینی قرار دارد، انتقال سل- ژل از خود نشان می دهند. این مسئله بواسطه ی طول بلوک PLLA تحت تأثیر قرار می گیرد (با شرط ثابت بودن PEG). وقتی آماده سازی با استفاده از دی بلوک و تری بلوک کوپلیمرهای تولید شده از پلی (لاکتیک- co- گلیکولیک اسید)- PEG (PLGA-PEG) انجام می شود، محلول آبی در دمای اتاق، حالت سل دارد و در دمای فیزیولوژیکی، این ماده به ژل تبدیل می شود. در این ماده، تبدیل شدن به حالت ژله ای، می تواند با تغییر در طول بلوک ها، اصلاح شود. این سیستم برای استفاده به عنوان مواد رهایش دارویی، مورد بررسی قرار گرفته است. در این مورد رهایش آب دوست دو هفته طول می کشد، در حالی که رهایش آب گریز، حدود دو ماه طول می کشد. تخریب زمینه ی پلیمری، با استفاده از بلوک های PLGA کاهش می یابد.
سیستم های مشابه که در آنها از بخش های زیست تخریب پذیر، استفاده شده است، بر پایه ی تری بلوک کوپلیمرهای پلی (اتیلن اکسید)- PLGA (PEO-PLGA) تولید شده اند. این مواد دارای انتقال سل- ژل اصلاح شده اند. این مواد در محول های آبی، در دمایی در حدود 30 درجه، انتقال حالت می دهند و این مسئله منجر به تشکیل ژل شفاف درجا با یکپارچگی ساختاری و استحکام مکانیکی مناسب می شود. سایر سیستم ها بر پایه ی محلول های آبی PEO-g-PLGA و PLGA-g-PEO نیز موجب تشکیل ژل های نرم در دمای 37 درجه می شود که زیست تخریب پذیر بوده و در مهندسی بافت، کاربرد دارند.
سنتز کوپلی پپتیدهای بلوک نیز به همراه بخش های آب دوست امکان پذیر است. این مواد نیز حساسیت به دمایی مشابه پلورونیک ها دارند اما در این مورد هیدروسل ها همچنین در غلظت های پایین و به دلیل تشکیل ترکیبات α-هلیکس تشکیل می شوند. سایر روش های برای اماده سازی پلی پپتیدهای سنتزی، استفاده از DNA نوترکیب می باشد که منجر به تشکیل تری بلوک هایی می شود که هم در برابر دما و هم در برابر pH حساس می باشند. پلی پپتیدهای شبه الاستینی نیز دارای انتقال های گرمایی سل- ژل می باشند.
استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.
منبع مقاله :
Smart Polymers and Their Applications as Biomaterials/ M.R.Aguilar et al.