رابطه‌ی دیابت نوع 2 و چاقی

چاقی و شایع‌ترین نوع دیابت، غالباً به علت عمل انسولین، دست در دست هم پیش می‌روند. اما هنوز روشن نیست که آیا میزان بالای انسولین باعث چاقی می‌شود یا بالا بودن میزان انسولین در نتیجه‌ی چاقی است. انسولین – هورمونی که در پیدایش دیابت نقشی اساسی دارد – ممکن است در چاقی نیز دست داشته باشد. انسان‌ها و نیز جانوران چاق، تقریباً همیشه میزان انسولین خونشان زیاد است و نیز آماده‌ی ابتلا به یکی از انواع دیابت هستند. بسیاری از زیست شناسان گمان می‌کنند فزونی انسولین است که باعث چاقی می‌شود در حالی که پزشکان، فزونی انسولین خون را نتیجه‌ی چاقی مفرط می‌پندارند. شواهد روزافزون نشان می‌دهند که این اختلاف نظر احتمالاً بیش‌تر ناشی از بررسی جانورانی است که گرچه بیماری‌شان مشابه انسان است، ولی کاملاً با آن یک‌سان نیست.
انسولین، تنها هورمون مهم سازنده یا آنابولیک است، یعنی سوخت وسازی را که به ذخیره کردن انرژی می‌انجامد به راه می‌اندازد و به کاتابولیسم، که انرژی را رها می‌سازد، ربطی ندارد. انسولین بر میزان دریافت سوخت اساسی یاخته‌ها، یعنی گلوکز که از جریان خون برگرفته و به صورت چربی، پروتئین، و گلیکوژن – پُلیمر گلوکز – ذخیره می‌شود به شدت می‌افزاید. بیماریِ ناشی از این هورمون، دیابتِ شیرین است.
دیابت شیرین هنگامی پیش می‌آید که میزان گلوکز خون زیاد باشد. مقداری از گلوکز زیادی خون از راه کلیه یا ادرار دفع می‌شود و وجود قتد در خون، ادرار را شیرین می‌کند. دیابت انسان، بیماری بسیار متنوعی است ولی از لحاظ بالینی به دو شکل مشخص تقسیم می‌شود: دیابت وابسته به انسولین (نوع 1) و دیابت ناوابسته به انسولین (نوع 2). نوع دوم با چاقی همراه است.
در دیابت نوع 1 میزان گلوکز در خون زیاد می‌شود زیرا مقدار انسولین کم است. یاخته‌های بتای لوز المعده خیلی کم هورمون انسولین ترشح می‌کنند و درنتیجه گلوکز به میزان کافی از گردش خون خارج نمی‌شود. کمبود انسولین به از دست دادن پروتئین، چربی، و گلیکوژن نیز می‌انجامد. پس اشخاصِ دچارِ دیابتِ نوعِ 1، لاغرند. مبتلایان به این نوع دیابت، باید پس از غذا خوردن انسولین تزریق کنند تا میزان گلوکز خونشان زیاد نشود. اگر انسولین به مقدار زیاد تزریق شود بیش از آن چه باید، از میزان گلوکز کم می‌کند (کمی گلوکز در خون) که نشان می‌دهد چرا این افراد باید همواره قرص‌های گلوکز یا شیرینی همراه داشته باشند تا درصورت افت میزان گلوکز با خوردن آن‌ها بر میزان گلوکز خود بیافزایند. درمان دیابت وابسته به انسولین ممکن است کاملاً دگرگون شود زیرا پژوهش‌گران به دنبال ساختن لوزالمعده‌ی مصنوعی و روش‌های پیوند یاخته‌های ترشح کننده‌ی انسولین هستند. عارضه‌ی کاملاً متفاوتی که هفتاد و پنج درصد اشخاص دیابتی را مبتلا می‌کند نوع 2 دیابت شیرین ناوابسته به انسولین است. در این مورد، میزان انسولین خون، طبیعی یا حتی بالاست. علت این که این اشخاص با وجود این دیابتی هستند و فزونی بارز گلوکز خون دارند این است که بافت‌های بدن که معمولاً به انسولین واکنش نشان می‌دهند حساسیت به هورمون را از دست داده‌اند. این را مقاومت به انسولین گویند.
افراد چاق اغلب نسبت به اثر انسولین حساس نیستند، درواقع مقاوم به انسولین هستند. این افراد ممکن است آن قدر انسولین داشته باشند که بخشی از مقاومت به هورمون را جبران کنند و نگذارند میزان گلوکز خونشان رو به فزونی گذارد و مبتلا به دیابت شوند. با وجود این، بسیاری از مردم، با افزایش مقاومت به هورمون رو به دیابتی شدن می‌آورند. یاخته‌های بتا در لوزالمعده برای جبران مقاومت نسبت به هورمون، بیش از پیش انسولین تولید می‌کنند، ولی سرانجام ممکن است ازپا درآیند و بیمار ناچار به تزریق انسولین گردد تا میزان گلوکز خون کم شود. توالی روی‌دادهایی که به چنین دیابتی می‌انجامند هنوز مورد بحث است. ممکن است دو سازوکار (یا مکانیسم) درکار باشد. نخست این که ممکن است ابتدا مقاومت به انسولین پدید آید و باعث افزایش میزان انسولین در خون شود، زیرا بافت‌ها به رغم برگرفتن گلوکز از جریان خون، نمی‌توانند به فزونی انسولین پاسخ کافی دهند. سپس خود گلوکز، لوزالمعده را تحریک می‌کند تا بیش از پیش انسولین آزاد کند. سازوکار دوم برعکس نوع اول است. یعنی نخست فزونی انسولین پیش می‌آید و سپس مقاومت به این حالت در گام‌هایی با توالی زیر روی می‌دهند. در مراحل نخستِ پدید آمدنِ چاقی-دیابت، لوزالمعده بیش از معمول انسولین ترشح می‌کند. بافت‌های هدف دست به متابولیسم سوخت‌وساز سازنده‌ی آنابولیک می‌زنند و بدن چربی فراوان در بافت چرب گرد می‌آورد. ولی تکرار تحریک یاخته‌ها به پدید آمدن تدریجی مقاومت می‌انجامد. این پدیده خوب شناخته شده است که وقتی هورمونی مانند انسولین با پروتئین‌های گیرنده‌ی سطح یاخته‌ی هدف، تبادل اختصاصی داشته باشد، نتیجه، تحریک تولید پیامبر دوم (second messenger) درون یاخته است. چنین مقاومتی جبراً وضع را بدتر می‌کند و به افزایش انسولین خون و ترشح بیش‌تر انسولین می‌انجامد.
مقاومت به انسولین ممکن است یا با یکی از دو راه یاد شده پدید آید یا از هر دو. چگونگی این پدیده هنوز به درستی شناخته نشده است ولی شناخت آن اهمیت فراوانی دارد، چون ممکن است از روی آن چگونگی پدید آمدن چاقی را دریابیم. بسیاری از پزشکان، مقاومت به انسولین را نتیجه‌ی چاقی حاصل از پرخوری می‌پندارند، حال آن که دیگر دانشمندان مقاومت به انسولین را علت چاقی می‌دانند. چنان که پیش‌تر آمد، بیش‌ترِ این اختلاف نظر ریشه در تفسیر پژوهش بر نمونه‌های جانوران چاق دارد. دانشمندان زیست‌شناس و، بیش‌تر، زیست شیمی‌دان‌ها و متخصصان فیزیولوژی، جانورانی را بررسی کرده‌اند که یا به منظور چاق کردن دست‌کاری شده‌اند و یا استعداد وراثتی (ژنتیک) چاق شدن داشته‌اند. بسیاری از این جانوران به انسولین پاسخ اغراق‌آمیز می‌دهند، یعنی پس از دریافت مقداری گلوکز یا خوردنِ غذا و خیلی پیش از چاق شدن، مقدار زیادی انسولین رها می‌سازند و این نشان می‌دهد که فزونی انسولین خون، خواه پیش و خواه پس از پیدایش مقاومت به انسولین، قبل از چاقی بدن شروع می‌شود.
یکی از آشناترین نمونه‌ها، موش خانگی است که به طور وراثتی چاق است. سویه‌ی موجود در بسیاری از آزمایش‌گاه‌ها، در اواخر دهه‌ی 1940 میلادی از جهش خودبه خودی در جمعیت موش‌های آزمایش‌گاه جکسن (در بارهاربور، ایالت مین، ایالات متحده) سرچشمه گرفته‌اند. ژن چاقی در این موش‌ها مغلوب است، یعنی فقط حیوانی که دو نسخه از آن را داشته باشد چاق می‌شود، و داگلاس کلمن و هم‌کارانش در بارهاربور نشان دادند که جای این ژن در کروموزوم 6 است. چنین موشی بسیار چاق می‌شود و وزنش سه تا چهار برابر خواهر و برادرهای هم‌زادش می‌گردد و هم‌چنین دچار مقاومت به انسولین و دیابت شدید می‌شود. میزان انسولین برخی از جمعیت‌های موش در آزمایش‌گاه دانشگاه باکینگهام صد برابر بیش‌تر از همتایانشان است ولی میزان گلوکز خونشان عادی یا حتی مقداری بیش‌تر است. جانوران نمونه‌ی دیگر، مثلاً موش دیابتی یا زوکر، و موش چاق، نیز چنین ژنی دارند. در پاره‌ای دیگر، چند ژن دخالت دارند، مثلاً در موش چاق زلاند نو. جالب این که وقتی کلمن به آزمایش جفت‌گیری بین موش‌های خویشاوند و دخالت دادن ژن کروموزوم 6 می‌پرداخت پی برد که شدت نشانگان بستگی به سابقه‌ی وراثتی حیوان دارد. نقص اولیه در موش چاق هرچه باشد (که باید بستگی به تأثیر ژن مزبور داشته باشد که تاکنون ماهیت آن روشن نشده است) سایر عوامل وراثتی نیز در نشانگان مؤثر هستند. یافته‌های کلمن مبین این هستند که گرچه عوامل محیطی و وراثتی زیادی در فاجعه‌ی پدید آمدن چاقی انسان مؤثرند به نظر می‌رسد که حتی موارد بی‌شباهت این عارضه نیز حاصل نقص وراثتی مشترکی باشند.

میمون رزوسِ خودبه‌خود چاق، ممکن است به ویژه نمونه‌ی مفیدی برای پژوهش راجع به چاقی انسان باشد. باربارا هنس از دانش‌گاه مریلند در ایالات متحده، جمعیتی از این نخستیان را به مدتی طولانی نگهداری کرد و بروز چاقی و دیابت را در بسیاری گروه‌ها بررسی کرد. او پی برد که نقص اولیه، افزایش ترشح انسولین است و سایر مشخصاتِ نشانگانِ چاقی-دیابت بعداً پیدا می‌شود. پژوهش‌گران، از راه‌های شیمیایی و جراحی یا دخالت در تغذیه، جانوران نمونه‌ی دیگری پرورش داده‌اند. دست‌کاری در غده‌ی هیپوتالاموس – ناحیه‌ای از مغز که در تنظیم غددِ درون‌ریز دخالت دارد – منتج به نشانگان چاقی شبیه چاقی وراثتی موش‌ها می‌شود. تزریق مواد شیمیایی مانند تیوگلوکز طلا و مونوسدیُم گلوتامات به ترتیب در شکم و مغز، نیز به هیپوتالاموس آسیب می‌رسانند و نتیجه‌های همانند به بار می‌آورند.
رژیم‌های غذایی که حیوانات را چاق می‌کنند بسیار متنوع‌اند، از رژیم‌های ساده‌ی پرچربی یا پرنشاسته گرفته تا به اصطلاح خوراک «کافه تریا»ییِ مخلوطی از غذاهای کاملاً متنوع مانند انواع نان شیرینی‌ها و شکلات‌ها که گرچه برای انسان فراهم می‌آیند برای موش‌ها نیز بسیار مطبوع‌اند. برخی از جانورانی که با رژیم غذایی خاص، عمداً آن‌ها را مبتلا به نشانگان چاقی-دیابتی کرده‌اند، دارای نوعی استعداد قبلی وراثتی به نشانگان نیز هستند: بعضی از موش‌های بیابانی، به ویژه نوعی موش دوپا به نام موش ماسه (پسا مومیس اوبه‌زوس)، از همه بهتر بررسی شده‌اند. جاناتان آدلر، استاد سابق فیزیولوژی بیمارستان دانشکده‌ی پزشکی بیت المقدس، این گونه را در اسارت پرورده است. علت توجه آدلر به موش ماسه، گزارش‌هایی درباره‌ی دیابت و چاقی شدید این حیوان پس از انتقال از محیط نیمه بیابانی به آزمایش‌گاه بوده است. چند جمعیت موش ماسه در اطراف بحرالمیت به سر می‌برند که گذران آن‌ها با خوراک ناچیزی از گیاهان محلی به ویژه از خانواده‌ی قازایاغی شور مزه با نام علمی آرتی پلکس هالیموس است. این موش‌ها هنگامی که جیره‌ی آزمایش‌گاهی موسوم جوندگان را می‌خورند دچار چاقی سبک تا متوسط و نوع 2 دیابت می‌شوند. پژوهش‌گران در ابتدا برای گیاه خانواده‌ی قازایاغی اثر جادویی ضد دیابت قائل بودند ولی آدلر بعداً نشان داد دیابت نتیجه‌ی تغذیه‌ی نسبتاً پرانرژی جدید است. او پی برد اگر خوراک، گندم و کاه باشد که برابر با گیاه بیابانی انرژی دارند اثرشان در پیش‌گیری از بروز دیابت مانند گیاه بیابانی است.
آدلر و الیزار شفریر، استاد زیست شیمی همان دانشکده‌ی پزشکی، موش ماسه را بهترین نمونه از لحاظ داشتن «ژن قناعت» (thrifty gene) می‌پندارند. نام این ژن متکی به نظریه‌ای است حاکی از این که مردم تنگ دست مختلف، مانند بومیان استرالیا، سرخ‌پوستان پیما، و یهودیان اتیوپی، حامل آن ژن هستند. این افراد در صورت تغذیه از خوراک سرشار، مستعدِ ابتلایِ به دیابت نوع 2 غربی هستند. جان مورتون و سایمون دانمور با هم‌کاری آدلر پی بردند که اگر لوزالمعده‌ی موش‌های ماده را بردارند و در گلوکز غوطه‌ور کنند این عضو به ترشح مقدار فراوانی از انسولین ادامه می‌دهد حتی اگر میزان گلوکز طبیعی باشد. بنابراین شواهد محکمی دال بر نقش انسولین در منشأ بسیاری از انواع چاقی حیوانی به دست آمده‌اند. با وجود این، بعضی از متخصصان عقیده دارند عوامل مؤثرتری نامزد ایفای این نقش هستند. جُرج بری از دانش‌گاه کالیفرنیای جنوبی و دیوید یورک از دانش‌گاه ساوت همپتون و نیز گروه‌های پژوهشی دیگر ازجمله پل تریهورن در واحد تغذیه‌ی کیمبریج و مایکل استاک در بیمارستان سنت جُرج لندن، پژوهش‌های بسیاری درباره‌ی نقش چربی قهوه‌ای (ذخیره) در چاقی کرده‌اند. چربی قهوه‌ای بافتی تخصص یافته است که می‌تواند چربی را به مقدار زیاد بسوزاند و گرما تولید کند. از این راه حیوان می‌تواند گرمای بدن خود را بدون فعالیت عضلانی و لرزیدن حفظ کند و این روش را گرمازاییِ بدون لرز می‌گویند. بسیاری از حیوانات از عهده‌ی ایجاد گرما از این راه برنمی‌آیند و به نظر می‌رسد این نقص یکی از اولین نشانه‌ها باشد. چند نظریه برای توجیه این نقص گرمازایی عنوان شده، و جالب این است که امکان دارد انسولین، گرمازاییِ بدون لرز را تحریک کند. این یافته، همراه با این واقعیت که میزان زیاد انسولین تقریباً هم‌زمان با نقص گرمازایی بروز می‌کند توضیحی است بر امکان ثانوی بودن این نوع چاقی نسبت به واکنش غیرعادی انسولین. پژوهش‌گران می‌گویند ممکن است نقص مشابهی در گرمازایی بدون لرز در بسیاری از چاقی‌های انسان دخالت داشته باشد و گرچه به نظر می‌رسد چربی ذخیره در انسان بالغ کم است بعید نیست که این عامل در انسان نیز مؤثر باشد.
به هرحال این مسأله باقی می‌ماند که چرا میزان انسولین در اشخاص چاق زیاد است. امکان دارد چندین فرایند در ایجاد چنین حالتی دست داشته باشند. آن بلاف‌چین، جان مورتون، و سایمون دانمور در باکینگهام پیپتیدی را بررسی کردند که از قطعه‌ی میانی غده‌ی هیپوفیز ترشح می‌شد. این هورمون بتاسل تروپین نام دارد و بر ترشح انسولین می‌افزاید و به نظر می‌رسد ترشح آن از هیپوفیز در موش‌های چاق افزایش یابد. جالب است که بتاسل تروپین رسوب چربی را نیز با روشی مانند انسولین تحریک می‌کند. آن‌ها به دقیق کردن روش کار خود دست زدند تا نشان دهند حالت همانندی در اشخاص چاق نیز روی می‌دهد. برنار ژان رنو در ژنو پپتید دیگری از هیپوتالاموس به دست آورد که آثار همانندی بر انسولین داشت.
مزاحم دیگر، هورمونی است که از دستگاه گوارش رها می‌شود و می‌تواند بر آزاد شدن انسولین مؤثر باشد. روده‌ها هورمونی پپتیدی ترشح می‌کنند که در اصل، اثر بازدارنده بر ترشح اسید معده دارد و پُلی پپتید بازدارنده‌ی معده (GIP) نامیده می‌شود. این هورمون به طور غیرمستقیم، با افزودن بر تأثیر غلظت زیاد گلوکز، بر ترشح انسولین می‌افزاید. چند بررسی نشان می‌دهند که اشخاص و نیز حیوان‌های چاق، این هورمون را بیش‌تر از لاغرها ترشح می‌کنند. معلوم شده است که میزان این هورمون در موش‌‌های چاقِ دارایِ یک زوج ژنِ چاقیِ کروموزوم 6، تا پانزده برابرِ حد طبیعی است. هم‌چنین پژوهش‌های دیگر حاکی از آن هستند که خوراک سرشار از چربی یا نشاسته باعث رها شدن این هورمون در حیوان و انسان می‌شود. حیوان‌های چاق هورمون بیش‌تری ترشح می‌کنند و بیش‌تر به آن واکنش نشان می‌دهند. مخدرهای طبیعی بدن یعنی آنسفالین‌ها و آندروفین‌ها رها شدن انسولین را تحریک می‌کنند و معلوم شده است که موش‌هایی که یک زوج ژن چاقی کروموزوم 6 دارند در واکنش به این مواد، انسولین بیش‌تری تولید می‌کنند.

مغز هم‌چنین ممکن است نظارت عصبی مستقیم بر میزان انسولین داشته باشد. تعادل ظریفی بین اثرهای دستگاه‌های عصبی پاراسمپاتیک و سمپاتیک برقرار است. فعالیت دستگاه پاراسمپاتیک که توسط عصب واگ صورت می‌گیرد (و انتهاهایی از این پی در لوزالمعده است) ترشح انسولین را تحریک می‌کند و در موش‌های چاق حتی پیش از خوردن غذای عادی، افزایش می‌یابد. دستگاه پی‌های سمپاتیک به طور کلی بازدارنده‌ی ترشح انسولین است. حیوان‌های چاق پس از تغذیه، واکنش سمپاتیک کم‌تری دارند که همراه با افزایش فعالیت پاراسمپاتیک، ممکن است در زیادی انسولین خون دخیل باشد. پژوهش‌گرانی که در پیِ یافتنِ نقش چربیِ ذخیره در چاقی هستند گمان می‌کنند عمل دستگاه پی‌های سمپاتیک در این بین بی‌تأثیر نباشد. برخی عقیده دارند چون در چربی ذخیره پایانه‌های عصبی سمپاتیک فراوان است، نقص این دستگاه نیز ممکن است در اختلال گرمازایی دخیل باشد.
اریک نیوشالم از دانش‌گاه آکسفورد، از دید دیگری به اثر کاهش فعالیت‌ دستگاه اعصاب سمپاتیک می‌نگریست. او گمان داشت کاته کولامین‌ها بر افزایش حساسیت بافت‌ها به انسولین اثر دارند و می‌گفت مقاومت به انسولین که در چاقی دیده می‌شود نتیجه‌ی تغییر نوسان‌های دستگاه اعصاب سمپاتیک است که حساسیت بافت‌ها را به انسولین کم‌تر می‌کند و مقاومت به انسولین نیز مآلاً به فزونی انسولین خون خواهد انجامید. او گمان داشت که ورزش منظم و شدید از راه افزایش فعالیت دستگاه پی‌های سمپاتیک با این فرایند مقابله می‌کند. ورزش مطمئناً میزان گلوکز و انسولین خون را پایین می‌آورد، زیرا کار ماهیچه‌ها حتی بدون کمک انسولین، گلوکز را از جریان خارج می‌کند.
اکنون شواهد فراوانی دلالت براین دارند که مقاومت به انسولین نخست در بافت‌های غیرچربی پدید می‌آید. اگر چنین تصوری درست باشد، ماهیچه و بافت‌های دیگر، گلوکز کم‌تری می‌گیرند و بیش‌ترِ گلوکز به سوی بافت چربی رانده می‌شود و به صورت چربی ذخیره می‌گردد. مثلاً در موش‌هایی که خوراکشان پرانرژی است مقاومت نخست در بافت ماهیچه‌ای پدید می‌آید که نتیجه‌ی ورود زیاده از حد گلوکز است. به همین ترتیب موش‌های ماسه‌ی چاق، نخستین مقاومت به انسولین را در چربی نشان نمی‌دهند بلکه به نظر می‌رسد این حالت از جگر آغاز می‌شود. این امر، تولیدِ گلیکوژن یا چربی از گلوکز را در جگر برای حیوان‌ها مشکل‌تر می‌سازد، درحالی‌که ساختن چربی از گلوکز در بافت چربی هم‌چنان ادامه دارد. بررسی‌های بالینیِ جالبِ آزمایش‌گاه رابرت تورنر در دانش‌گاه آکسفورد و جیمز بست در دانش‌گاه ملبورن، بر موضوعِ پدید آمدن مقاومت به انسولین در انسان پرتوی تازه‌ای افکند. در آکسفورد دیوید منیور و هم‌کارانش نشان دادند که انسولین هر چند دقیقه یک‌ بار با ضربان‌های منظم از لوزالمعده‌ی انسان، میمون، سگ، و گوسفند معمولی رها می‌شود. این مشاهده هنگامی جالب‌تر می‌شود که با یافته‌ی دیگرشان که عبارت است از فقدان یا دست‌کم بی‌نظمی ضربان‌ها در بیماران چاق یا نوع 2 دیابت، یک‌جا درنظر گرفته شود. بِست و هم‌کارانش پی برده‌اند که تزریق مداوم انسولین به مقداری که برای ایجاد حالت پایدارِ فزونی انسولین در خون اشخاص معمولی کافی باشد باعث ایجاد مقاومت به انسولین می‌شود، درحالی که رهاشدن ضربانی انسولین، مقاومت ایجاد نمی‌کند.
نتیجه‌های آکسفورد و ملبورن روی هم رفته دلالت بر آن داشتند که پدید آمدن مقاومت به انسولین در اشخاص چاق-دیابتی ممکن است نتیجه‌ی ازبین رفتن ضربان‌های منظم ترشح انسولین باشد، و سقوط میزان انسولین در فاصله‌ی ضربان‌ها در اشخاص معمولی، ممکن است اجازه دهد بافت‌های هدف فرصت جمع و جور کردن خود را پیش از موج بعدی انسولین داشته باشند. این جمع و جور کردن در اشخاصی که دچار فزونی انسولین در خون هستند دست نمی‌دهد. هنوز هیچ کس درباره‌ی نقش قاطع انسولین در ایجاد چاقی انسان، یا اهمیت نمونه‌های حیاتی در پی بردن اختلال‌های انسانی اطمینان ندارد. اما این توافق وجود دارد که فزونی میزان انسولین عامل مهمی در پدید آمدن چاقی و نوع 2 دیابت، هم در حیوان و هم در انسان است. بسیاری از پژوهش‌گران کوشش می‌کنند دارویی بیابند که بتواند برخی از پیامدهای فزونی انسولین خون را جبران کند، اما درحال حاضر بهترین درمان برای بیش‌ترِ کسانی که مبتلا به این نوع دیابت‌اند منحصر به کم خوردن و کاهش وزن است.