در بسیاری از بیماری ها، ژن درمانی هرگز مفید نخواهد بود.اولین پیش نویس ژنوم انسان 20 سال پیش در سال 2001 منتشر شد، نزدیک به سه سال به طول انجامید و بین 500 تا 1 میلیارد دلار هزینه در بر داشت. پروژه ژنوم انسانی به دانشمندان این امکان را داده است که، تقریباً پایان به پایان، 3 میلیارد جفت از پایه های DNA - یا "حروف" – را که از نظر بیولوژیکی یک انسان را تعریف می کنند، بخوانند.
این پروژه به نسل جدیدی از محققان مانند من، که در حال حاضر فوق دکترا در مؤسسه ملی سرطان هستم، اجازه می دهد تا اهداف جدیدی را برای درمان سرطان شناسایی کنند، موش هایی با سیستم ایمنی بدن انسان را مهندسی کنند و حتی یک صفحه وب ایجاد کنند که در آن هرکسی می تواند در تمام ژنوم انسان پیمایش کند به همان سهولتِ استفاده از Google Maps.
اولین ژنوم کامل از تعداد انگشت شماری از اهدا کنندگان ناشناس به منظور تولید ژنوم مرجع که نشان دهنده بیش از یک فرد واحد بود، تولید شد. اما این امر خیلی دور از در بر گیرندگی تنوع گسترده جمعیت های انسانی در جهان بود. هیچ دو نفری یکسان نیستند و هیچ دو ژنومی یکسان نیست. اگر محققان می خواستند بشریت را با همه تنوع آن درک کنند، این کار به اندازه توالی یابی هزاران یا میلیون ها ژنوم کامل به طول می انجامید. اکنون پروژه ای مثل آن در دست اجرا است.
ژن درمانی به تدریج در مسیرهایی بسیار ناهموار پیشرفت کرده است، که شامل به وجود آوردن سرطان خون به طور تصادفی و حداقل یک مورد مرگ است، اما پزشکان اخیراً موفق به درمان برخی از بیماری های نادر به وسیله آن شده اند که جهش تک ژنی در آنها تأثیر زیادی داشته است.
تصویر: گروه متنوعی از افراد. تنوع ژنتیکی زیادی بین افراد در سراسر جهان وجود دارد.Flashpop/DigitalVision از طریق Getty Images
درک تنوع ژنتیکی
غنای تنوع ژنتیکی در بین افراد چیزی است که هر فرد را منحصر به فرد می کند. اما تغییرات ژنتیکی همچنین باعث اختلالات زیادی می شود و برخی از افراد را در مقایسه با سایرین مستعد ابتلا به برخی بیماری ها می کند.در حدود زمان شروع پروژه ژنوم انسان، محققان همچنین در حال توالی یابی ژنوم کامل موجودات زنده مانند موش، مگس میوه، مخمر و برخی از گیاهان بودند. تلاش عظیمی که برای تولید این اولین ژنوم انجام شد منجر به انقلابی در فناوری مورد نیاز برای خواندن ژنوم ها شد. به لطف این پیشرفت ها، به جای این که سال ها طول بکشد و صدها میلیون دلار هزینه برای تعیین توالی ژنوم کامل انسان صرف شود، اکنون چند روز طول می کشد و فقط هزار دلار هزینه دارد. توالی ژنوم با خدمات ژنوتیپ مانند 23 و Me یاAncestry ، که فقط بخش کوچکی از مکان های ژنوم یک فرد را بررسی می کند، بسیار متفاوت است.
اکثر بیماری های ناتوان کننده ناشی از ترکیبی از جهش ها در بسیاری از ژن ها هستند که هر کدام تأثیر بسیار کمی دارند.پیشرفت تکنولوژی به دانشمندان اجازه داده است تا ژنوم کامل هزاران نفر را از سراسر جهان تعیین کنند. ابتکاراتی مانند کنسرسیوم تجمع ژنوم در حال حاضر تلاش می کنند تا این داده های پراکنده را جمع آوری و سازماندهی کنند. تا کنون، این گروه توانسته است نزدیک به 150،000 ژنوم را که مقداری باور نکردنی تنوع ژنتیکی انسان را نشان می دهند، جمع آوری کند. در این مجموعه، محققان بیش از 241 میلیون تفاوت در ژنوم افراد پیدا کرده اند، به طور متوسط برای هر هشت جفت پایه یک تفاوت.
اکثر این تفاوت ها بسیار نادر هستند و تأثیری بر روی فرد ندارند. با این حال، انواع مختلفی با پیامدهای مهم فیزیولوژیکی و پزشکی در بین آنها پنهان شده است. به عنوان مثال، انواع خاصی در ژنBRCA1 ، برخی از زنان، مانند یهودیان اشکنازی، را مستعد ابتلا به سرطان تخمدان و سینه می کند. انواع دیگر این ژن باعث می شود برخی از زنان نیجریه ای بیشتر از حد معمول مرگ و میر ناشی از سرطان سینه را تجربه کنند.
بهترین راهی که محققان می توانند این نوع تغییرات در سطح جمعیت را تشخیص دهند، انجام مطالعات ژنوم در سراسر جهان است که ژنوم گروه های بزرگ افراد را با گروه کنترل مقایسه می کند. اما بیماری ها پیچیده هستند. شیوه زندگی فرد، علائم و زمان شروع می تواند بسیار متفاوت باشد، و تشخیص تأثیر ژنتیک بر بسیاری از بیماری ها دشوار است. قدرت پیش بینی تحقیقات ژنومی کنونی بسیار کم است تا بتواند در مورد بسیاری از این اثرات حرفی برای گفتن داشته باشد زیرا داده های ژنومی کافی وجود ندارد.
درک ژنتیک بیماری های پیچیده، به ویژه آنهایی که به تفاوت های ژنتیکی در بین گروه های قومی مربوط می شوند، در اصل یک مشکل بزرگ داده است. و محققان به داده های بیشتری نیاز دارند.
بیشتر بیماری های ناتوان کننده ناشی از جهش یک ژن واحد نیستند.
یک میلیون ژنوم
تصویر: ساختار DNA مارپیچ دوگانه. پیوند بین ژنتیک و بیماری بسیار ظریف است، اما هرچه تعداد ژنوم ها را بیشتر مطالعه کنید، پیدا کردن این پیوندها آسان تر است. brian0918/Wikimedia Commons
برای رفع نیاز به داده های بیشتر، سازمان مؤسسات ملی بهداشت برنامه ای را با نام همه ی ما آغاز کرده است. هدف این پروژه جمع آوری اطلاعات ژنتیکی، سوابق پزشکی و عادات بهداشتی از نظر سنجی ها و پوشیدنی های بیش از یک میلیون نفر در ایالات متحده در طول 10 سال است. همچنین هدف آن جمع آوری داده های بیشتر از گروه های اقلیت کم نماینده برای تسهیل مطالعه نابرابری های سلامت است. پروژه All of Us یا همه ی ما در سال 2018 برای ثبت نام عمومی باز شد و از آن زمان تا کنون بیش از 270،000 نفر نمونه مشارکت داده اند. این پروژه همچنان در حال جذب شرکت کنندگان از هر 50 ایالت امریکا است. بسیاری از آزمایشگاه های دانشگاهی و شرکت های خصوصی در این تلاش شرکت می کنند.
بیشتر تحقیقات ژنتیکی روی قسمت هایی از ژنوم انجام شده است که پروتئین ها را کد می کنند. با این حال، این ها تنها 1.5 درصد از ژنوم انسان را نشان می دهند.این تلاش می تواند برای دانشمندان از طیف وسیعی از رشته ها، مفید باشد. به عنوان مثال، یک متخصص مغز و اعصاب می تواند با در نظر گرفتن سطوح ورزش، به دنبال تغییرات ژنتیکی مرتبط با افسردگی باشد. یک انکولوژیست می تواند گونه های مختلفی را که با کاهش خطر ابتلا به سرطان پوست مرتبط است، در حالی که تأثیر پیشینه قومی را بررسی می کند، جستجو کند.
یک میلیون ژنوم و اطلاعات مربوط به سلامتی و شیوه زندگی، داده های فوق العاده ای را در اختیار شما قرار می دهد که این باید به محققان اجازه دهد تا اثرات تنوع ژنتیکی بر بیماری ها را نه تنها برای افراد، بلکه در گروه های مختلف افراد نیز کشف کنند.
ماده تاریک ژنوم انسان
یکی دیگر از مزایای این پروژه این است که به دانشمندان اجازه می دهد تا با قسمت هایی از ژنوم انسان آشنا شوند که مطالعه آنها در حال حاضر بسیار دشوار است. بیشتر تحقیقات ژنتیکی روی قسمت هایی از ژنوم انجام شده است که پروتئین ها را کد می کنند. با این حال، این ها تنها 1.5 درصد از ژنوم انسان را نشان می دهند.تحقیقات من بر روی RNA متمرکز است - مولکولی که پیام های کد شده در DNA فرد را به پروتئین تبدیل می کند. با این حال، RNA هایی که از 98.5 درصد از ژنوم انسان ناشی می شوند که پروتئین نمی سازند، عملکردهای بی شماری دارند. برخی از این RNA های غیر کد کننده در فرآیندهایی مانند نحوه گسترش سرطان، رشد جنینی یا کنترل کروموزوم X در زنان نقش دارند. به طور خاص، من مطالعه می کنم که چگونه تغییرات ژنتیکی می توانند بر تا شدن پیچیده ای تأثیر بگذارند که به RNA های غیرکد کننده اجازه می دهد تا کارهای خود را انجام دهند. از آن جایی که پروژه ی همه ی ما شامل تمام قسمت های کد کننده و غیر کد کننده ژنوم می شود، این بزرگ ترین مجموعه داده مربوط به کار من خواهد بود و امیدوارم وضعیت این RNA های مرموز را روشن کند.
درک ژنتیک بیماری های پیچیده، به ویژه آنهایی که به تفاوت های ژنتیکی در بین گروه های قومی مربوط می شوند، در اصل یک مشکل بزرگ داده است. و محققان به داده های بیشتری نیاز دارند.اولین ژنوم انسان باعث 20 سال پیشرفت علمی باور نکردنی شد. من فکر می کنم تقریباً قطعی است که مجموعه داده عظیمی از تغییرات ژنومی سرنخ هایی در باره بیماری های پیچیده را فاش می کند. به یُمن مطالعات وسیع جمعیتی و پروژه های کلان داده مانند پروژه همه ی ما، محققان راه را برای پاسخ گویی در دهه آینده به این موضوع که چگونه ژنتیک فردی ما سلامت ما را شکل می دهد، هموار می کنند.
توالی یابی ژنوم انسان و درمان بیماری‌ها
تصویر: طرفداران اولیه تعیین توالی ژنوم پیش بینی های گمراه کننده ای در مورد پتانسیل آن در پزشکی انجام دادند. Natali_ Mis/Shutterstock.com
یک پزشک اورژانس، که در ابتدا قادر به تشخیص بیماری برای یک بیمار نابهنجار نبود، روی بیمار یک کارت به اندازه کیف پول پیدا می کند که به ژنوم او یا تمام DNA او دسترسی دارد. پزشک به سرعت ژنوم را جستجو می کند، و مشکل را تشخیص می دهد و بیمار را برای ژن درمانی می فرستد. این چیزی است که یک روزنامه نگار برنده جایزه پولیتزر، وقتی که در سال 1996 در مورد پروژه ژنوم انسان گزارش می داد، تصور می کرد سال 2020 این چنین باشد.
دوران جدیدی در پزشکی؟
پروژه ژنوم انسانی یک همکاری علمی بین المللی بود که با موفقیت محتوای ژنتیکی کروموزوم های انسان - یا تمام DNA انسان - را با موفقیت ترسیم، و توالی یابی کرد و در دسترس عموم قرار داد. این پروژه که بین سالهای 1990 تا 2003 انجام شد، باعث شد بسیاری در مورد آینده پزشکی گمانه زنی کنند. در سال 1996، والتر گیلبرت، برنده جایزه نوبل، گفت: "نتایج پروژه ژنوم انسان تغییر بزرگی در نحوه عمل داروها و حمله به مشکلات بیماری های انسانی ایجاد خواهد کرد." در سال 2000، فرانسیس کالینز، رئیس HGP در سازمان مؤسسات ملی بهداشت، پیش بینی کرد: "شاید در 15 یا 20 سال آینده، شما شاهد تحولی کامل در پزشکی درمانی خواهید بود." در همان سال، رئیس جمهور بیل کلینتون اظهار داشت که پروژه ژنوم انسان "در تشخیص، پیشگیری و درمان اکثر بیماری ها، اگر نه همه، زندگی انسان ها را متحول خواهد کرد."تشخیص تأثیر ژنتیک بر بسیاری از بیماری ها دشوار است.
تصویر: رئیس جمهور کلینتون ، در کنار جی کریگ ونتر، در سمت چپ، و فرانسیس کالینز، در سمت راست، از اتمام یک پیش نویس خام از ژنوم انسان در 26 ژوئن 2000 خبر می دهد. AP Photo/Rick Bowmer
اکنون 2020 آمده است و هیچ کس کارت ژنوم را حمل نمی کند. پزشکان معمولاً DNA شما را برای تشخیص یا درمان شما بررسی نمی کنند. چرا این طور نیست؟ همان طور که در مقاله ای اخیر در مجله نوروژنتیک توضیح دادم، علل بیماری های شایع ناتوان کننده پیچیده هستند، بنا بر این علیرغم امیدواری و تبلیغات برعکس، آنها معمولاً قابل درمان با درمان های ساده ژنتیکی نیستند.
محققان بیش از 241 میلیون تفاوت در ژنوم افراد پیدا کرده اند، به طور متوسط برای هر هشت جفت پایه یک تفاوت.
علت پیچیده است
این ایده که یک ژن واحد می تواند باعث بیماری های شایع شود چندین دهه وجود داشته است. در اواخر دهه 1980 و اوایل 1990، مجلات علمی برجسته، از جمله Nature وJAMA ، علت تک ژنیِ اختلال دو قطبی، اسکیزوفرنی و الکلیسم را در میان سایر شرایط و رفتارها اعلام کردند. این مقالات توجه گسترده ای را در رسانه های مردمی به خود جلب کرد، اما به زودی پس گرفته شد یا تلاش برای تکرار آنها ناموفق بود. این تجدید ارزیابی ها نتایج اولیه را که اغلب بر آزمون های آماری غلط متکی بوده اند، کاملاً تضعیف می کند. زیست شناسان عموماً از این تحولات آگاه بودند، اگر چه مطالعات بعدی در رسانه های مشهور چندان مورد توجه قرار نگرفت.در واقع جهش های ژنی منفردی وجود دارد که باعث اختلالات ویرانگر می شود، مانند بیماری هانتینگتون. اما بیشتر بیماری های ناتوان کننده ناشی از جهش یک ژن واحد نیستند. این به این علت است که افرادی که دارای بیماری ژنتیکی ناتوان کننده هستند، به طور متوسط به اندازه کافی زنده نمی مانند تا فرزندان سالم متعددی داشته باشند. به عبارت دیگر، فشار تکاملی شدیدی در برابر چنین جهش هایی وجود دارد. بیماری هانتینگتون یک استثناء است که ادامه می یابد زیرا معمولاً تا زمانی که بیمار از سن باروری خود خارج نشود، علائمی ایجاد نمی کند. اگر چه جهش های جدید برای بسیاری از شرایط ناتوان کننده دیگر به طور تصادفی اتفاق می افتد، اما در بین افراد متداول نمی شود.
در عوض، اکثر بیماری های ناتوان کننده ناشی از ترکیبی از جهش ها در بسیاری از ژن ها هستند که هر کدام تأثیر بسیار کمی دارند. آنها با یکدیگر و عوامل محیطی تعامل دارند و روند تولید پروتئین از ژن ها را تغییر می دهند. انواع مختلف میکروب هایی که در بدن انسان زندگی می کنند نیز می توانند در این میانه نقش داشته باشند.
پیشرفت تکنولوژی به دانشمندان اجازه داده است تا ژنوم کامل هزاران نفر را از سراسر جهان تعیین کنند.
تصویر: جادوی ژن درمان هنوز از خیلی از بیماری ها گریزان است. drpnncpptak/Shutterstock.com
از آن جا که بیماری های جدی رایج به ندرت توسط جهش های تک ژنی ایجاد می شوند، نمی توان آنها را با جایگزینی ژن جهش یافته با یک نسخه معمولی، که پیش فرض ژن درمانی است، درمان کرد. ژن درمانی به تدریج در مسیرهایی بسیار ناهموار پیشرفت کرده است، که شامل به وجود آوردن سرطان خون به طور تصادفی و حداقل یک مورد مرگ است، اما پزشکان اخیراً موفق به درمان برخی از بیماری های نادر به وسیله آن شده اند که جهش تک ژنی در آنها تأثیر زیادی داشته است. ژن درمانی برای اختلالات نادر تک ژنی به احتمال زیاد موفق خواهد بود، اما باید برای هر شرایط هر فردی به طور انحصاری طراحی شود. هزینه هنگفت و تعداد نسبتاً کمی از بیمارانی که می شود با چنین درمانی به آنها کمک کرد ممکن است موانع مالی غیر قابل حلی را در این موارد ایجاد کنند. در بسیاری از بیماری ها، ژن درمانی هرگز مفید نخواهد بود.
دوران جدیدی برای زیست شناسان
پروژه ژنوم انسان با تحریک پیشرفت های فنی که توالی یابی سریع و دقیق و دستکاری DNA را تسهیل می کند، تقریباً در هر زمینه ای از تحقیقات بیولوژیکی تأثیر زیادی داشته است. اما این پیشرفت ها در روش های تحقیق منجر به پیشرفت چشمگیری در درمان بیماری های شایع ناتوان کننده نشده است.غنای تنوع ژنتیکی در بین افراد چیزی است که هر فرد را منحصر به فرد می کند. اما تغییرات ژنتیکی همچنین باعث اختلالات زیادی می شود و برخی از افراد را در مقایسه با سایرین مستعد ابتلا به برخی بیماری ها می کند.اگر چه نمی توانید کارت ژنوم خود را برای ویزیت بعدی پزشک خود ببرید، اما شاید بتوانید درک دقیق تری از رابطه بین ژن ها و بیماری ها داشته باشید. درک دقیق تر از علت بیماری ممکن است بیماران را در برابر داستان های غیر واقعی و وعده های دروغین زره پوش کند.
منبع:
خاویر بوفیل دی روس، National Institutes of Health، آری برکوویتز، University of Oklahoma
