نانو ذرات در دارورسانی (1)

مقدمه

نانو ذرات پلیمری ذراتی هستند که قطر آنها کمتر از 1 میکرون است. این نانو ذرات از پلیمرهای طبیعی و مصنوعی تولید می شوند. نانو ذرات یک زمینه ی مهم در تحقیقات مربوط به دارو رسانی است زیرا این مواد دارای قابلیت تحویل دادن گستره ی وسیعی از داورها به نواحی مختلف بدن را در دوره های زمانی معین، می باشد. اندازه ی کوچک نانو ذرات باعث می شود تا بتوان با استفاده از چرخش خون، آنها را انتقال داد. پلیمرهای طبیعی( مانند پروتئین ها یا پلی ساکاریدها) به طور گسترده برای استفاده در این کاربردها، استفاده نمی شود، زیرا آنها از لحاظ خلوص متفاوتند و اغلبا نیاز دارند در آنها پیوندهای عرضی ایجاد شود تا بدین وسیله بتوان دارو را در داخل آن قرار داد. در نتیجه پلیمرهای سنتزی در این ناحیه توجه خاصی را به خود اختصاص داده است. متداول ترین پلیمر مورد استفاده برای تولید نانو ذرات پلیمری عبارتند از پلی کاپرولاکتون( PCL )، پلی لاکتیک اسید( PLA )، پلی گلیکول اسید( PGA) و کوپلیمرهای این مواد مانند کوپلیمر لاکتید- گلیکولید( PLGA). علاوه بر این، کوپلیمرهای بلوک از PLA و پلی اتیلن گلیکول( PEG) و پلی آمینو اسیدها نیز برای تولید نانو ذرات وساختارهای میسل مانند، مورد استفاده قرار می گیرند. این پلیمرها به خاطر زیست سازگار پذیری و قابلیت جذب شوندگی بوسیله ی روش های طبیعی، شناخته شده اند. علاوه بر این، سرعت تخریب و در نتیجه رهایش دارویی این مواد می تواند با تغییر نسبت PLA یا PCL به PGA یعنی تغییر آب دوستی این مواد، تغییر کند.
در طی دهه ی 1980 و 1990، چند سیستم دارو رسانی برای بهبود بازده داروها و به حداقل رساندن اثرات سمی آنها، مورد استفاده قرار گرفت. نانو ذرات و میکرو ذراتی که در ابتدا تولید شد، عمدتا از پلی آلکیل سیانو اکریلات تشکیل شده بودند. استفاده از میکرو ذرات به دلیل این حقیقت که این ذرات دارای محدودیت ابعادی در عبور از سیستم لنفاوی هستند، محدود شد. همچنین اثر درمانی نانو ذرات حامل دارو نسبتا ضعیف است زیرا به دلیل فاگوسیتوز ایجاد شده بعد از ورود وریدی این نانو ذرات، این نانو ذرات تحلیل می روند. در سال های اخیر، تلاش ها بر روی حل این مشکل با استفاده از افزودن مواد اصلاح کننده ی سطحی به نانو ذرات، گمارده شده است. اخیرا در مقالات، استفاده از نانو ذراتی مانند لیپوزم ها، میسل ها، میسل های کرمی شکل، پلیمرسوم ها و کیسه های کوچک به عنوان وسایل حمل دارویی معرفی شده اند. علت این استفاده اندازه ی کوچک و غشاء های خارجی آب دوست این مواد است.
در سال های اخیر، تحقیقات زیادی بر روی استفاده از نانو ذرات به عنوان سیستم های دارو رسانی انجام شده است. برای این کاربردها، بیشترین توجه، جذب لنفاوی نانو ذرات بوسیله ی تکه های Peyer در بخش داخلی بافت لنفاوی( GALT) می باشد. گزارشات زیادی در زمینه ی اندازه ی بهینه ی تکه های Peyer وجود دارد. گفته می شود این بخش ها در گستره ی 1 تا 5 میکرون هستند. این نشان داده شده است که میکرو ذرات در تکه های Peyer باقی می مانند اما نانو ذرات به طور سیستماتیک پراکنده می شوند.
نانو ذرات دارای مزیت دیگری نسبت به ذرات درشت دادنه تر نیز هستند زیرا آنها برای دارورسانی داخل وریدی مناسب تر هستند. کوچکترین عروق در بدن دارای قطری در گستره ی 5 تا 6 میکرون هستند و برای این که اطمینان حاصل شود که نانو ذرات از آنها عبور می کنند، باید اطمینان حاصل کنیم که آگلومره نشوند. این مسئله به ما اطمینان می دهد که لخته ی خونی تشکیل نمی شود.
به طور واضح باید گفت، با استفاده از این روش ها، یک طیف وسیع از داروها با استفاده از نانو ذرات حامل دارو، به بافت ها تحویل می شوند. نانو ذرات می توانند برای رسانش آب دوست دارو، رسانش آب گریز دارو، رسانش پروتئین ها، رسانش واکسن، ماکرو مولکول های بیولوژیک و ... مورد استفاده قرار گیرند. آنها می توانند برای رسانش هدفمند برای سیستم لنفاوی، مغز، دیواره های شریانی، ریه، کبد، طحال، یا چرخش دراز مدت سیستماتیک مورد استفاده قرار گیرد. بنابراین پروتکل های زیادی برای سنتز نانو ذرات بر اساس نوع داروی و روش رسانش دارویی مورد استفاده، وجود دارد. زمانی که یک پروتکل انتخاب می شود، پارامترها مناسب برای ایجاد بهترین ویژگی های ممکنه در نانو ذرات، باید در نظر گرفته شود. 4 تا از مهم ترین ویژگی های نانو ذرات عبارتند از اندازه ی آنها، بازده کپسوله شدن آنها، پتانسیل زتای آنها( بار سطحی آنها) و ویژگی های رهایش دارویی آنها. در این مقاله، ما قصد داریم تا بسیاری از انواع نانوذره ی موجود برای رسانش دارویی، روش های مورد استفاده برای ایجاد نانو ذرات پلیمری( شامل انواع پلیمرها و مواد پایدار کننده ی مورد استفاده)، و تحوه ی اثر این تکنیک ها بر روی ساختار و ویژگی های نانو ذرات را مورد بررسی قرار دهیم. علاوه بر این، ما مزیت های اصلاح سطحی، کاربردهای رسانش دارویی هدفمند و مکانیزم های رهایش و ویژگی های آنها را مورد بررسی قرار دادیم.

سنتز نانو ذرات جامد

همانگونه که قبلا گفته شد، روش های مختلفی برای تولید نانو ذرات وجود دارد. علاوه بر این، روش های زیادی برای ترکیب کردن دارو با ذرات وجود دارد. برای مثال، داروها می توانند در زمینه ی پلیمری حبس شوند یا در هسته ی نانو ذرات کپسوله شوند، و یا بوسیله ی غشاء های پلیمری پوسته ای مانند احاطه شوند. از راه های دیگر برای ترکیب دارو ها با نانوذرات ایجاد پیوند های شیمیایی به پلیمرها، یا ایجاد پیوند بر روی سطح نانو ذرات با استفاده از جذب می باشد. بسیاری از حامل های نانو سایزی که قبلا به آنها اشاره شد( مانند میسل ها و پلیمرسوم ها از طریق مکانیزم های خود آرایی سنتز می شوند. در بخش بعدی در مورد تولید نانو ذرات پلیمری صحبت می کنیم. خلاصه ای از این روش ها که شامل نوع پلیمر، حلال، تثبیت کننده و دارو های مورد استفاده در این روش ها را در جدول 1 و 2 مشاهده می کنید.
متداول ترین روش مورد استفاده در تولید نانو ذرات جامد پلیمری، تکنیک تبخیر حلال- امولسیون می باشد. این تکنیک به طور موفقیت آمیز برای کپسوله کردن دارو های آب گریز مورد استفاده قرار گرفته است اما نتایج بدست آمده به همراه عوامل بیو اکتیو آب دوست، ضعیف بوده است. به طور خلاصه باید گفت که تبخیر حلال با حل شدن پلیمر و ترکیب در یک حلال آلی انجام می شود. خیلی اوقات، دی کلرو متان برای کوپلیمر های PLGA مورد استفاده قرار می گیرد. امولسیون مورد استفاده در این روش با افزودن آب و یک ماده ی سورفکتانت به محلول، ایجاد می شود. در بسیاری موارد، قطرات پلیمری نانو سایز بوسیله ی التراسونیک و هوموژنیزاسیون ایجاد می شود. حلال آلی سپس تبخیر می شود و نانوذرات معمولا بوسیله ی سانتریفیوژ کردن و لیوفیلیزاسیون تولید می شود.
یک اصلاح در این رویه منجر به ایجاد پروتکلی می شود که بوسیله ی آن می توان ترکیبات و پروتئین های آب دوست را کپسوله نمود. این روش به تکنیک امولسیون دو گانه یا چندگانه معروف است. در ابتدا، یک داروی آب دوست و یک تثبیت کننده در آب حل می شود. امولسیون اولیه با پراکنده سازی فاز آبی در محلول پلیمری دارای حلال آلی، ایجاد می شود. این محلول سپس در یک فاز آبی خارجی، به صورت دوباره امولسیون می شود که این فاز نیز دارای یک پایدار کننده است. از اینجا نتیجه می گیریم که رویه ی بدست آوردن نانو ذرت مشابه تکنیک امولسیون منفرد برای زدایش حلال است. مسئله ی اصلی در زمینه ی کپسوله کردن یک مولکول آب دوست مشابه یک پروتئین یا یک داروی پپتیدی است که در آن نفوذ سریع مولکول به داخل فاز آبی خارجی در طی فرایند امولسیون، اتفاق می افتد. این مسئله می تواند باعث ایجاد بازده کپسوله کنندگی ضعیف شود و در نتیجه انتقال دارو کاهش می یابد. بنابراین تشکیل سریع یک غشاء پلیمری در طی اولین مرحله ی امولسیون سازی آب- روغن، مسئله ای حیاتی است. Song و همکارانش توانستند این کار ر ا با استفاده از حل کردن مقادیر زیاد از PLGA ی با وزن مولکولی بالا در فاز روغنی( شامل 80 % دی کلرو متان و 20 % استون) انجام دادند. علاوه بر این، ویسکوزیته ی فاز آبی داخلی با افزایش غلظت پایدار کننده( آلبومین سرم گاوی)، افزایش می یابد. امولسیون اولیه ی سپس با Pluronic F68 امولسیون شده و ذرات حامل دارویی با اندازه ی تقریبی 100 نانو متر ایجاد می شود.
روش دیگر که برای کپسوله کردن انسولین در دارو رسانی از راه دهان مورد استفاده قرار می گیرد، روش نانو کپسوله کردن با تبدیل فازی( PIN) می باشد. در یک از مثال ها، انسولین روی در اسید کلریدریک حل می شود و یک بخشی از آن بواسطه ی اضافه نمودن سولفات روی 10 %، ری کریستاله می شود. رسوبات به یک محلول پلیمری از PLGA در متیلن کلرید، اضافه می شود. این مخلوط امولسیون می شود و در یک لیتر از اتر نفت خام پراکنده می شود. نتیجه ی این کار تشکیل ناگهانی نانو ذرات می باشد.
تمام تکنیک های اشاره شده در بالا از حلال های سمی کلردار استفاده می کنند که می تواند داروها و پروتئین های خاص را تخریب کند. این مسئله در حالتی رخ می دهد که در طی فرایند این حلال ها در تماس مستقیم با دارو قرار گیرند. در نتیجه، تلاش ها برای توسعه ی سایر تکنیک ها برای افزایش پایداری داروها در طی سنتز، انجام شده است. یک چنین تکنیکی، روش امولسیون- نفوذی نامیده می شود. این روش از حلال هایی استفاده می کند که به طور جزئی در آب حل می شوند مانند استون یا پروپیلن کربنات. ترکیب پلیمری و بیواکتیو در داخل حلال حل می شود و در فاز مایعی دارای پایدار کننده، حل می شود. پایدار کننده از آگلومره شدن قطرات امولسیونی به واسطه ی جذب سطحی قطرات، جلوگیری می کند. آب به امولسیون اضافه می شود تا اجازه دهد نفوذ حلال در آب صورت گیرد. محلول هم زده می شود تا نانو رسوبات تشکیل شوند. آنها می توانند بوسیله ی سانتریفیوژ کردن یا دیالیز از حلال جدا شوند.
یکی از مشکلات این تکنیک داروهای حلال در آب هستند. این داروها در طی مرحله ی نفوذ حلال، از پلیمر فرار می کنند. برای بهبود این فرایند برای داروهای محلول در آب، Takeuchi و همکارانش محیط پراکنده ساز را عوض کردند و به جای محلول آبی از محیط تری گلریسریدی با سورفکتانت( Span 80 ) استفاده کردند. نانو ذرات تولید با این روش از سوسپانسیون روغنی با استفاده از سانتریفیوژ کردن، جدا سازی می شود. یک تکنیک نفوذی- امولسیونی دوگانه نیز برای افزایش بازده کپسوله کردن داروهای محلول در آب و حفظ فعالیت پروتئین ها، مورد استفاده قرار گرفته است. فعالیت پروتئین در طی فرایند تولید یک تعادل حساس بین ورودی انرژی و اندازه ی ذرات دارد. یک اثر همکاری میان هم زدن و التراسنیک برای تولید نانو ذرات 300 نانو متری نشان داده شده است. این در حالی است که 85 % از فعالیت اولیه ی پروتئین حفظ می شود. جدول 3 تغییرات در اندازه ی ذرات با تغییر در سرعت هم زدن را نشان می دهد. این فهمیده شده است که افزودن پرو تکتانت های پروتئینی مانند BSA یا قندها نیز برای حفظ فعالیت بیولوژیکی و ساختار سه بعدی پروتئین، ضروری است این پروتکتانت ها ممکن است در طی تشکیل نانو ذره و لیوفیلیزاسیون آن، به صورت غشاء بر روی پروتئین ایجاد شوند.
چند پارامتر را نیز می توان تغییر داد تا بدین وسیله کپسوله کردن مولکول های آب دوست را به طور بهتر انجام داد. Govender و همکارانش فهمیدند که افزایش پی اچ فاز آبی به 9.3 و استفاده از مواد جاذب دارویی که به پی اچ حساس هستند( مانند پلی متیل متا اکریلات – متا اکریلیک اسید) و اسید لاریک و کاپریلیک، ویژگی کپسوله کردن داروهای آب دوست را بدون اثر بر اندازه ی ذرات، مورفولوژی و بازده، بهبود می دهد. Murakami و همکارانش به طور مؤثر تکنیک نفوذ حلال را با استفاده از دو حلال امتزاج پذیر با آب( یکی با میل ترکیبی بیشتر برای PLGA و دیگری با میل ترکیبی بیشتر برابر پایدارکننده( PVA)، اصلاح کردند. از جمله ی این حلال ها باید استون و اتانول را نام برد.
نانو ذرات می توانند همچنین با استفاده از روش نانو رسوب دهی، تولید شوند. به طور خلاصه باید گفت، پلیمر و دارو در داخل استون حل می شوند و به یک محلول آبی اضافه می شوند که این محلول آبی دارای پایدار کننده یا سورفکتانت می باشد. استون تحت اعمال فشار تبخیر می شود و نانو ذرات در سوسپانسیون باقی می مانند که دارای ذراتی در گستره ی 110 تا 208 نانومتر می باشند. فرایند خروج نمک یکی دیگر از این روش هاست. در این روش نیاز به استفاده از حلال های کلر دار نمی باشد. در این روش، یک امولسیون آب در روغن ایجاد می شود که دارای پلیمر، استون، منیزیم استون تتراهیدرات، پایدار کننده و ترکیب فعال می باشد. سپس، آب اضافه می شود تا جایی که حجم برای نفوذ استون به داخل آب مناسب باشد. این مسئله باعث تشکیل نانو ذرات می شود. این سوسپانسیون با فیلتراسیون معکوس و لیوفیلیزاسیون خالص سازی می شود. به هر حال، یکی از بدی های این فرایند، این است که از نمک هایی استفاده می شود که ممکن است با ترکیبات بیو اکتیو تطبیق نداشته باشند.
در بسیاری از روش های ابداع شده، نانو ذرات از پلیمرهای زیست سازگارپذیر تولید می شوند. به هر حال این ممکن است که نانو ذرات زیست تخریب شونده ای را از مونومرها یا ماکرومونومرها تولید نمود. این کار با استفاده از واکنش های بسپارش تراکمی انجام می شود. این فرایندها همچنین ایجاد گستره ی اندازه ی ذره ی 200 تا 300 نانو متر می شود. نانو ذرات می توانند همچنین از پلی ساکاریدهای آب دوستی مانند کیتوسان نیز تولید شوند. نانو ذرات تولید شده با کیتوسان می توانند با فرایند ژله ای شدن ناگهانی ایجاد شوند. نانو ذرات پلی اکریلیک اسید تولیدی با روش کیتوسان همچنین از پلیمریزاسیون اکریلیک اسید و روش تشکیل قطره نیز تولید می شوند. نانو ذرات تولیدی دارای اندازه ی ذره ی کوچکی هستند و پتانسیل سطح مثبت دارند. این تکنیک می تواند نانو ذراتی تولید کند که تحت شرایط متوسط و بدون استفاده از حلال های آلی خطرناک، تولید می شوند.

پارامترهای فرایندی

روش تولید نانو ذرات پلیمری دارای چند متغیر غیر وابسته است. در نتیجه، میزان حمل کل دارو، پایداری نانو ذره و ویژگی های رهایش ممکن است با اندکی تغییر در فرایندهای تولید، تغییر کند. اولا، باید انتخاب اجزای مورد استفاده در تولید نانو ذرات( مانند پلیمر، وزن مولکولی پلیمر، سورفکتانت مورد استفاده، دارو و حلال) با دقت انجام شود. برای مثال سورفکتانت های مختلف ممکن است ذرات با اندازه ی مختلف تولید کنند. یک افزایش در وزن مولکولی می تواند بر روی سرعت رهایش اثر بگذارد و موجب شود تا تخلخل کمتری در داخل ذرات تشکیل شود و بنابراین سرعت رهایش را تغییر می دهد. سایر متغیرهای فرایندی عبارتند از زمان امولسیون کردن، مقدار انرژی ورودی، و حجم نمونه ی تحت عملیات امولسیون سازی. وقتی انرژی ورودی به امولسیون افزایش می یابد، اندازه ی ذرات تشکیل شده، کمتر می شود. علاوه براین، 4 ماده وجود دارد که غلظت هر کدام را می توان تغییر داد. این مواد عبارتند از پلیمر، دارو، سورفکتانت و حلال. اغلبا یک غلظت کم از سورفکتانت باعث ایجاد درجه ی بالایی از اندازه ی ذره می شود و موجب تشکیل آگلومره می شود. در نهایت بازیافت نانو ذرات می تواند بسته به روش لیوفیلیزاسیون یا سانتریفیوژ کردن، تغییر کند. س

سورفکتانت یا پایدار کننده

یکی از پارامترهای کلیدی نوع سورفکتانت یا پایدار کننده ی مورد استفاده است. گستره ی وسیعی از مولکول های سنتزی و طبیعی با ویژگی های مختلف برای تولید نانو ذرات پیشنهاد شده اند. Feng و Huang استفاده از فوسفولیپیدها را به عنوان امولسیون کننده های طبیعی پیشنهاد کردند. در مطالعه ی آنها، دی پالمیتوییل فسفاتی کلرین( DPPC) ویژگی های جریانی و فاگوسیتال را بهبود می دهد. علت این مسئله به خاطر قرار گیری متراکم مولکول های DPPC برروی سطح نانو ذرات است. این مسئله منجر می شود تا سطح یکنواخت تری نسبت به سطح ذرات اصلاح شده با PVA، ایجاد شود. DPPC بازده کپسوله کردن را در مقایسه با PVA بالاتر می برد. این کار بوسیله ی روش تبخیر امولسیون- حلال انجام می شود. Lemoine و Preat فهمیدند که حضور PVA در فاز آبی داخلی ذرات کوچکتری نسبت به Span 40 ایجاد می کند. وقتی پلورونیک به عنوان پایدار کننده مورد استفاده قرار می گیرد، اثر ممتازی بر روی اندازه ی نانو ذرات ایجاد می کند. برای مثال، ذرات آماده شده با پلورونیک مدل F68 کوچکتر از ذرات آماده شده بوسیله ی پلورونیک مدل F108 هستند.
یک پایدارکننده ی مطمئن برای نانو ذرات توکوفریل پلی اتیلن گلیکول 1000 می باشد. این ماده نمک استر ویتامین E( TPGS) است. TPGS دارای بازده امولسیون کنندگی بالایی است و می تواند بازده مشارکت را در زمان استفاده از آن به عنوان یک جزء مخلوط، بالا می برد. این ماده می تواند به عنوان یک افزایش دهنده ی چسبندگی سلولی مورد استفاده قرار گیرد. TPGS می تواند در غلظت های اندک( در حد 0.015 وزنی- حجمی) مورد استفاده قرار گیرد. استفاده از غلظت های اندک از این ماده، اندازه ذرات و توزیع اندازه ی ذرات را کاهش می دهد. شکل 1 تصویر میکروسکوپ الکترونی روبشی از ذرات PLGA تولید شده با PVA و TPGS را نشان می دهد. علاوه بر این، افزودن TPGS به طور قابل توجهی سرعت رهایش پاسلیتاکسل( یک نوع دارو) از نانو ذرات PLGA را در مقایسه با نانو ذرات تولید شده با PVA، کاهش می دهد( شکل 2).
مقدار پایدارکننده ی مورد استفاده همچنین بر روی ویژگی های نانو ذرات اثر می گذارد. به طور مهم تر، اگر غلظت پایدارکننده بسیار پایین باشد، اگریگیت های حاصل از قطرات پلیمری کوچک می شوند. به طور عکس، اگر مقدارزیادی پایدارکننده مورد استفاده قرارگیرد، اتصال دارو کاهش می یابد که علت این موضوع میانکنش ها میان دارو و پایدارکننده است. به هر حال وقتی غلظت پایدارکننده در یک محدوده ی مناسب باشد، این تنظیم غلظت می تواند باعث کنترل اندازه ی نانو ذرات شود. برای مثال در استفاده از تکنیک تبخیر حلال، افزایش غلظت PVA می تواند اندازه ی ذرات حاصل را کاهش دهد. به هر حال وقتی از روش امولسیونی- نفوذی استفاده می شود، این فهمیده شده است که برای بدست آوردن اندازه ذراتی کمتر از 100 نانومتر، غلظت PVA باید بین 2 تا 4 % باشد.

نوع پلیمر

پلیمرهای زیست تخریب پذیر در بافت زنده، ویژگی های خود را در طی یک دوره ی محدود، حفظ می کند و سپس به طور تدریجی به ماده ای تبدیل می شود که می تواند حل شود و یا وارد متابولیسم شود و از بدن خارج گردد. برای استفاده از این مواد در کاربردهای داخل بدن، پلیمرهای مورد استفاده برای یک چنین سیستمی، باید دارای ویژگی های زیست سازگارپذیری بهتر، قابلیت پردازش، قابلیت استریلیزه شدن و عمر مفید باشد. در گذشته، پلی استایرن یا نانو ذرات طلا برای بررسی توزیع نانو ذرات و آگاهی در مورد آنها مورد استفاده قرار می گرفت. به هر حال ذرات پلیمری زیست سازگارپذیر دارای چند ویژگی هستند. این ویژگی ها عبارتند از آب دوستی، بار سطحی، توزیع اندازه ی ذرات، دانسیته و جذب پروتون. این ویژگی ها در پلی استایرن نسبت به طلا متفاوت است و ممکن است دارای اثراتی بر روی نتایج این مطالعه باشد. شکل 3 و 4 مثال هایی از جذب نانو ذرات PLGA بوسیله ی سلول های ماهیچه ای نرم جداره ی رگ ها( VSMCs) را نشان می دهد.

پلی لاکتید- گلیکولید

بسیاری از سیستم های زیست تخریب پذیر بر اساس کوپلیمرهای رندوم از PLGA تولید شده اند. این گروه از پلیمرها بسیار زیست سازگارند و دارای خواص مکانیکی خوبی برای کاربردهای رسانش دارویی هستند. علاوه بر این، PLA و PLGA در بسیاری از کاربردهای بالینی مانند نخ های بخیه، صفحات استخوانی، حفرات شکمی و افزایش دهنده های زمان رهایش دارویی، مورد تأیید وزارت دارو و غذای آمریکا قرار دارد. PLGA به صورت شیمیایی بوسیله ی شکافته شدن هیدرولیکی پیوندهای استری در بدنه ی اصلی پلیمر، تخریب می شود. محصولات حاصل از تخریب این ماده، اسید لاکتیک و اسید گلیکولیک است که در آب حل می شوند. این محصولات برای متابولیسم بدن مشکل زا نمی باشند. ترکیب شیمیایی کوپلیمرهای رندوم PLGA که در واقع نسبت اسید لاکتیک و اسید گلیکولیک است، سرعت تخریب این پلیمر را تعیین می کند. از آنجایی که PGA آب دوست تر از PLA است، استفاده از مقادیر بیشتر از PGA در کوپلیمر سرعت تخریب را افزایش می دهد. این کار با افزایش قابلیت نفوذ مایعات بیولوژیکی به داخل ساختار و باد کردن زمینه ی پلیمری انجام می شود.

پلی لاکنتیک اسید

پلی لاکتیک اسید به صورت طبیعی به صورت پلی ال لاکتیک اسید( LPLA) خالص بوجود می آید. به هر حال، بیشتر انواع PLA برای کاربردهای بیولوژیکی در فرم های ال و دی وجود دارند و پلیمرهای آمورف هستند. PLGA که هر دو( DLPLA و PLGA) دارای دمای تبدیل شدن به فاز شیشه ای هستند که این دما بالاتر از دمای بدن است. استفاده های دارویی از PLA از دهه های 1960 تاکنون گزارش شده است. سیستم های زیادی هم اکنون از PLGA و PLA استفاده می کنند. این سیستم ها شامل سیستم های نانو و میکرو ذرات و وسایل مورد استفاده در کنترل رهایش هرمون تیروتروپین( در کنترل های متابولیسمی) می باشد. برخی سیستم های داخل سلولی شامل ویتراسرت سیستم های رسانش دارویی مناسبی ایجاد می کنند که می تواند رهایش دارویی را برای دوره های زمانی چند روز تا 1 سال ایجاد کند.

پلی اپسیلون کاپرولاکتون

این ماده یکی دیگر از پلی استرهای غیر سمی و زیست سازگار است. PCL مشابه با PLA و PLGA پلیمریزاسیون می شود( با روش پلیمریزاسیون باز شدن زنجیره ای). PCL یک پلیمر شبه کریستالی است که دارای ساختار منظم مربوط به خود می باشد. دمای ذوب PCL بالاتر از دمای بدن است اما دمای تبدیل شدن به حالت شیشه ای در این ماده تقریبا 60℃ می باشد. بنابراین این ماده در بدن، دارای ساختاری شبه کریستالی بوده و در نتیجه دارای تافنس بالایی می باشد. علت این موضوع این است که بخش های آمورف در آن حالت کشسان دارند. هیدرولیز PCL باعث تولید 6 هیدروکسی کاپروییک اسید می شود. این ماده وارد سیکل اسیدی سیتریک می شود و بوسیله ی متابولیسم بدن جذب می شود. تخریب PCL با سرعت های کمتری نسبت به PLA انجام می شود. PCL همچنین در آمیزه ها و کوپلیمرها، به همراه پلیمرهای زیست سازگار پذیر مورد استفاده قرار می گیرد. ترکیب های پلیمری ویژگی های مکانیکی و تخریب پذیری مناسبی را برای کاربر مهیا می کند.
نواحی آمورف یک پلیمر شبه کریستالی پیش از تخریب نواحی کریستالی آن، تخریب می شوند. این مسئله می تواند منجر به تغییر در پروفایل آزاد سازی آنها شود. بنابراین پلیمرهایی که دارای درصد بالاتری فاز کریستالی هستند، نسبت به آب نفوذپذیری کمتری دارند. و بنابراین با سرعت های آهسته تری تخریب می شوند. داروی به دام افتاده در نواحی آمورف ابتدا و با سرعت بالاتر نسبت به داروی به دام افتاده در ناحیه ی کریستالی، آزاد می شود. کریستالینیتی درصدی در یک پلیمر به نوع پلیمر مورد استفاده، ترکیب شیمیایی و شرایط تولید آن سیستم پلیمری، بستگی دارد. به طور نمونه، PCL دارای بالاترین درصد فاز کریستالی است و با سرعت کمتری تخریب می شود. این مسئله در مقایسه PCL و LPLA با PGA و PEG نیز مشاهده شده است.

انتخاب پلیمر

پلیمر انتخاب شده برای تولید نانو ذرات می تواند به طور قابل ملاحظه ای بر روی ساختار و ویژگی ها، و کاربردهای ذرات، اثر گذار باشد. همانگونه که پیش تر بیان شد، PLGA متداول ترین پلیمر مورد استفاده در تولید نانو ذرات زیست تخریب پذیر است. به هر حال، این ماده برای تمام کاربردهای رسانش دارویی مناسب نمی باشد. برای هر کاربردی، یکی از این پلیمرها ویژگی بهتری دارد. برای مثال نانو ذرات پلی بوتیل سیانواکریلات دارای موفقیت های خوبی در دارو رسانی به مغز می باشد. سایر نانو ذرات بر پایه ی سیانو اکریلات مانند پلی الکیل سیا نواکریلات( PACA) و پلی اتیل سیانواکریلات( PECA) نیز مورد استفاده قرار گرفته اند. این دو سیستم، به عنوان سیستم های رسانش دارویی مناسب تلقی می شوند زیرا ویژگی های چسبندگی به مخاط آنها و قابلیت به دام انداختن گستره ی وسیعی از اجزای فعال بیولوژیکی را دارا می باشند. این پلیمرها زیست تخریب پذیر، زیست سازگار هستند و با گستره ی وسیعی از داروها سازگارند. علاوه بر این، این پلیمرها دارای سرعت تخریب بیشتری نسبت به PLGA هستند. این ویژگی ممکن است در برخی مواقع مفید باشد. نانو ذرات PECA بوسیله ی پلیمریزاسیون امولسیونی در وزن های مختلف PEG ها آماده سازی شده است. در این روش از فلورونیک F68 به عنوان پایدارکننده استفاده شده است.
نانو ذرات حساس به پی اچ از کوپلیمرهای متیل اکریلیک اسید و متااکریلات تولید می شوند. با استفاده از آنها می توان بیوابیلیتی دهانی داروهایی مانند سیکلوسپورین A با آزادسازی بار آنها در یک پی اچ خاص در مسیر دستگاه گوارش، افزایش می یابد. حساسیت به پی اچ باعث می شود تا میزان جذب دارو در تکه های پیر، تا حد ممکنه بالا رود.
سایر گروه ها نانوذره ای موفق از پلیمرهای عامل دار PLGA ساخته می شوند. در یک مطالعه توانسته اند نانو ذرات شاخه دار و زیست تخریب پذیری را از پلی 2 سولفو بوتیل وینیل الکل تولید کنند. هدف از استفاده از گروه های سولفوبوتیل متصل به زنجیره ی اصلی، ایجاد میل ترکیبی بیشتر با پروتئین( بوسیله ی میان کنش های الکترواستاتیک است که انتقال پروتئین های جذب شده را مطلوب می کند. تنظیم ویژگی های مشخص در نانو ذرات می تواند بوسیله ی تغییر میزان گروه های جانشین از گروه های سولفوبوتیل انجام شود. در مورد دیگر، یک گروه پایانی کربوکسیلیک از PLGA با یک گروه هیدروکسیل از دوکسوربیسین ترکیب می شود و با نانو ذرات فرموله می شود. این اصلاح در این نانو ذره یک رهایش ثابت از دارو را فراهم می کند که دوره ی زمانی این رهایش 6 برابر طولانی تر از حالتی است که این اتصال گروهی انجام نشده است. حضور گروه پایانی کربوکسیلیک بر روی PLGA ممکن است همچنین به فعالیت سیستاتین در ذرات PLGA کمک کند. به هر حال گروه پایانی کربوکسیلیک ممکن است همچنین نرخ رهایش کل دارو از ذرات را افزایش دهد بنابراین در برخی موارد، یک گروه پایانی کربوکسیلیک اسیدی PLGA پوشش داده شده با متیل می تواند مورد استفاده قرار گیرد.

وزن مولکولی پلیمر

وزن مولکولی پلیمر یکی از پارامترهای مهم بر روی استحکام مکانیکی است و فاکتوری مهم در تعیین سرعت تخریب پلیمرهای زیست تخریب پذیر است. پلیمرهای با وزن مولکولی پایین نسبت به پلیمرهای با وزن مولکولی بالا، سریع تر تخریب می شوند زیرا یکپارچگی ساختاری این پلیمرها زودتر از بین می رود. همین طور که برش زنجیره ای در طی زمان رخ می دهد، زنجیره های پلیمری کوچک ایجاد می شوند. این زنجیره های کوچک در محیط آبی بدن، زود تر تخریب می شوند. این مسئله موجب تشکیل سوراخ هایی در زمینه ی پلیمری می شود. در نتیجه پلیمرهای با وزن مولکولی کمتر داروها را سریع تر رها می کنند. این مسئله می تواند بوسیله ی مهندسین برای کنترل سرعت رهایش مورد استفاده قرار گیرد. یک ترکیبی از وزن های مولکولی ممکن است برای فراهم آوردن نیازهای رهایشی خاص مورد استفاده قرار گیرد.

روش جمع آوری

فاکتوری دیگر که می تواند بر روی ویژگی های نانو ذرات اثر گذارد، فرایند خشک کردن در حالت فریز شده می باشد. این گزارش شده است که افزودنی هایی مانند ساکاریدها برای محافظت در دمای پایین نانو ذرات در فرایند خشک کردن در حالت فریز شده، ضروری است. این ساکاریدها ممکن است به عنوان یک زمینه ی فضایی عمل می کند که از آگلومره شدن ذرات جلوگیری می کند. به دلیل امکان ایجاد آگلومره ها، روش خشک کردن در حالت فریز شده می تواند بر روی اندازه ی نانو ذرات اثر گذارد و در نتیجه رفتار رهایش و کینتیک دارویی آنها را تغییر دهد.
نانو ذرات می تواند همچنین با دیالیز، التراسانتریفیوژ و فیلتراسیون ژله ای، جمع آوری شود. در حالی که فیلتراسیون ژله ای بازده کپسوله شدن و اتصال دارویی را کاهش می دهد، این به نظر می رسد که این روش جداسازی ممکن است داروی جذب شده بر روی سطح نانو ذرات را جدا کند و ممکن است یک رهایش خطرناک از دارو در مایع بدنی ایجاد کند. شکل 5 تفاوت در اندازه و مورفولوژی ذرات بدست آمده از روش فیلتراسیون ژله ای و الترافیلتراسیون را نشان می دهد. این اثر انفجاری بعدا مورد بررسی قرار می گیرد.

ادامه دارد...
استفاده از مطالب این مقاله با ذکر منبع راسخون بلامانع است. منبع مقاله :
متن منابع