ترجمه: حمید وثیق زاده انصاری
منبع: راسخون
منبع: راسخون
خنثی کردن سرطان، قبل از آن که بتواند ضربه‌ی خود را وارد کند، شاه کاری بود که فضای جامعه‌ی پزشکی را تکان داد... و نقطه‌ی عطفی بود در ژنتیک و پژوهش سرطان.
چند سال پیش گروه‌هایی از پژوهشگران پزشکی تعدادی ژن کشف کردند که اگر در یاخته‌ی انسان نباشند یا تغییر پیدا کنند او را بیش از معمول در معرض خطر ابتلا به سرطان‌های رایج، از جمله سرطان ریه و روده‌ی بزرگ قرار می‌دهند. این اکتشاف شگفت انگیز باب جدیدی را در مبارزه با سرطان می‌گشاید. این یافته‌ها حاصل پژوهشی سخت و مداوم به منظور تعیین نقش ژنتیک در بیماری‌هاست. این کوششی است که بسیاری از پژوهشگران از دهه‌ی 1960 میلادی آغاز کرده‌اند و اولین ثمر آن در سال 1985 به دست آمد. در آن سال دانشمندان دست به تجربه‌ی متهورانه‌ای زدند.
این تجربه از بیمارستان کارولینسکا در استکهلم (سوئد) آغاز شد. پزشکان این بیمارستان از بند ناف یک نوزاد مقداری خون کشیدند و بلافاصله با هواپیما به دانشمندان منتظر در سین سیناتی (امریکا) رساندند. گروهی از پژوهشگران دانشگاه سین سیناتی به سرپرستی پژوهشگر جوانی به نام وبستر کاونی، مواد ژنتیکی یاخته‌های خونی را بررسی کردند. آن چه که یافتند کاملاً جالب بود. کودک، یک ژن جهش یافته از مادرش به ارث برده بود.
سپس همین دانشمندان تشخیص داده بودند که اگر این ژن ناقص باشد موجب بروز نوعی سرطان نادر چشم به نام رتینوبلاستوم می‌شود که بالقوه مرگ آور است. این اکتشاف نامنتظَر برای اولین بار ثابت کرد که وراثت یک ژن آسیب دیده می‌تواند سرطان زا باشد. پژوهشگران سین سیناتی می‌دانستند که داشتن این ژن برای کودک خطرناک است، زیرا مادرش هنگامی که دو ماه بیشتر نداشت بینایی هر دو چشم را از دست داده بود.
کاونی سریعاً به استکهلم خبر داد که کودک ژن جهش یافته‌ی مادر را به ارث برده است. سپس پزشکان سوئدی بر آن شدند تا کار خطرناکی را انجام دهند. هنگامی که کودک وارد هفته‌ی پنجم شد به او بی‌هوشی عمومی دادند و بیش از یک ساعت شبکیه‌ی دو چشم او را دقیقاً معاینه کردند. در هر دو چشم آثاری از یاخته‌هایی مشاهده شد که تازه شروع به ازدیاد و تشکیل توده‌ی کوچک اما خطرناک و بد خیم کرده بودند. در همان حالِ بی‌هوشی، پزشکان پرتو باریکی از اشعه‌ی لیزر را به شبکیه‌های کودک تاباندند و در حالی که مراقب بودند که بقیه‌ی چشم صدمه نبیند یاخته‌های مبتلا را تبخیر کردند. سرطان، جلو گیری شده بود.
این شاه کار، فضای پزشکی را تکان داد. قبل از این تاریخ، پزشکان برای پیش بینی دقیق زمان شروع سرطان، قبل از آن که خود را نشان دهد، هرگز از آزمون ژنتیکی استفاده نکرده بودند، و این نقطه عطفی بود در پژوهش سرطان و ژنتیک، به این معنی که دانشمندان توانسته بودند کلاف DNAی انسان، یعنی ماشین ژنتیکی موجود در هسته‌ی یاخته، را که همه‌ی زندگی نظارت آن است، تجسس کنند و آینده را تا حدی پیش بینی کنند.
بسیاری از پزشکان این را باور داشتند که برخی از مردم استعداد به ابتلا به نوعی سرطانِ به خصوص را به ارث می‌برند. برای مثال، دخترانِ مادرانی که سرطان سینه دارند بیش از بقیه در معرض خطر ابتلا به این بیماری هستند. به همین دلیل است که تنها معدودی از متخصصان سرطان پس از تشخیص سرطان روده‌ی بزرگ در رونالد ریگان و برادرش، آن هم به فاصله‌ی یک هفته از یک دیگر، شگفت زده شدند. اما تا قبل از گزارش کاونی در باره‌ی سرطان چشم، چندان گواه مسلّمی وجود نداشت که حاکی از انتقال این استعداد در بدو تولد باشد. اما اکنون وجود دارد.
این تجربه موجب شد تا میان دانشمندان سراسر دنیا بر سر این که آیا انواع رایج‌تری از سرطان‌ها، از قبیل انواع کشنده‌ی سرطان‌های ریه، سینه، و مغز، حاصل وراثت انواع به خصوصی از ژن‌های جهش یافته است رقابتی در گیرد. این رقابت پرده از ماهیت چندین ژن بر داشته است. اما هنوز ژن‌های بسیارِ دیگری وجود دارند که ماهیتشان معلوم نشده است.
این نوع ژن‌ها را امروزه سرکوبگر تومور می‌نامند که در شرایط عادی رشد یاخته‌ها را تنظیم می‌کنند. اما اگر آسیب ببینند یا به گونه‌ای در کار نباشند، یاخته‌هایی که به طور طبیعی تحت نظارت هستند دچار رشد غیر عادی می‌شوند و توده‌های بد خیم می‌سازند.
دانشمندان امیدوارند که با استفاده از این اکتشافات ژنتیکی، داروهای مؤثری بسازند. ژن‌های سالم، یاخته‌ها را به ساختن پروتئین‌هایی از قبیل آنزیم‌ها و هورمون‌ها وا می‌دارند که اعمال ثانیه به ثانیه‌ی زندگی را هدایت می‌کنند. دارو سازان امیدوارند روزی بتوانند داروهایی بسازند که همانند پروتئین‌هایی باشد که به وسیله‌ی ژن‌های سالم سرکوبگر تومور ساخته می‌شوند، و از این داروها برای متوقف کردن یا حتی برگرداندن رشد سرطان استفاده کنند. برخی از پژوهشگران می‌گویند شاید با جای گزین کردن ژنی به جای ژن آسیب دیده (یعنی ژن درمانی) بتوانند مانع پیش روی سرطان شوند.
اما در سالهای 1960، یعنی زمانی که داستان سرکوبگر واقعاً آغاز شد، چنین پیشگویی‌های جسورانه‌ای تنها به عنوان داستان علمی تلقی می‌شد. همان زمان بود که یک پزشک گم‌نام متخصص اطفال، پژوهش خود را در زمینه‌ی رتینو بلاستوم آغاز کرد. این پزشک آلفرد نودسن نام داشت. او دوست داشت دانشمندی پژوهشگر شود، اما بر این علاقه سرپوش نهاده و در عوض به کارهای مدیریت علمی پرداخته بود، ولی در انتظار فرصتی بود تا خود راجع به موضوعی در زمینه‌ی علوم پایه تحقیق کند. هنگامی که برای اولین بار در سال 1969 با سرطان چشم مواجه شد، سمت اصلی او اداره‌ی ساختمان و مدیریت بخش ژنتیک پزشکی در بیمارستان سرطان اندرسن در هیوستون (امریکا) بود.
نودسن حل معمای رتینو بلاستوم را نوعی اعتلای فکری در کل دوران فعالیت علمی خود می‌دانست. او بیماران بسیاری را که در کودکی به سرطان مبتلا شده بودند درمان کرده بود و اطمینان داشت که بررسی برخی از بیماری‌های عجیب و نادر می‌تواند سر نخ‌های تعیین کننده‌ای در مورد همه‌ی سرطان‌ها به دست دهد.
سرعت پیش رفت سرطان در کودکان، او را سخت گیج کرده بود. بیشتر تومورهای دیگر، یعنی آن‌هایی که در افراد بالغ پدید می‌آمدند، ظاهراً طی چند دهه رشد می‌کردند. نودسن معتقد بود که در سرطان‌های کودکی، چیزی موجب تباهی یاخته‌ها، هنگامی که هنوز در جنین هستند، می‌شود. او این باور را درست می‌دانست زیرا یاخته‌های جنینی به سرعت تقسیم می‌شوند و نسبت به برخی از دخالت‌های بیرونی آسیب پذیر هستند.
اما او یقین داشت که سرطان، سرطان است، و هر چیزی که موجب شروع زود رس آن در جنین می‌شود احتمالاً در شکل‌های رایج‌تر سرطان دیر رس نیز همان کار را در همان مسیر ناشناخته‌ی زیست شیمیایی انجام می‌دهد. و شاید رد گیری سرطان در بچه‌ها آسان‌تر باشد، زیرا در این مقطع سنی، چند ماه بررسی، ارزشِ چند دهه را دارد.
نودسن به محض رفتن به بیمارستان اندرسن تصمیم گرفت رتینو بلاستوم را مطالعه کند. این بیماری سرطانِ زمان کودکی بود که در برخی از موارد آشکارا به ارث برده می‌شد، یعنی یکی از والدین کودک بیمار در کودکی به همین سرطان مبتلا بوده است.
سرطان چشم، با آن که گاهی از روی کنجکاوی مورد مطالعه قرار می‌گرفت، عمدتاً به عنوان روی دادی غریب نادیده گرفته می‌شد. در واقع تا اواخر قرن نوزدهم میلادی هیچ کدام از مبتلایان به رتینو بلاستوم آن قدر زنده نمی‌ماندند تا فرزندی داشته باشند. تومور چشمی، در صورتی که درمان نشود، سرانجام مغز را از بین می‌برد و کشنده است. قبل از سال 1866، بیشتر بچه‌های مبتلا، قبل از رسیدن به ده سالگی می‌مردند، یعنی مدت‌ها قبل از آن که بتوانند آنرا به نسل بعدی منتقل کنند.
اختراع افتالو موسکوپ (ته چشم بین) در سال 1966، این امکان را به پزشکان داد تا داخل چشم را ببینند و رد تومور را هنگامی که هنوز توده‌ی کوچکی تهِ کره ی چشم است بیابند. جراحان در رویارویی با این تشخیص، با برداشتن چشم‌های آسیب دیده، سرطان را ریشه کن کردند و کودکانِ نابینا زنده ماندند، به بلوغ رسیدند، و تشکیل خانواده دادند.
تدریجاً پزشکان مواردی از کوری را در بالغ‌ها گزارش کردند که عامل آن همان سرطانی بود که کودکان را دچار می‌ساخت. احتمالاً ژنی از والد به فرزند منتقل می‌شد. به هر حال، این ژن به گونه‌ای بروز می‌کرد که خلاف قوانین طبیعی وراثت بود. گاهی اوقات بیماری همانندِ یک ژن منفرد بارز عمل می‌کرد و به نیمی از فرزندان شخص بالغ مبتلا حمله‌ور می‌شد. برخی اوقات نیز هیچ یک از فرزندان بیمار، مبتلا نمی‌شدند، به این معنی که ژن نهفته بود و دو نسخه از آن لازم بود تا بیماری آشکار شود.
به علاوه، بروز بیماری عجیب بود، یعنی گاهی در هر دو چشم تومورهایی ایجاد می‌کرد و گاهی در یک چشم چندین تومور و گاهی نیز در یک چشم فقط یک تومور ایجاد می‌کرد. زمانی که نودسن مطالعه‌ی بیماری را آغاز کرد الگوی توارثی آن، چنان پیچیده بود که بیشتر پژوهشگران از یافتن علت آن نومید شدند. چشم پزشکان بر آن شدند که سرطان را در اولین لحظات ممکن کشف و مداوا کنند. تومورهای شبکیه، هنگامی که هنوز اندازه‌ی آن‌ها میکروسکوپی است، می‌توانند به وسیله‌ی پرتو تابی معالجه شوند و چشم نجات یابد.
اما لازمه‌ی این امر آن بود که همه‌ی فرزندان فرد مبتلا طی سه یا چهار سال اول زندگی حدوداً هر ماه یک بار تحت بی‌هوشی عمومی و مراقبت‌های بیمارستانی قرار گیرند. با آن که این آزمایش، نجات دهنده‌ی نوزادانی بود که این بیماری را به ارث برده بودند، برای پنجاه درصد یا بیشتر که مبتلا نبودند ضربه‌ای غیر ضروری بود.
مشکلات دیگری نیز وجود داشت. در حدود شصت درصد از موارد رتینو بلاستوم اصولاً موروثی نبود بلکه حاصل روی داد خود به خود ژنتیکی بود که می‌بایست در خود جنین در حال رشد روی داده باشد. بیماری این بچه‌ها هیچ پیشینه‌ای در نسل‌های گذشته نداشت.
نودسن گفت: «فکر می‌کردم که بیماری چه موروثی باشد و چه نباشد فرقی نمی‌کند و یکی است. و احساسم این بود که هر دو شکل بیماری حاصل آسیبی است که به یک ژن به خصوص وارد می‌شود.» او، در برخوردی منطقی، نتیجه گرفت که سرطان می‌بایست حاصل بیش از یک جهش، یا «ضربه»ای باشد که بر ماشین ژنتیکی یاخته‌های شبکیه یا رتینو بلاست وارد می‌شود. حل مسأله مبتنی بر این واقعیت است که هر کودک دو نسخه از یک ژن را به ارث می‌برد، یکی از پدر و یکی از مادر. نودسن دریافت که یاخته‌های بد خیم، به نوعی، دو ضربه را متحمل می‌شوند. یکی وراثت ژنی که از پیش آسیب دیده بوده است و دیگری پس از شروع رشد جنین بر اثر ماده‌ی شیمیایی جهش آور در خوراک (مادر) یا خطایی تصادفی طی تکرار مراحل ژنتیکی یاخته‌ها.
نودسن نظریه‌ی دو ضربه را بسیار قانع کننده یافت و آن را به تومورهای دیگرِ زمان کودکی تعمیم داد. او اظهار داشت: «به نظر من برخی از مردم با زمینه ی مستعد ژنتیکی متولد می‌شوند، یعنی بیش از بقیه احتمال ابتلا به سرطان را دارند زیرا وارث یک ژن آسیب دیده هستند. البته افرادی که وارث ژن ناقص نیستند نیز امکان ابتلای به سرطان را دارند، اما باید متحمل دو ضربه شوند. دو نسخه‌ی ژن باید به طریقی آسیب ببیند.»
نظریه‌ی دو ضربه‌ی نودسن، انقلابی بود، اما در عرصه‌ی علم عقیم ماند زیرا هیچ کس نمی‌توانست صحت و سقم آن را ثابت کند؛ آخر راهی برای یافتن خود ژن نبود.
سپس در سال 1976، آنامیدوز، پزشک بیمارستان کودکان فیلادلفیا، که به تازگی با نودسن ازدواج کرده بود، دختر دو سالهای را معالجه کرد که رتینو بلاستوم داشت و به عقب ماندگی ذهنی نیز مبتلا بود. ترکیب این دو نقیصه بسیار غیر عادی بود. ژن شناسان حضور دو بیماری نامربوط را با هم نوعی زنگ خطر می‌دانند که نباید دست کم گرفته شود. هر دوی این بیماری‌ها می‌توانست ناشی از نوعی جهش ژنتیکی باشد که بر دو ژن جداگانه ولی نزدیک به هم تأثیر کرده باشد.
هر یاخته‌ی انسان حاوی بیست و سه جفت کروموزوم است که روی آن‌ها پنجاه تا صد هزار ژن وجود دارد. این ژن‌ها کل ژنوم یا مجموعه ژن‌های انسان را تشکیل می‌دهند. پیش از سال 1976، دانشمندان راهی برای دیدن کروموزوم‌ها زیر میکروسکوپ و بررسی صدمه‌ی آن‌ها یافتند. وقتی کروموزومی کوتاه‌تر از حد طبیعی بود این معنی را می‌داد که نوعی آسیب به آن وارد شده و تعدادی از ژن‌هایش را از دست داده است. میدوز و نودسن موارد دیگری مشابه عقب ماندگی ذهنی دخترک دو ساله را سریعاً بررسی کردند و گزارش‌هایی یافتند حاکی از این که کروموزوم سیزدهِ بسیاری از این کودکان عقب مانده، آسیب دیده است.
این واقعیت که دخترک عقب مانده رتینو بلاستوم نیز داشت حاکی از این بود که ژن مربوط به آن نیز روی کروموزوم سیزده قرار دارد. نودسن احساس کرد که اولین ضربه را، که می‌توانست ژنی جهش یافته و یا فقدان ژن به خصوصی باشد که به طور طبیعی روی کروموزوم سیزده قرار دارد، یافته است. اما خود ژن هنوز او را سر در گم می‌کرد.
پژوهشگران دانشگاه یوتا (امریکا) که مشغول ترتیب دادن روش جدیدی برای شناسایی ژن‌های نهفته بودند و می‌دانستند که این تکنیک در تشخیص هویت ژن‌های نهفته به کار می‌آید به کمک آمدند. این روش توسط ریموند وایت، زیست شناس مولکولی در دانشگاه یوتا، عملی شد. این زیست شناس فکر می‌کرد که تکنیک جدید احتمالاً در آشکار کردن محل دقیق هر ژن در ژنوم مؤثر خواهد بود. اما در سال 1981، این وسیله‌ی شکار ژن هنوز محل یک ژن را هم تعیین نکرده بود.
وایت با وبستر کاونی کار می‌کرد. او که در باره‌ی پژوهش نودسن در زمینه‌ی ژن رتینو بلاستوم چیزهایی شنیده بود ادامه‌ی آن را ارزشمند یافت.روش وایت و کاونی کاوش ذره‌های مواد ژنتیکی پراکنده در کروموزوم‌ها بود. این دانشمندان چگونگی استفاده از این ذرات یا نشانگرها را در ردگیری ژن‌های نهفته نشان داده بودند.
کاونی چندین نشانگر ژن را روی کروموزوم سیزده کشف و آزمایش‌هایی را آغاز کرده بود تا ببیند که آیا نشانگرها در ماده‌ی ژنی یاخته‌های رتینو بلاستوم وجود دارند یا نه. او در مجموعه‌ای از آزمایش‌ها دریافت که یکی از نشانگرهای موجود در کروموزوم‌های بافت سالم، در یاخته‌های رتینو بلاستوم وجود ندارد. به علاوه، مشاهده کرد که نبودن این نشانگر مربوط به هر دو نسخه‌ی کروموزوم است.
او متقاعد شد که نشانگر مورد نظر برای ژن مربوطه یک جانشین است، که چنان به ژن مستقر به کروموزوم سیزده نزدیک است که همراه با ژن به ارث می‌رسد. اگر چیزی به ژن آسیب برساند به نشانگر هم خواهد رساند. اگر این آسیب موجب حذف ژن یا فقدان آن شود نشانگر هم همان سرنوشت را خواهد داشت.
او نشانگر را در تعدادی از بیماران، که بسیاری از آن‌ها از خانواده‌هایی بودند که سرطان چشم داشتند، بررسی کرد. هنگامی که ماده‌ی ژنتیکی این افراد را، که از نمونه‌ی خون آن‌ها گرفته شده بود، آزمایش کرد، دریافت که آن‌هایی که دست کم یک نسخه از نشانگر را دارند به سرطان مبتلا نیستند، و آن‌هایی که سرطان دارند به طور مسلّم فاقد هر دو نشانگر هستند.
او نظریه‌ی دو ضربه‌ی نودسن را اثبات کرد و محل تقریبی استقرار ژن را یافت. در سال 1985، از نشانگر برای یافتن جهش ژنی در کودکی سوئدی، که اولین مبتلای به رتینو بلاستوم بود که بیماریش در نطفه خفه می‌شد، استفاده کرد. و در سال 1986، پژوهشگران بیمارستان عمومی ماساچوست از نشانگر برای دست یابی به خود ژن، که آن را RB نامیدند، کمک گرفتند. از آن زمان به بعد، دانشمندان روی نمونه‌های ژنیِ بسیاری کار کرده‌اند تا بتوانند پروتئینی را، که وقتی یاخته‌ای فاقد آن است موجب رتینو بلاستوم می‌شود، به طور طبیعی تولید کنند.
نودسن به سهم خود معتقد بود که پژوهش در جهت تولید پروتئین طبیعی ژن راه گشای جدیدی در درمان سرطان است. او بیان داشت: «به جای آن که سعی کنیم یاخته‌های تومور را به وسیله‌ی داروهای سمی که برای بافت‌های سالم مضر هستند از بین ببریم، می‌توانیم کاری کنیم که یاخته‌های بد خیم همانند یاخته‌های سالم رفتار کنند. این، پیش رفتی حیرت انگیز است.»
کار کاونی به دانشمندان نشان داد که نشانگرهای ژن می‌توانند در تعیین این که آیا ژن‌های حذف شده در سرطان‌های دیگر دخالت داشته‌اند یا نه نیز مورد استفاده قرار گیرند. یکی از پیش گامان برت و گلشتین از دانشکده‌ی پزشکی جانز هاپکینز بالتیمور (امریکا) بود. او اطمینان داشت که نظریه‌ی دو ضربه‌ی نودسن برای همه‌ی سرطان‌ها صادق است، و اگر می‌شد نشانگرهایی یافت که در یاخته‌های طبیعی وجود داشته باشند و در یاخته‌های سرطانی نباشند، نظریه اثبات می‌شد.
و گلشتین که در بیمارستان جانز هاپکینز در پی ژن‌های سرطانی بود اظهار داشت: «این مجموعه‌ای از اکتشافات فوق العاده مهیج است. همین چند دهه پیش بود که سرطان هم چون جعبه‌ی اسراری بر همه پوشیده مانده بود. اما اکنون می‌دانیم در میان یاخته، پاره‌ای از ژن‌ها گمراه می‌شوند.»
در سال 1988 و گلشتین و هم کارانش نتایج آزمایش‌هایی را که روی بافت‌های جدا شده از بیماران مبتلا به سرطان روده‌ی بزرگ انجام شده بود گزارش کردند. و گلشتین شواهدی یافت حاکی از این که افراد مبتلا به پیش رفته‌ترین مراحل سرطان، چهار یا پنج ژن حذف شده یا تغییر یافته دارند. او گزارش داد که ژن‌ها می‌بایست دو ضربه را تحمل کرده باشند، یعنی هر دو نسخه‌ی ژن‌هایی که از هر دوی والدین به ارث رسیده‌اند می‌بایست غایب یا تغییر یافته باشند.
گزارش و گلشتین در میان دانشمندانی که استفاده از همان نشانگرها را در سرطان‌های سینه، ریه، کلیه، و مغز آغاز کرده بودند آشوبی ایجاد کرد. نتایج به سرعت گزارش شدند. در آوریل سال 1989 و گلشتین یک ژن تومور زا را روی کروموزوم هفده یافت. طی چند هفته دانشمندانِ جاهای دیگر شواهدی یافتند حاکی از این که همین ژن حذف شده شاید یکی از دو جین ژن‌هایی باشد که در سرطان ریه دخالت دارند. کاونی این ژن را در یاخته‌های سرطانی مغز نیافت، و دیگر دانشمندان نشان دادند که این ژن در تومورهای دیگر نیز غایب است.
اکنون پژوهشگران معتقدند ممکن است چندین دو جین ژن دو ضربه دیده وجود داشته باشد که وقتی سالم هستند مانع رشد سرطان می‌شوند. دانشمندان امیدوارند بتوانند تا سالیان آینده بسیاری از این ژن‌ها را شناسایی کنند و راه‌هایی نیز برای اصلاح جهش ژنی بیابند.
در حالی که معدودی انتظار دارند که به زودی درمان‌های جدیدی در دسترس قرار گیرد امید آن هست که یافته‌ها به آزمون‌های تشخیصی جدیدی منجر شود که بتوانند وجود ژن‌های جهش یافته را آشکار کنند. آن عده از بیماران سرطانی که یاخته‌هایشان بیشترین تعداد ژن جهش یافته را دارد ممکن است به شکل‌های بسیار خطرناکِ بیماری مبتلا باشند و پزشکان بتوانند با استفاده از این یافته‌ها پی گیرانه در درمان آن‌ها بکوشند.
چند سال پیش گروه‌هایی از پژوهشگران پزشکی تعدادی ژن کشف کردند که اگر در یاخته‌ی انسان نباشند یا تغییر پیدا کنند او را بیش از معمول در معرض خطر ابتلا به سرطان‌های رایج، از جمله سرطان ریه و روده‌ی بزرگ قرار می‌دهند. این اکتشاف شگفت انگیز باب جدیدی را در مبارزه با سرطان می‌گشاید. این یافته‌ها حاصل پژوهشی سخت و مداوم به منظور تعیین نقش ژنتیک در بیماری‌هاست. این کوششی است که بسیاری از پژوهشگران از دهه‌ی 1960 میلادی آغاز کرده‌اند و اولین ثمر آن در سال 1985 به دست آمد. در آن سال دانشمندان دست به تجربه‌ی متهورانه‌ای زدند.
این تجربه از بیمارستان کارولینسکا در استکهلم (سوئد) آغاز شد. پزشکان این بیمارستان از بند ناف یک نوزاد مقداری خون کشیدند و بلافاصله با هواپیما به دانشمندان منتظر در سین سیناتی (امریکا) رساندند. گروهی از پژوهشگران دانشگاه سین سیناتی به سرپرستی پژوهشگر جوانی به نام وبستر کاونی، مواد ژنتیکی یاخته‌های خونی را بررسی کردند. آن چه که یافتند کاملاً جالب بود. کودک، یک ژن جهش یافته از مادرش به ارث برده بود.
سپس همین دانشمندان تشخیص داده بودند که اگر این ژن ناقص باشد موجب بروز نوعی سرطان نادر چشم به نام رتینوبلاستوم می‌شود که بالقوه مرگ آور است. این اکتشاف نامنتظَر برای اولین بار ثابت کرد که وراثت یک ژن آسیب دیده می‌تواند سرطان زا باشد. پژوهشگران سین سیناتی می‌دانستند که داشتن این ژن برای کودک خطرناک است، زیرا مادرش هنگامی که دو ماه بیشتر نداشت بینایی هر دو چشم را از دست داده بود.
کاونی سریعاً به استکهلم خبر داد که کودک ژن جهش یافته‌ی مادر را به ارث برده است. سپس پزشکان سوئدی بر آن شدند تا کار خطرناکی را انجام دهند. هنگامی که کودک وارد هفته‌ی پنجم شد به او بی‌هوشی عمومی دادند و بیش از یک ساعت شبکیه‌ی دو چشم او را دقیقاً معاینه کردند. در هر دو چشم آثاری از یاخته‌هایی مشاهده شد که تازه شروع به ازدیاد و تشکیل توده‌ی کوچک اما خطرناک و بد خیم کرده بودند. در همان حالِ بی‌هوشی، پزشکان پرتو باریکی از اشعه‌ی لیزر را به شبکیه‌های کودک تاباندند و در حالی که مراقب بودند که بقیه‌ی چشم صدمه نبیند یاخته‌های مبتلا را تبخیر کردند. سرطان، جلو گیری شده بود.
این شاه کار، فضای پزشکی را تکان داد. قبل از این تاریخ، پزشکان برای پیش بینی دقیق زمان شروع سرطان، قبل از آن که خود را نشان دهد، هرگز از آزمون ژنتیکی استفاده نکرده بودند، و این نقطه عطفی بود در پژوهش سرطان و ژنتیک، به این معنی که دانشمندان توانسته بودند کلاف DNAی انسان، یعنی ماشین ژنتیکی موجود در هسته‌ی یاخته، را که همه‌ی زندگی نظارت آن است، تجسس کنند و آینده را تا حدی پیش بینی کنند.
بسیاری از پزشکان این را باور داشتند که برخی از مردم استعداد به ابتلا به نوعی سرطانِ به خصوص را به ارث می‌برند. برای مثال، دخترانِ مادرانی که سرطان سینه دارند بیش از بقیه در معرض خطر ابتلا به این بیماری هستند. به همین دلیل است که تنها معدودی از متخصصان سرطان پس از تشخیص سرطان روده‌ی بزرگ در رونالد ریگان و برادرش، آن هم به فاصله‌ی یک هفته از یک دیگر، شگفت زده شدند. اما تا قبل از گزارش کاونی در باره‌ی سرطان چشم، چندان گواه مسلّمی وجود نداشت که حاکی از انتقال این استعداد در بدو تولد باشد. اما اکنون وجود دارد.
این تجربه موجب شد تا میان دانشمندان سراسر دنیا بر سر این که آیا انواع رایج‌تری از سرطان‌ها، از قبیل انواع کشنده‌ی سرطان‌های ریه، سینه، و مغز، حاصل وراثت انواع به خصوصی از ژن‌های جهش یافته است رقابتی در گیرد. این رقابت پرده از ماهیت چندین ژن بر داشته است. اما هنوز ژن‌های بسیارِ دیگری وجود دارند که ماهیتشان معلوم نشده است.
این نوع ژن‌ها را امروزه سرکوبگر تومور می‌نامند که در شرایط عادی رشد یاخته‌ها را تنظیم می‌کنند. اما اگر آسیب ببینند یا به گونه‌ای در کار نباشند، یاخته‌هایی که به طور طبیعی تحت نظارت هستند دچار رشد غیر عادی می‌شوند و توده‌های بد خیم می‌سازند.
دانشمندان امیدوارند که با استفاده از این اکتشافات ژنتیکی، داروهای مؤثری بسازند. ژن‌های سالم، یاخته‌ها را به ساختن پروتئین‌هایی از قبیل آنزیم‌ها و هورمون‌ها وا می‌دارند که اعمال ثانیه به ثانیه‌ی زندگی را هدایت می‌کنند. دارو سازان امیدوارند روزی بتوانند داروهایی بسازند که همانند پروتئین‌هایی باشد که به وسیله‌ی ژن‌های سالم سرکوبگر تومور ساخته می‌شوند، و از این داروها برای متوقف کردن یا حتی برگرداندن رشد سرطان استفاده کنند. برخی از پژوهشگران می‌گویند شاید با جای گزین کردن ژنی به جای ژن آسیب دیده (یعنی ژن درمانی) بتوانند مانع پیش روی سرطان شوند.
اما در سالهای 1960، یعنی زمانی که داستان سرکوبگر واقعاً آغاز شد، چنین پیشگویی‌های جسورانه‌ای تنها به عنوان داستان علمی تلقی می‌شد. همان زمان بود که یک پزشک گم‌نام متخصص اطفال، پژوهش خود را در زمینه‌ی رتینو بلاستوم آغاز کرد. این پزشک آلفرد نودسن نام داشت. او دوست داشت دانشمندی پژوهشگر شود، اما بر این علاقه سرپوش نهاده و در عوض به کارهای مدیریت علمی پرداخته بود، ولی در انتظار فرصتی بود تا خود راجع به موضوعی در زمینه‌ی علوم پایه تحقیق کند. هنگامی که برای اولین بار در سال 1969 با سرطان چشم مواجه شد، سمت اصلی او اداره‌ی ساختمان و مدیریت بخش ژنتیک پزشکی در بیمارستان سرطان اندرسن در هیوستون (امریکا) بود.
نودسن حل معمای رتینو بلاستوم را نوعی اعتلای فکری در کل دوران فعالیت علمی خود می‌دانست. او بیماران بسیاری را که در کودکی به سرطان مبتلا شده بودند درمان کرده بود و اطمینان داشت که بررسی برخی از بیماری‌های عجیب و نادر می‌تواند سر نخ‌های تعیین کننده‌ای در مورد همه‌ی سرطان‌ها به دست دهد.
اما او یقین داشت که سرطان، سرطان است، و هر چیزی که موجب شروع زود رس آن در جنین می‌شود احتمالاً در شکل‌های رایج‌تر سرطان دیر رس نیز همان کار را در همان مسیر ناشناخته‌ی زیست شیمیایی انجام می‌دهد. و شاید رد گیری سرطان در بچه‌ها آسان‌تر باشد، زیرا در این مقطع سنی، چند ماه بررسی، ارزشِ چند دهه را دارد.
نودسن به محض رفتن به بیمارستان اندرسن تصمیم گرفت رتینو بلاستوم را مطالعه کند. این بیماری سرطانِ زمان کودکی بود که در برخی از موارد آشکارا به ارث برده می‌شد، یعنی یکی از والدین کودک بیمار در کودکی به همین سرطان مبتلا بوده است.
سرطان چشم، با آن که گاهی از روی کنجکاوی مورد مطالعه قرار می‌گرفت، عمدتاً به عنوان روی دادی غریب نادیده گرفته می‌شد. در واقع تا اواخر قرن نوزدهم میلادی هیچ کدام از مبتلایان به رتینو بلاستوم آن قدر زنده نمی‌ماندند تا فرزندی داشته باشند. تومور چشمی، در صورتی که درمان نشود، سرانجام مغز را از بین می‌برد و کشنده است. قبل از سال 1866، بیشتر بچه‌های مبتلا، قبل از رسیدن به ده سالگی می‌مردند، یعنی مدت‌ها قبل از آن که بتوانند آنرا به نسل بعدی منتقل کنند.
اختراع افتالو موسکوپ (ته چشم بین) در سال 1966، این امکان را به پزشکان داد تا داخل چشم را ببینند و رد تومور را هنگامی که هنوز توده‌ی کوچکی تهِ کره ی چشم است بیابند. جراحان در رویارویی با این تشخیص، با برداشتن چشم‌های آسیب دیده، سرطان را ریشه کن کردند و کودکانِ نابینا زنده ماندند، به بلوغ رسیدند، و تشکیل خانواده دادند.
تدریجاً پزشکان مواردی از کوری را در بالغ‌ها گزارش کردند که عامل آن همان سرطانی بود که کودکان را دچار می‌ساخت. احتمالاً ژنی از والد به فرزند منتقل می‌شد. به هر حال، این ژن به گونه‌ای بروز می‌کرد که خلاف قوانین طبیعی وراثت بود. گاهی اوقات بیماری همانندِ یک ژن منفرد بارز عمل می‌کرد و به نیمی از فرزندان شخص بالغ مبتلا حمله‌ور می‌شد. برخی اوقات نیز هیچ یک از فرزندان بیمار، مبتلا نمی‌شدند، به این معنی که ژن نهفته بود و دو نسخه از آن لازم بود تا بیماری آشکار شود.
به علاوه، بروز بیماری عجیب بود، یعنی گاهی در هر دو چشم تومورهایی ایجاد می‌کرد و گاهی در یک چشم چندین تومور و گاهی نیز در یک چشم فقط یک تومور ایجاد می‌کرد. زمانی که نودسن مطالعه‌ی بیماری را آغاز کرد الگوی توارثی آن، چنان پیچیده بود که بیشتر پژوهشگران از یافتن علت آن نومید شدند. چشم پزشکان بر آن شدند که سرطان را در اولین لحظات ممکن کشف و مداوا کنند. تومورهای شبکیه، هنگامی که هنوز اندازه‌ی آن‌ها میکروسکوپی است، می‌توانند به وسیله‌ی پرتو تابی معالجه شوند و چشم نجات یابد.
اما لازمه‌ی این امر آن بود که همه‌ی فرزندان فرد مبتلا طی سه یا چهار سال اول زندگی حدوداً هر ماه یک بار تحت بی‌هوشی عمومی و مراقبت‌های بیمارستانی قرار گیرند. با آن که این آزمایش، نجات دهنده‌ی نوزادانی بود که این بیماری را به ارث برده بودند، برای پنجاه درصد یا بیشتر که مبتلا نبودند ضربه‌ای غیر ضروری بود.
مشکلات دیگری نیز وجود داشت. در حدود شصت درصد از موارد رتینو بلاستوم اصولاً موروثی نبود بلکه حاصل روی داد خود به خود ژنتیکی بود که می‌بایست در خود جنین در حال رشد روی داده باشد. بیماری این بچه‌ها هیچ پیشینه‌ای در نسل‌های گذشته نداشت.
نودسن گفت: «فکر می‌کردم که بیماری چه موروثی باشد و چه نباشد فرقی نمی‌کند و یکی است. و احساسم این بود که هر دو شکل بیماری حاصل آسیبی است که به یک ژن به خصوص وارد می‌شود.» او، در برخوردی منطقی، نتیجه گرفت که سرطان می‌بایست حاصل بیش از یک جهش، یا «ضربه»ای باشد که بر ماشین ژنتیکی یاخته‌های شبکیه یا رتینو بلاست وارد می‌شود. حل مسأله مبتنی بر این واقعیت است که هر کودک دو نسخه از یک ژن را به ارث می‌برد، یکی از پدر و یکی از مادر. نودسن دریافت که یاخته‌های بد خیم، به نوعی، دو ضربه را متحمل می‌شوند. یکی وراثت ژنی که از پیش آسیب دیده بوده است و دیگری پس از شروع رشد جنین بر اثر ماده‌ی شیمیایی جهش آور در خوراک (مادر) یا خطایی تصادفی طی تکرار مراحل ژنتیکی یاخته‌ها.
نودسن نظریه‌ی دو ضربه را بسیار قانع کننده یافت و آن را به تومورهای دیگرِ زمان کودکی تعمیم داد. او اظهار داشت: «به نظر من برخی از مردم با زمینه ی مستعد ژنتیکی متولد می‌شوند، یعنی بیش از بقیه احتمال ابتلا به سرطان را دارند زیرا وارث یک ژن آسیب دیده هستند. البته افرادی که وارث ژن ناقص نیستند نیز امکان ابتلای به سرطان را دارند، اما باید متحمل دو ضربه شوند. دو نسخه‌ی ژن باید به طریقی آسیب ببیند.»
نظریه‌ی دو ضربه‌ی نودسن، انقلابی بود، اما در عرصه‌ی علم عقیم ماند زیرا هیچ کس نمی‌توانست صحت و سقم آن را ثابت کند؛ آخر راهی برای یافتن خود ژن نبود.
سپس در سال 1976، آنامیدوز، پزشک بیمارستان کودکان فیلادلفیا، که به تازگی با نودسن ازدواج کرده بود، دختر دو سالهای را معالجه کرد که رتینو بلاستوم داشت و به عقب ماندگی ذهنی نیز مبتلا بود. ترکیب این دو نقیصه بسیار غیر عادی بود. ژن شناسان حضور دو بیماری نامربوط را با هم نوعی زنگ خطر می‌دانند که نباید دست کم گرفته شود. هر دوی این بیماری‌ها می‌توانست ناشی از نوعی جهش ژنتیکی باشد که بر دو ژن جداگانه ولی نزدیک به هم تأثیر کرده باشد.
هر یاخته‌ی انسان حاوی بیست و سه جفت کروموزوم است که روی آن‌ها پنجاه تا صد هزار ژن وجود دارد. این ژن‌ها کل ژنوم یا مجموعه ژن‌های انسان را تشکیل می‌دهند. پیش از سال 1976، دانشمندان راهی برای دیدن کروموزوم‌ها زیر میکروسکوپ و بررسی صدمه‌ی آن‌ها یافتند. وقتی کروموزومی کوتاه‌تر از حد طبیعی بود این معنی را می‌داد که نوعی آسیب به آن وارد شده و تعدادی از ژن‌هایش را از دست داده است. میدوز و نودسن موارد دیگری مشابه عقب ماندگی ذهنی دخترک دو ساله را سریعاً بررسی کردند و گزارش‌هایی یافتند حاکی از این که کروموزوم سیزدهِ بسیاری از این کودکان عقب مانده، آسیب دیده است.
این واقعیت که دخترک عقب مانده رتینو بلاستوم نیز داشت حاکی از این بود که ژن مربوط به آن نیز روی کروموزوم سیزده قرار دارد. نودسن احساس کرد که اولین ضربه را، که می‌توانست ژنی جهش یافته و یا فقدان ژن به خصوصی باشد که به طور طبیعی روی کروموزوم سیزده قرار دارد، یافته است. اما خود ژن هنوز او را سر در گم می‌کرد.
پژوهشگران دانشگاه یوتا (امریکا) که مشغول ترتیب دادن روش جدیدی برای شناسایی ژن‌های نهفته بودند و می‌دانستند که این تکنیک در تشخیص هویت ژن‌های نهفته به کار می‌آید به کمک آمدند. این روش توسط ریموند وایت، زیست شناس مولکولی در دانشگاه یوتا، عملی شد. این زیست شناس فکر می‌کرد که تکنیک جدید احتمالاً در آشکار کردن محل دقیق هر ژن در ژنوم مؤثر خواهد بود. اما در سال 1981، این وسیله‌ی شکار ژن هنوز محل یک ژن را هم تعیین نکرده بود.
وایت با وبستر کاونی کار می‌کرد. او که در باره‌ی پژوهش نودسن در زمینه‌ی ژن رتینو بلاستوم چیزهایی شنیده بود ادامه‌ی آن را ارزشمند یافت.روش وایت و کاونی کاوش ذره‌های مواد ژنتیکی پراکنده در کروموزوم‌ها بود. این دانشمندان چگونگی استفاده از این ذرات یا نشانگرها را در ردگیری ژن‌های نهفته نشان داده بودند.
کاونی چندین نشانگر ژن را روی کروموزوم سیزده کشف و آزمایش‌هایی را آغاز کرده بود تا ببیند که آیا نشانگرها در ماده‌ی ژنی یاخته‌های رتینو بلاستوم وجود دارند یا نه. او در مجموعه‌ای از آزمایش‌ها دریافت که یکی از نشانگرهای موجود در کروموزوم‌های بافت سالم، در یاخته‌های رتینو بلاستوم وجود ندارد. به علاوه، مشاهده کرد که نبودن این نشانگر مربوط به هر دو نسخه‌ی کروموزوم است.
او نشانگر را در تعدادی از بیماران، که بسیاری از آن‌ها از خانواده‌هایی بودند که سرطان چشم داشتند، بررسی کرد. هنگامی که ماده‌ی ژنتیکی این افراد را، که از نمونه‌ی خون آن‌ها گرفته شده بود، آزمایش کرد، دریافت که آن‌هایی که دست کم یک نسخه از نشانگر را دارند به سرطان مبتلا نیستند، و آن‌هایی که سرطان دارند به طور مسلّم فاقد هر دو نشانگر هستند.
او نظریه‌ی دو ضربه‌ی نودسن را اثبات کرد و محل تقریبی استقرار ژن را یافت. در سال 1985، از نشانگر برای یافتن جهش ژنی در کودکی سوئدی، که اولین مبتلای به رتینو بلاستوم بود که بیماریش در نطفه خفه می‌شد، استفاده کرد. و در سال 1986، پژوهشگران بیمارستان عمومی ماساچوست از نشانگر برای دست یابی به خود ژن، که آن را RB نامیدند، کمک گرفتند. از آن زمان به بعد، دانشمندان روی نمونه‌های ژنیِ بسیاری کار کرده‌اند تا بتوانند پروتئینی را، که وقتی یاخته‌ای فاقد آن است موجب رتینو بلاستوم می‌شود، به طور طبیعی تولید کنند.
نودسن به سهم خود معتقد بود که پژوهش در جهت تولید پروتئین طبیعی ژن راه گشای جدیدی در درمان سرطان است. او بیان داشت: «به جای آن که سعی کنیم یاخته‌های تومور را به وسیله‌ی داروهای سمی که برای بافت‌های سالم مضر هستند از بین ببریم، می‌توانیم کاری کنیم که یاخته‌های بد خیم همانند یاخته‌های سالم رفتار کنند. این، پیش رفتی حیرت انگیز است.»
کار کاونی به دانشمندان نشان داد که نشانگرهای ژن می‌توانند در تعیین این که آیا ژن‌های حذف شده در سرطان‌های دیگر دخالت داشته‌اند یا نه نیز مورد استفاده قرار گیرند. یکی از پیش گامان برت و گلشتین از دانشکده‌ی پزشکی جانز هاپکینز بالتیمور (امریکا) بود. او اطمینان داشت که نظریه‌ی دو ضربه‌ی نودسن برای همه‌ی سرطان‌ها صادق است، و اگر می‌شد نشانگرهایی یافت که در یاخته‌های طبیعی وجود داشته باشند و در یاخته‌های سرطانی نباشند، نظریه اثبات می‌شد.
و گلشتین که در بیمارستان جانز هاپکینز در پی ژن‌های سرطانی بود اظهار داشت: «این مجموعه‌ای از اکتشافات فوق العاده مهیج است. همین چند دهه پیش بود که سرطان هم چون جعبه‌ی اسراری بر همه پوشیده مانده بود. اما اکنون می‌دانیم در میان یاخته، پاره‌ای از ژن‌ها گمراه می‌شوند.»
در سال 1988 و گلشتین و هم کارانش نتایج آزمایش‌هایی را که روی بافت‌های جدا شده از بیماران مبتلا به سرطان روده‌ی بزرگ انجام شده بود گزارش کردند. و گلشتین شواهدی یافت حاکی از این که افراد مبتلا به پیش رفته‌ترین مراحل سرطان، چهار یا پنج ژن حذف شده یا تغییر یافته دارند. او گزارش داد که ژن‌ها می‌بایست دو ضربه را تحمل کرده باشند، یعنی هر دو نسخه‌ی ژن‌هایی که از هر دوی والدین به ارث رسیده‌اند می‌بایست غایب یا تغییر یافته باشند.
گزارش و گلشتین در میان دانشمندانی که استفاده از همان نشانگرها را در سرطان‌های سینه، ریه، کلیه، و مغز آغاز کرده بودند آشوبی ایجاد کرد. نتایج به سرعت گزارش شدند. در آوریل سال 1989 و گلشتین یک ژن تومور زا را روی کروموزوم هفده یافت. طی چند هفته دانشمندانِ جاهای دیگر شواهدی یافتند حاکی از این که همین ژن حذف شده شاید یکی از دو جین ژن‌هایی باشد که در سرطان ریه دخالت دارند. کاونی این ژن را در یاخته‌های سرطانی مغز نیافت، و دیگر دانشمندان نشان دادند که این ژن در تومورهای دیگر نیز غایب است.
اکنون پژوهشگران معتقدند ممکن است چندین دو جین ژن دو ضربه دیده وجود داشته باشد که وقتی سالم هستند مانع رشد سرطان می‌شوند. دانشمندان امیدوارند بتوانند تا سالیان آینده بسیاری از این ژن‌ها را شناسایی کنند و راه‌هایی نیز برای اصلاح جهش ژنی بیابند.
در حالی که معدودی انتظار دارند که به زودی درمان‌های جدیدی در دسترس قرار گیرد امید آن هست که یافته‌ها به آزمون‌های تشخیصی جدیدی منجر شود که بتوانند وجود ژن‌های جهش یافته را آشکار کنند. آن عده از بیماران سرطانی که یاخته‌هایشان بیشترین تعداد ژن جهش یافته را دارد ممکن است به شکل‌های بسیار خطرناکِ بیماری مبتلا باشند و پزشکان بتوانند با استفاده از این یافته‌ها پی گیرانه در درمان آن‌ها بکوشند.
/م
