منشأنئوپلاسم هاي تروفوبلاستيك چیست؟

نئوپلاسم هاي تروفوبلاستيك حاملگي
 

Gestational Trphoblstic Neoplasms
نئوپلازي تروفوبلاستيك حاملگي (GTN) يك طيف غير معمول از تومورهاي خوش خيم و بدخيم با منشاء جفت انساني است. با وجود اينكه بروز اين بيماري نادر است، ولي داراي پتانسيل پيشرفت سريع به يك بيماري نادر است، ولي داراي پتانسيل پيشرفت سريع به يك بيماري سريعاً كشنده مي باشد. اين بيماري معمولاً زنان جوان در سالهاي توليد مثل را درگير مي كند.
بطور متداول، GTN را بر مبناي بافت شناسي به انواع مول هيداتيفورم، مول مهاجم (Choriodenoma destruens) و كوريوكارسينوم تقسيم مي كنند. مول هاي هيداتيفورم جزيي (partial)، تومورهاي محل جفتي [placental site tumors) [PST) به عنوان دو موضوع جدا از هم چه بطور كلينيكي و چه از نظر بافت شناسي در تقسيم بندي وسيع GTN قرار مي گيرد.
عليرغم گوناگوني واضح در اين موارد تمام آنها از جفت انساني، تروفوبلاست و ژنوم پدري (معمولاً همراه با ژنوم مادري) بوجود مي آيد. گونادوتروپين جفتي انساني (hCG) توسط اين نئوپلاسم ها ترشح مي شود و به عنوان يك تومور ماركر حساس كه با سير بيماري همخواني خوبي دارد مطرح مي شود ولي اين ماركر براي PST مناسب نيست.
در سال 1965، نشانه داده شد كوريوكارسينوم حاملگي متاستاتيك كه شايع ترين شكل بدخيم اين بيماري ها مي باشد با كموتراپي قابل درمان (Cure) است. امروزه بسياري از مطالعات نشان دهنده قابليت درمان پذيري بالاي اغلب اين بيماران مي باشد هر چند براساس وضعيت هر فرد درمان يك اصل اساسي است.
اين مقاله سعي در مرور اين گروه غير عادي از نئوپلاسم هاي انساني نموده و امكان مرور نظريات مهم در اين باره، تشخيص درمان و پيگيري بيماران دچار GTN را فراهم مي آورد.

پاتولوژي
 

بيماري دچار GTN ممكن است بر مبناي يافته هاي باليني، راديوگرافيك و سطح hCG بدون تشخيص بافت شناسي دقيق تحت درمان قرار گيرند. به اين منظور، واژه ژنريك GTN بويژه هنگامي كه بيماران با بيماري متاستاتيك بدون دسترسي به آناليز هستيولوژيك مد نظر باشد واژه مناسبي است. بجز PST، اشكال اوليه بافت شناسي هر ضايعه اي كه به عنوان GTN شناخته مي شود، از اهميت كمتري نسبت به داده هاي باليني و سطح hCG كه نشان دهنده تقابل بيمار و بيماري است، برخوردار است.

مول هيداتيفورم
 

زماني تمام انواع مول هيداتيفورم با هم طبقه بندي مي شد ولي امروزه دو نوع مول حاملگي تعريف شده است:
مول هيداتيفورم كامل و ناقص كه از نظر منشاء سلولي ژنتيكي، اشكال پاتولوژيك و رفتار باليني از يكديگر متمايز مي باشند. هنوز معلوم نيست كه مول هيداتيفورم ناقص (partial) يك نوع از GTN است يا اينكه فرم پيشرفته و نهايي دژنراسيون هيدروپيك در يك حاملگي كه از نظر كروموزومي غيرطبيعي مي باشد، محسوب مي گردد. لذا تا زماني كه تعداد زيادي از افراد دچار مول هيداتيفورم ناقص تحت مطالعه قرار نگرفته اند اين نوع مول بايد به عنوان يك واريانت مول هيداتيفورم كامل كه خطر تبديل به بدخيمي را هر چند كم دارد، تلقي شود. بسياري از بيماران با حاملگي هاي مولار نيازي به كموتراپي ندارند و مي توان آنها را با خيال راحت بعد از خارج كردن مول با داشتن سطح hCG زير نظر
داشت. لذا مي توان پيشرفت خودبخودي يا بوجود آمدن معيارهاي شروع كموتراپي براي حالت هاي بدخيمي را مشاهده نمود.

مول هاي هيداتيفورم ناقص
 

تقريبا 0/01 حاملگي ها داراي كاريوتيپ تريپلوئيدي بوده، بطور خودبخود منجر به سقط مي شود. بخشي از اين حاملگي هاي تريپلوئيدي اشكال مشترك بافت شناسي با مول هيداتيفورم دارند كه بعنوان مول هيداتيفورم ناقص تعريف مي شوند. مقايسه مول هيداتيفور ناقص و كامل از نظر كلينيكي، پاتولوژيك و كاريوتيپ در جدول 1 نشان داده شده است. مول جزيي معمولاً با جنين يا پرده هاي آمنيوتيك غير قابل تشخيص همراه مي باشد، محسوب مي گردد. بطور ظاهري جفت مخلوطي است از ويلي هاي طبيعي و هيدروپيك. شكل ميكروسكوپي شامل مخلوطي از ويلي هاي كوريودنيك هيدروپيك نرمال با هيپرپلازي هاي كانوني عناصر تروفوبلاستيك مي باشد. Scalloping ويلي هاي هيدروپيك همراه با انكلوزيون هاي تروفوبلاستيك شايع است. عروق جنيني معمولي با اريتروسيت هاي هسته دار جنيني در رگ ها ديده مي شوند. معمولاً پرده هاي آمينوتيك طبيعي حتي اگر جنيني پيدا نشود مشخص اشت.
مول جزيي تقريباً هميشه با يك رديف كروموزومي هاپلوئيد مادري يا دو رديف هاپلوئيد پدري همراهي دارد. احتمالاً اين نتيجه باروري dispermic يك تخمك هاپلوئيد يا باروري يك تخمك هاپلوئيد با اسپرم ديپلوئيد است.
زنان با مول هيداتيفورم ناقص معمولاً از تشخيص باليني سقط خودبخودي يا سقط فراموش شده برخوردارند. معمولاً ويلوس هاي هيدروپيك بوسيله اولترا سوند مشخص مي شوند و تا زماني كه بافت خارج نشود، تشخيص قطعي مقدور نيست. سطح اوليه hCG معمولاً در اين بيماران نسبت به كساني كه دچار مول هيداتيفورم كامل هستند پايين تر است و بسرعت اين سطح بعد از خارج كردن (evacuation) بافت مول پايين مي افتد. بر خلاف بيماران با مول كامل كه ده تا0/030خطر بروز بدخيمي در آنها وجود دارد، در اين بيماران خطر بيماري بدخيم كمتر از 5% است.
اگر چه بيماران با مول هيداتيفورم جزئي داراي خطر كمي براي بيماري بدخيم هستند ولي با اين حال توصيه مي شود كه تمام بيماران از نظر سطح hCG بعد از خارج كردن بافت تحت نظر باشند (همانطور كه براي نوع كامل توصيه مي شود). اگر هر شكلي در مورد اينكه محصول حاملگي ممكن است مولار باشد وجود دارد، تحت نظر گرفتن hCG بايد انجام شود.

مول هيداتيفورم كامل
 

مول هيداتيفورم كامل بطور ماكروسكوپيك با ادم و تورم تقريباً تمام ويلي هاي كوريونيك، وجود جنين و يا پرده هاي آمنيوتيك مشخص مي شود. ويلي هاي هيدروپيك در حدود 3-1 سانتيمتر قطر دارند و ايجاد نماي خوش انگور را مي نمايند. بطور ميكروسكوپيك ويلي هاي كوريونيك در اثر ادم واضح بينابيني هيدروپيك هستند. عروق جنيني در استروماي ويلي وجود ندارند. پروليفراسيون سيتوتروفوبلاست وسنسيشوتروفوبلاست نيز ديده مي شود. بدور از هرگونه توجه به درجه پروليفراسيون تروفوبلاستيك تمام بيماران بايد بصورت مول ناقص تحت نظر و پيگيري باشند.
تمام مول هاي هيداتيفورم hCG ترشح مي كنند. اين كار بعنوان فاكتوري براي تحت نظر گرفتن پيشرفت بعد از خارج كردن بافت مطرح مي باشد. مول كامل معمولاً بطور يكنواخت ديپلوئيد با ماركرهاي كروموزوم پدري همراه بوده، بيشتر اين بيماران 46xx مي باشند هر چند تعداد اندكي نيز 46xy را با خود حمل مي كنند. شايع ترين منشاء مول هيداتيفورم باروري يك تخم خالي (empty egg) توسط يك اسپرم هاپلوئيد است كه مجدداً همانند سازي مي كند. با اين حال بعضي موارد نتيجه باروري تخم توسط dispermic مي باشد.
برخلاف بيماران با مول هيداتيفورترم ناقص، تقريباً 1/3 يا 1/2 اين بيماران دچار بزرگي رحم بزرگتر از سن حاملگي مربوطه مي باشند. در تعداد كمي ممكن است رحم از سن حاملگي كوچكتر باشد. صداي قلبي جنين وجود ندارد، تظاهر بيماران معمولاً بصورت خونريزي واژينال و سقط خودبخودي و وزيكول هاي آتيپك هيدروپيك است. در تقريباً 20% بيماران با مول كامل كيست هاي لوتئيني كه بطور باليني قابل تشخيص مي باشند وجود دارد. عدم جبران ريوي، فشار خون القاء شده در اثر حاملگي و هيپرتيروئيدي معمولاً وجود دارد. تشخيص باليني مول حاملگي با مشاهده تصوير اكوژنيك مختلط در اولتراسوند كه حفره رحمي را پركرده ، تائيد مي شود

جدول 1:مول هیداتیفورم ناقص و کامل
 

تظاهر	مول هیداتیفورم ناقص	مول هیداتیفورم کامل
کاریوتیپ	منشأ تریپلوئید پدری  و مادری	بیشتر 46 xxx lkaN \nvd
پاتولوژی جنین یا آمنیون ،عروق جنینی پرزهای هیدروپیک پرولیفراسیون تروفوبلاستیک	موجود متغیر ،اغلب موضعی موضعی	غایب واضح ،برآمده و منتشر متغیر ،اغلب چشمگیر
بالینی تشخیص بالینی مول رحم بزرگتر از موعد	نادر نادر	شایع 50-  30 0/0
عوارض بدخیمی	0/0 5>		36-6 0/0

مول مهاجم تشخيص مول مهاجم (كوريوآدنوم مخرب) بر مبناي نشان دادن مول مهاجم مي باشد كه به درون ميومتر بدون آنكه استروماي آندومتر مانع آن شود تهاجم كرده است. اشكال بافت شناسي كاملاً مشابه (identical) مول كامل است. مول مهاجم معمولاً در طول 6 ماه اززمان خارج كردن بافت مول از رحم تشخيص داده مي شود. مول مهاجم درمان نشده تمايل به تهاجم موضعي به ديواره رحمي دارد كه باعث سوراخ شدن رحم و خونريزي مي شود. در موراد نادر بيوپسي از متاستارهاي دور دست نشان دهنده ويلي هاي هيدروپيك مول مهاجم است. تشخيص و نشان دادن مول مهاجم در كورتاژ رحمي در صورتي كه از بافت ميومتر به اندازه كافي برداشت نشود ممكن است مشكل باشد.

كوريوكارسينوم
 

كوريوكارسينوم يك بدخيمي با درجه بالا از منشاء عناصر تروفوبلاستيك مي باشد. هيچ ويلي كوريوني ديده نمي شود و تومور بصورت ظاهري و در مقطع داراي ظاهري گرانولر و قرمز با نواحي متمركز و گاهاً گسترده خونريزي و نكروز مركزي مي باشد. از نظر بافت شناسي ضايعه شامل عناصر سيتوتروفوبلاست و سنسيشيوتروفوبلاست مي باشد كه در آن ميتوزهاي غير طبيعي فراوان ديده مي شود. كوريوكارسينوما بسرعت ميومتر و عروق رحمي را مورد تهاجم قرار داده و در نهايت در اثر آمبوليزاسيون هماتوژن متاستاز اتفاق مي افتد. ريه و واژن شايعترين مكان هاي متاستاز هستند كه از اين نقاط به ساير مناطق مانند CNS، كليه، كبد، دستگاه گوارش و... پخش مي شود.
كوريوكارسينوم ممكن است بدنبال هرنوع حاملگي ايجاد شود. تقريباً نيمي از موارد كوريوكارسينوم بدنبال مول هيداتيفورم ايجاد مي گرددو 1/2 بقيه بطور مساوي بدنبال يك حاملگي نرمال يا سقط يا حاملگي خارج رحمي بوجود مي آيد. كوريوكارسينوم حاملگي حتي پس از گذشت سالها از آخرين حاملگي نيز مشاهده شده است. پسرفت خودبخودي از محل اوليه رحمي در اتوپسي در يك سري از بيماران قبل از شروع درمان موثر كموتراپي مشاهده مي شود.

تومورهاي محل جفت (placental site tumor)
 

اين تومورها كه از سلول هاي متوسط (intermediate)جفت منشأ مي گيرند ،بصورت لوکال مهاجم هستند.اين نئوپلاسم هاي نادر از جمعيت مونومورفيك سلول هاي متوسط سيتوتروفوبلاست كه ترشح كننده هورمون لاكتوژن جفتي و مقادير نسبتاً كم hCG مي باشند، تشكيل شده است. اين تومور به بافت ميومتر تهاجم مي كند و در موارد نادرمتاستاز سيستميك مي دهد. تومورهاي محل جفت در مقايسه با ساير انواع GTN نسبت به شيمي درماني استاندارد مقاوم است، در اين بيماري هيستركتومي درمان انتخابي مي باشد. هرچند بعضي بيماران بوضوح باكورتاژ علاج يافته اند.

بروز و اپيدميولوژي
 

در ايالات متحده آمريكا تقريباً از هر 1500 تا 2000 حاملگي يك مورد مول هيداتيفورم تشخيص داده مي شود. اين ميزان بروز درنقاط مختلف جهان تفاوت بسياري دارد بگونه اي كه در شرق و جنوب شرقي آسيا 5 تا 15 برابر .
بيشتراز ميزان آن در ممالك صنعتي غربي است. بعضي از اين تفاوت ها ممكن است بعلت نوع متدولوژي مطالعاتي باشد كه حاملگي مولار را گزارش مي كنند. چرا كه بسياري از اين مطالعات بعلت آنكه در مراكز مرجع انجام شده اند ميزان بروز حاملگي مولار را در جمعيت هاي عمومي بيش از حد تخمين مي زنند.
تفاوت هاي نژادي نيز مي تواند علتي براي بعضي از تفاوت هاي جغرافيايي باشد. مشاهدات نشان داده اند كه مهاجران ژاپني به هاوايي داراي ميزان بروز ميانه اي براي حاملگي مولار نسبت به جمعيت هاي ژاپني مقيم در ژاپن و جمعيت هاوايي مي باشند. خطرايجاد يك حاملگي مولار مجدد در يك فرد 4 تا 5 برابر احتمال ايجاد در مرتبه اول است. سن مادر بنظر بر خطر بروز مول هيداتيفورم تأثير گذار مي باشد. مطالعات بسياري پيشنهاد كرده اند كه خطر با افزايش سن مادرافزايش مي يابد و ساير مطالعات نير افزايش خطر را در زنان جوانتر و نوجوان مطرح مي كند. اثر سن پدر بر ميزان بروز مول هيداتيفورم را به سختي مي تواند از اثر سن مادر بر اين خطر جدا كرد. عوامل تغذيه اي نيز به عنوان يك عامل مهم در ايجاد مول هيداتيفورم موثرند. در اين مورد كمبود پروتئين و چربي حيواني و كارتن هاي محلول در چربي مثالهاي مهمي هستند. علل تغذيه اي ممكن است تا حدي توجيه كننده تفاوت هاي جغرافيايي مول هيداتيفورم باشند.
ميزان بروز مول هيداتيفورم ناقص مشخص نمي باشد. احتمالاً بسياري از آنها بعلت آناليز ناكافي هيستولوژيك بافتي از سقط هاي القاء شده يا خودبخودي تشخيص داده نمي شود. بسياري از پاتولوژيست ها نيز با تشخيص مول هيداتيفورم جزيي آشنايي نداشته و برروي بافت هاي سقط خودبخودي نيز بندرت كاريوتيپ انجام مي شود Szulman و همكاران بر مبناي آناليز هيستولوژيك، حدود 10 درصد تمام مولها را در گروه مول هيداتيفورم ناقص قرار دادند.
مول مهاجم بدنبال حدود 10 تا 15درصد مول هيداتيفورم كامل بوجود مي آيد. در ايالات متحده تقريباً از هر40 مورد مول يك مورد، از هر 5000 مورد حاملگي خارج رحمي ،يک مورد از 15000مورد سقط يك مورد و از 150000 مورد حاملگي طبيعي يك مورد به كوريوكارسينوم ختم مي شود. تقريباً 3000 مورد مول هيداتيفورم و 500 تا 750 مورد GTN بدخيم در هر سال در ايالات متحده تشخيص داده مي شود.

اداره مول هيداتيفورم
 

اصول اصلي در اداره بيماران دچار مول هيداتيفورم شامل تشخيص، خارج كردن بافت مولا و فراهم كردن امكانات تعيين سطح hCG و تحت نظر داشتن آن بعد از خارج كردن بافت مولار جهت كشف GTN بدخيم است. بيماران با مول هيداتيفورم كامل معمولاً بصورت سقط خودبخودي ويلي هاي هيدروپيك كه پاتوگنومونيك حاملگي مولار مي باشد تظاهر مي كنند. فقدان ضربان قلب جنين، بزرگي غير متناسب رحم با سن حاملگي، و افزايش سطح hCG همگي راهنماهاي خوبي براي تشخيص مول هيداتيفورم مي باشند. اولتراسوند امروزه به عنوان يك روش تشخيصي انتخابي براي بررسي بيماراني كه مشكوك به داشتن مول هيداتيفورم هستند مطرح مي باشد. در اين روش نماي اختصاصي خاص بصورت نواحي اكوژنيك متعدد درون رحم كه نمايانگر ويلي هاي هيدروپيك و خونريزي داخل رحمي مي باشد، وجود دارد.
بررسي و اقدامات لازم قبل از خارج كردن بافت مول شامل آماده سازي بيمار براي خارج سازي مول، تعيين سطح پايه hCG و غربالگري براي متاستازهاي مخفي و هيپرتيروئيدي همراه است. مراحل زير در اين مورد توصيه مي شود.
* معاينه فيزيكي و لگني كامل
* شمارش كامل سلولهاي خوني
* شيمي خون شامل آزمايش هاي كبد - كليوي و تيروئيدي
* سطح پايه hCG
* راديوگرافي قفسه صدري
* سونوگرافي لگن
ساكشن كورتاژ (D&C) يك روش ايمن، سريع و موثر براي خارج كردن بافت مول هيداتيفورم در بسياري از بيماران مي باشد. بعضي از بيماران تمايلي براي حفظ قابليت توليد مثل ندارند لذا در اين دسته مي توان از هيستركتومي اوليه بر خارج كردن بافت مولار (و بطور همزمان عقيمي) استفاده كرد با اين حال از آنجايي كه در تعداد اندكي از زنان بيماري بدخيم حتي بعد از هيستركتومي براي مول هيداتيفورم ايجاد مي گردد، لذا بيماراني كه عمل هيستركتومي را انجام مي دهند بايد حتماً پيگيري و نظارت باشند. هيستركتومي و القاء
D&C همراه با ساكشن براي خارج كردن بافت مول هيداتيفورم براي بيماراني كه اندازه رحمي كمتر از 16 هفته متناسب با حاملگي دارند با حداقل ميزان عوارض همراه است. عوامل اكسي توسيك بعد از گشاد كردن سرويكس و خارج كردن بخشي از بافت مولار براي كمك به هموستاز بعد از عمل تجويز مي شود. بيماراني كه داراي بزرگ شدگي شديد رحم مي باشند خطر نازايي براي ايجاد مشكلات ريوي بدنبال D&C دارند كه ممكن است به دفع (DEPORTATION) بافت ترفوبلاستيك، پره اكلامپسي، بيش حجم مايعات (fluid overload)، آنمي، هيپرتيروئيدي مربوط باشد. بيماران با مول هيداتيفورم كه داراي بزرگي رحم بزرگتر از اندازه متناسب با 16 هفته حاملگي هستند بايد قبل از عمل ABG، الكتركارديوگرام براي تعيين حجم ضربه اي و ارزيابي عملكرد دريچه اي بوسيله اكوكارديوگرافي مي باشند. در هنگام خارج كردن بافت مولار بايد وسايل لاپاراتومي و امكانات پايش هموديناميك مركزي در دسترس باشند. هيستركتومي اوليه به عنوان يك جايگزين قابل قبول براي ختم حاملگي مولار در بيماران دچار مول هيداتيفورم كه سن توليد مثل را پشت سر گذاشته اند مي باشد. هيستركتومي ميزان بروز عوارض بدخيم بعد از خارج كردن مول را به حدود 0/5 در مقايسه با رقم 20 درصد بدنبال ساكشن كورتاژ كاهش مي دهد. با اين حال اين كاهش عدم نياز به follow-up دقيق و تحت نظر داشتن كامل hCG بعد از ختم مول هيداتيفورم را رد نمي كند چرا كه GTN بدخيم ممكن است حتي بعد از هيستركتومي نيز بوجود آيد.
كيست هاي تكالوتئيني در حدود 0/020 بيماران دچار مول هيداتيفورم بصورت باليني پيدا مي شوند. اين كيست ها داراي ديواره نازك بوده و به شدت عروقي مي باشند. كيست هاي تكالوتئيني ماحصل پاسخ به تحريك بيش از حد تخمدان در اثر سطح بالاي hCG مترشحه از مول هستند. اين كيست ها معمولاً بطور خودبخود بعد از خارج كردن بافت مولار پسرفت مي كنند. بهتر است در بيماراني كه كيست هاي تكالوتئيني ساده دارند از دستكاري هاي تخمداني و عمل جراحي پرهيز شود. در موارد نادر بعلت بزرگي شكم و
مشكلات تنفسي ممكن است به آسپراسيون با هدايت سونوگرافي نياز باشد.
دوره هاي پروفيلاكسي با داكتينومايسين و متوتركسات در زمان خارج كردن بافت مولار استفاده شده و بنظر مي رسد در كاهش ميزان عوارض بدخيم در بيماران با خطر بالا نقش دارند. شيمي درماني اينچنين موجب حذف خطرايجاد بدخيمي نمي شود و نياز به نظارت بر hCG را منفي نمي گرداند. ما درصورت وجود امكانات قابل اعتماد براي بررسي hCG را در موارد مول هيداتيفورم غيركومپليكه (uncopmpilcated) توصيه به انجام كموتراپي پروفيلاكتيك نمي كنيم.

پايش بعد از خارج كردن بافت مولار
 

از آنجايي كه اندازه گيري حساس بعد از خارج کردن بافت مولار hCG براحتي در دسترس مي باشد،طبقه بندي هيستولوژيک بافت مولار بعد از خارج سازي جهت تعيين خطر بدخيمي کمتر اهميت دارد.روش هاي متعدد حساس اندازه گيري hCG در دسترس است كه زيرواحد hCG بتا را بروش radioimmunoassay يا radoimmunometricassay را اندازه گيري مي كنند. اين روش هاي حساس بايد براي تحت نظر داشتن بيماران با GTN بعد از خارج كردن مول هيداتيفورم و در طول درمان بيماران با GTN بدخيم مورد استفاده قرار گيرد. آزمون هاي غربالگري ادراري يا سرمي براي حاملگي در پيگيري بيماران با GTN نبايد استفاده شود چرا كه اين روشها در تعيين حداقل افزايش hCG حساسيت زيادي ندارند.
توصيه هاي براي پيگيري بعد از خارج كردن بافت مولار (postmolar follow-up) شامل معاينه باليني، لگني اوليه و پايه و داشتن راديوگرافي قفسه صدري پايه و تعيين سطح سرمي hCG- بتا هر يك تا دو هفته بعد از خارج كردن بافت مولار تا زماني كه نه سطح طبيعي برسد. دو تا چهار هفته بعد از طبيعي شدن اوليه hCG بايد تا 6ماه هر 1 تا 2 ماه يك بار جهت اينكه اين پسرفت پايدار مي باشد يا خير اين آزمايش مرتباً انجام شود.
دربيشتر زنان با حاملگي مولار بطور خودبخود سطح hCG پسرفت كرده و به محدوده طبيعي نزديك مي شود و به درمان خاصي نياز ندارد. توصيه به پرهيز شديد از بارداري در طول دوره اي كه hCG در حال بررسي است تا از ايجاد حاملگي كه با سطوح hCG تداخل دارد، جلوگيري بعمل آيد. افزايش سطح hCG در مراحل اوليه حاملگي طبيعي باعث پوشيده شدن (mask) افزايش hCG در اثر GTN بدخيم بعد از خارج كردن مول مي شود.
گرچه گزارش اوليه مبتني بر افزايش خطر ايجاد GTN بدخيم بعد از خارج كردن مول در اثر مصرف كنتراسپتيو بود ولي بررسي هاي بعدي افزايش واضحي را درايجاد خطر افزايش يافته در اين مورد نشان نمي دهد. از آنجايي كه كنتراسپتيو خوراكي قابل اعتمادترين شكل جلوگيري از بارداري در بيماران جوان مي باشد،من و همكاران اين تركيبات را بعد از خارج كردن بافت مول هيداتيفورم بطور روتين مورد استفاده قرار مي دهيم. بعد از پايان دوره بررسي سطح hCG با نتايج طبيعي بيماران در صورت تمايل مجاز به حاملگي مي باشند.از آنجايي كه اين بيماران خطري حدود4 تا 5 برابر براي حاملگي مولار مجدد دارند، لذا بايد اين بيماران براي حاملگي هاي بعدي تحت غربالگري با اولتراسوند قرار گيرند.شکل 2 نمايانگر الگوريتم ما براي تشخيص و follow -upبيماران با مول هيداتيفورم است.

نئوپلاسم هاي بدخيم تروفوبلاستيك حاملگي عوارض بدخيم بعد از خارج كردن مول
 

طيف عوارض بدخيم بدنبال خارج كردن مول هيداتيفورم شامل پروليفراسيون داخل رحمي مولار بدون تهاجم (مول باقي مانده retained mole)، مول مهاجم، كوريوكارسينوم و تشخيص باليني GTN متاستاتيك بدون تشخيص بافت شناسي است. هدف از تعيين سطح hCG و تحت نظر داشتن آن كشف زودرس نئوپلازي تروفوبلاستيك قبل از ايجاد عوارض مربوط به پروليفراسيون موضعي، تهاجم رحمي يا متاستاز دور دست است.
قبل از بوجود آمدن كموتراپي موثر بر ضد GTN گزارش Delf نشان دهنده 90% عمل هيستركتومي بدنبال عارضه بدخيم بعد از خارج كردن بافت مولار است.گزارش شده است كه گروه هاي زيادي از بيماران پس از ايجاد پيشرفت كموتراپي در گستره وسيعي (9 تا 36%) نيازمند به شيمي درماني بعد از خارج كردن مول بودند.اين تفاوت هاي مشاهده شده در ميزان GTN بدخيم احتمالاً انعكاسي است از وجود مول هاي ناقص در بعضي مطالعات تفاوت بروز بيماري متاستاتيك در جمعيت بيماران يا تفاوت معيارهاي پسرفت سطح hCG براي تعيين GTN بدخيم و درمان هاي مختلف در مطالعات گوناگون مي باشد.
اشكال باليني و بافت شناسي نيز براي تعريف گروه هاي پرخطر وكم خطر پس از عمل خارج كردن مول مورد استفاده دارد. ولي در تعيين نياز به درمان در تك تك بيماران ارزش كمي دارد. پروليفراسيون تروفوبلاستيك، بزرگي رحمي، كيست هاي تكالوتئيني و سندرم ديسترس تنفسي بدنبال خارج كردن مول يا خونريزي رحمي بعد از اين عمل همگي در ارتباط با احتمال بالاتر GTN بدخيم مي باشد. inorlation سريع رحمي و پسرفت كيست هاي لوئيني از نشانه هاي پيش آگهي خوب مي باشد. با اين حال بهترين روش براي پيش بيني ايجاد بدخيمي postmolar مشاهده روند پسرفت hCG است.
اندازه گيري سطوح سريال hCG كه در فواصل يك هفته گرفته مي شود همراه با راديوگرافي قفسه سينه هر 2 تا 4 هفته يك بار تا زماني كه سطح hCG بالا مي باشد، بايد انجام شود بيماران بر مبناي معيارهاي متعدد با كموتراپي درمان مي شوند. به افزايش سطح hCG، باقي ماندن سطح hCG بطور ثابت براي سه هفته مداوم يا بيشتر (روز x+14، روز x, x+7) بروز متاستاز يا مدارك هيستولوژيك مول مهاجم يا كوريوكارسينوم بايد توجه داشت. بر طبق اين معيارها در مركز ما ميزان انجام درمان براي GTN بدخيم postmolar تقريباً 0/020است.

تشخيص
 

تشخيص GTN بدخيم هنگامي مطرح مي شود كه سطح hCG بالا رونده يا ثابت باشد يا پس از خارج كردن مول متاستاز رخ دهد. تشخيص بافت شناسي مول مهاجم يا كوريوكارسينوم يك معيار براي GTN بدخيم است است. بيماراني كه بدنبال حاملگي غير مولار دچار GTN بدخيم مي شوند، معمولاً با علائم غيرطبيعي كه قابل نسبت دادن به متاستاز دوردست است تظاهر مي كند.خونريزي دستگاه گوارش يا دستگاه ادراري، هموپتيزي يا خونريزي معدي ممكن است علائم اوليه باشند.خونريزي نامنظم رحمي يا آمنوره نيز ممكن است ديده شود بطور نادر بيماران ممكن است دچار هيپرتيروئيدي باشند. در اين شرايط تشخيص GTN بدخيم معمولاً توسط پزشك آگاه همراه با آزمايش hCG سرمي ورد حاملگي تسهيل مي شود احتمال GTN بدخيم در هر زني كه در سن توليد مثل قرار دارد و دچار بيماري متاستاتيك درگير كننده ريه يا نقاط دوردست از محل اوليه ناشناخته مي باشد، بايد در نظر گرفته شود.
پس از اينكه تشخيص داده شد، ارزيابي هاي باليني، راديوگرافيك، آزمايشگاهي زير براي بيمار دچار GTN بدخيم بايد انجام گيرد:
* معاينه باليني و لگني
* تعيين سطح اوليه و پايه hCG
* شمارش كامل سلول هاي خوني و بيوشيمي پايه
* راديوگرافي قفسه سينه
* سونوگرافي لگني
* CT مغزي، قفسه سينه، شكم و لگن
قبل از آنكه يك زن دچار GTN بدخيم با كموتراپي درمان شود رد كردن حاملگي داخل رحمي با اسكن اولتراسوند ضروري مي باشد. تقريباً0/050 بيماران با GTN بدخيم دچار متاستازهاي ريوي مي باشند كه با راديوگرافي ساده قفسه صدري تشخيص داده مي شود. اهميت باليني متاستازهاي
كوچك به ريه كه فقط بوسيله CT اسكن ريه ديده مي شود مشخص نيست. از آنجايي كه متاستازهاي GNS و كبد گاهاً بدون وجود شواهد باليني و راديوگرافيك متاستازهاي ريه يا واژن اتفاق مي افتد، لذا انجام مطالعات راديولوژيك بدون توجه به وجود موارد غير طبيعي در معاينه باليني يا راديوگرافي قفسه سينه توصيه مي شود. نقش MRI در ارزيابي زن دچار GTN بدخيم نامشخص است.
متاستازهاي مخفي CNS، مي تواند توسط LP و تعيين سطح hCG در سرم و CSF بطور همرمان تشخيص داده شود. نسبت سطح hCG در پلاسما و Plasma/CSF) CSF) بطور طبيعي در صورت عدم وجود متاستاز بيشتر از 60 به 1 است، حال آنكه در بيماران دچار متاستاز اين نسبت كمتر از 60 به 1 است. بعضي از محققين معمولاً كاهش كاذب اين نسبت را در سه ماهه اول حاملگي بدون وجود هيچ گونه متاستازي و بيماران دچار GTN بدون متاستاز نشان داده اند. من و همكاران تعيين سطح CSF در hCG را در موارد ارزيابي بيماراني كه دچار مقاومت به شيمي درماني شده و كساني كه بيماري باقي مانده تاييد شده با سطح بالاي hCG دارند انجام داده ايم. جراحي براي بيماراني كه دچار GTN بدخيم مي باشند مفيد است ولي بندرت فقط جهت تشخيص يا staging انجام مي شود. بطور هيستولوژيك ارزيابي بافت هاي بدست آمده در D&C مي تواند در تعيين پيش آگهي در پاسخ به خط اول شيمي درماني تعيين كننده باشد ولي اين روش داراي خطر سوراخ شدگي رحمي و خونريزي است. لاپاراسكوپي، كرانيوتومي، توراكوتومي در تشخيص اوليه بندرت استفاده مي شود چرا كه اين تشخيص بر مبناي سطح بالاي hCG و شواهد راديوگرافيك متاستاز بعد از رد حاملگي مي باشد.
تمام بيماران دچار GTN بدخيم بايد بطور دقيق از نظر متاستاز تحت بررسي قرار گيرند. انتخاب درمان اوليه و بدنبال آن ابقاء وابسته به تعيين عوامل پروگنوستيك در بيماران دچار متاستاز است.

Staging و طبقه بندي
 

از آنجايي كه همپوشاني قابل توجهي در سير بيماري GTN هاي بدخيم وجود دارد و به دليل اينكه انجام آزمايشات كامل هيستولوژيك در اين بيماران بندرت قابل انجام است لذا از طبقه بندي ها و سيستم هاي Staging متنوع جهت تعيين خطر و شروع درمان اوليه و پيش آگهي اين بيماران استفاده مي شود. يافته هاي باليني متعددي كه در دسته بندي بيماران جهت درمان اهميت دارند، در هرگونه سيستم طبقه بندي بايد اين فاكتورها را براي مفيد واقع شدن كلينيكي لحاظ كرد.
از سال 1968 در موسسه ما جهت شروع درمان براي بيماران دچار GTN بدخيم يك سيستم طبقه بندي ساده استفاده شده است.
اين سيستم عواملي را كه باعث شكست درمان اوليه با كموتراپي منفرد مي شود را بحساب مي آورد و باعث شناسايي بيماراني كه از درمان شديد چند دارويي سود مي برند مي شود (جدول 2).
پس از آنكه مطالعات راديوگرافيك تكميل گرديد در صورتي كه هيچ مدركي دال بر متاستاز خارجي رحمي وجود نداشته باشد، بيماري بعنوان GTN غير متاستاتيك تلقي مي شود. بيماري غيرمتاستاتيك به دو گروه با پيش آگهي خوب و پيش آگهي بد تقسيم نمي شود زيرا تقريباً 0/0100 افراد دچار اين نوع GTN با استفاده از رژيم هاي كموتراپي معمول پسرفت مي كنند. تشخيص بافت شناسي كوريوكارسينوم با
وجود اينكه مي تواند درمان را تغيير دهد ولي دخالتي در درمان ابتدايي ندارد. اگر هر گونه شاهدي دال بر متاستاز خارج رحمي وجود داشته باشد، بيمار در گروه GTN با متاستاز قرار مي گيرد. اين بيماران فاكتورهاي پيش بيني كننده شكست درماني به كموتراپي تك ماده اي (single agent) با متوتركسات يا داكتينومايسين به دو گروه با پيش آگهي خوب و پيش آگهي بد تقسيم مي شوند.
فدارسيون بين المللي زنان و زايمان (FIGO) يك سيستم staging بر اساس محل آناتوميك بيماري، مشابه سيستم هاي staging ديگر FIGO در مورد ساير بدخيمي هاي ژنيكولوژيك ايجاد نموده است.چ
بدخيمي هاي ژنيكولوژيك ايجاد نموده است.
Stage I: بيماري به جسم رحم محدود مي باشد.
Stage II: متاستاز به واژن يا لگن.
Stage III: متاستاز به ريه.
Stage IV: متاستازهاي خارج لگني ديگر.
هرچند كه تمام بيماران در stage چهارم، پر خطر مي باشند. ولي اين سيستم اهميت پروگنوستيك ساير فاكتورها مانند سطح اوليه hCG اندازه گيري هاي مستقيم و غير مستقيم tumor burden يا طول دوره بيماري را نشان نمي دهد. سازمان بهداشتي جهاني (WHO) بر مبناي آناليز Bag shawe در فاكتورهاي پروگنوستيك در بيماران يك سيستم نمره دهي (scoring) پيش آگهي را تنظيم نموده است(جدول 3). علاوه بر استفاده از معيارهاي وزين براي عوامل خطري كه بوسيله طبقه بندي باليني مانند سطح hCG و طول دوره بيماري آناليز مي شوند، اين سيستم قادر به تعيين محدوده درجه بندي شده فاكتورهاي خطرافزوده است. حاملگي هاي خارج رحمي و سقط هاي داراي خطري در حد متوسط مابين حاملگي مولار و حاملگي كامل (term) هستند. گروه هاي خوني و سن از فاكتورهاي امتياز مي باشد. اندازه بزرگترين تومور، تعداد محل هاي متاستاتيك و خود محل هاي متاستاز به عنوان فاكتورهاي غير مستقيم در نخستين بار تحميلي تومور مطرح مي باشد. پس از محاسبه هر فاكتور خطر بيمار در صورتي كه نمره 4 يا بيشتر داشته باشد در گروه كم خطر و در صورت داشتن امتياز 7 تا 5 در گروه با خطرمتوسط قرار مي گيرد.گروه پر خطر داراي امتيازي بيش از هشت هستند. حال هيچ كدام از عوامل در مورد اينكه آيا اين سيستم معتبر مي باشد يا خير بطور دقيق مورد ارزيابي قرار نگرفته اند. شكل3 برنامه هاي ارزيابي و درمان بيماران دچار GTN بدخيم را نشان مي دهد.

جدول 2:تقسيم بندي باليني نئوپلازي تروفوبلاستيک بدخيم حاملگي
 

GTN*Iغير متاستاتيک A.در قالب اصطلاحات با پيش آگهي خوب در مقابل پيش آگهي بد تعريف نشده است . GTN*IIمتاستاتيک A.پيش آگهي خوب (يعني ،غياب فاکتورهاي با خطر بالا ) 1-سطح HCGپيش از درمان <40/000mIU/MIدر سرم در مورد HCGبتا 2-دوره ي علايم کمتر از 4 ماه در اثر بيماري 3-عدم وجود شواهد متاستاز مغز يا کبد 4-عدم استفاده از شيمي درماني حائز اهميت . 5-عدم وجود هر گونه حاملگي ترم در سوابق قبلي . B.پيش آگهي ضعيف (هر فاکتور مجزاي خطر بالا ) 1-سطح HCGپيش از درمان >40/000mIU/MIدرسرم . 2-علائم بيماري با دوره ي طولاني تر از 4 ماه 3-متاستاز مغز و يا کبد 4-شيمي درماني شکست خورده قبلي 5-حاملگي ترم پيشين

درمان
 

قبل از بوجود آمدن كموتراپي موثر بر ضد GTN بدخيم، درمان جراحي براي اغلب بيماران حتي براي زماني كه بيماري غير متاستاتيك محدود به رحم داشتند رضايت بخش نبود. از زمان معرفي متوتركسات در دهه 1950، GTN بدخيم بصورت قابل علاج ترين تومور Soild در انسان تبديل گرديد. درمان بايد توسط پزشكاني كه تجربه كافي در اداره اين بيماري ها دارند انجام گردد و سنجش hCG قابل اعتماد نيز بايد در دسترس باشد. در اين صورت تغييرات درماني در صورت لزوم قابل انجام است. Brewer و همكاران پيش آگهي بدي را در كساني كه GTN متاستاتيك داشته و درمان اوليه خارج از مركز تروفوبلاستيك در سالهاي گذشته داشته اند مشاهده كردند و ما همچنان بيماراني را داريم كه بدنبال
شكست رژيم نامناسب براي GTN بدخيم براي درمان ارجاع مي شوند.اگر چه کموتراپي در بسياري از موارد جاي جراحي و راديوتراپي را به عنوان خط اول درماني گرفته است ولي همچنان اين روش ها نقش مهمي را در اداره و درمان بيماران با GTN بدخيم ايفا مي كنند.

جدول3.سيستم نمره دهي whoبراي نئوپلازي هاي تروفوبلاستيک حاملگي .
 

فاکتور پیش آگهی	نمره a
	0	1		2	4
سن	30		39<	-		-
حاملگی قبلی	هیداتیفورم		سقط ،نابجا	حاملگی ترم		-
فواصل (ماه)b	4>		6-4	12-7		12<
سطح )lit/iu	<10 3		(4)10-(3)10	(5)10-(4)10		(5)10<
گروههای خونی	-		O/A	B		-
بزرگترین تومور	<3		3-5	>5		-
مکان متاستاز	-		طحال ،کلیه	مجرای گوارشی ،کبد		مغز
تعداد متاستاز	-		3-1	8-4		8<
شیمی درمانی	-		-	تک دارویی		چند دارویی

كموتراپي
 

كموتراپي اوليه براي GTN بدخيم بايد بر مبناي يكي از سيستم هاي طبقه بندي GTN بدخيم انتخاب گردد (جدول 4). ما طبقه بندي باليني را استفاده مي كنيم. بيماران با GTN غير متاستاتيك و بيماران با GTN متاستاتيك با پيش آگهي خوب بصورت اوليه با رژيم هاي كموتراپي تك عاملي مانند متوتركسات درمان مي شوند. بيماران به مدت 5 دوره 5 روزه متوتركسات يا اكتينومايسين D دريافت مي كنند. بيماران با متاستاز كه پيش آگهي مطلوبي ندارند، بايد بصورت چند دارويي درمان شوند. شايع ترين رژيم درماني مورد استفاده در اين افراد EMA-CO مي باشد.

كموتراپي براي بيماري غير متاستاتيك
 

رايج ترين رژيم كموتراپي براي بيماران با GTN غيرمتاستاتيك، شامل دوره هاي سيكليك يا يكي در ميان متوتركسات با دوز 1mg/kg (ماكزيمم 50mg) در روزهاي 1 و 3 و 5 و 7 همراه با اسيد فولينيك بصورت داخل عضلاني با دوز 1mg/kg در روزهاي 2 و 4 و 6 و 8 است. انواع مختلف ديگري از عوامل شيمي درماني و برنامه درماني براي درمان GTN غير متاستاتيك استفاده مي شوند. كه همگي از نظر توان ايجاد پسرفت در حد برابر قرار دارند. گزارشات اخير نشان مي دهد كه دوره هاي هفتگي متوتركسات تجويز شده از راه وريدي بصورت دوز منفرد 30 ميلي گرم به ازاء هر متر مربع بر ساير روش هاي درماني با متوتركسات در كاهش قيمت و سميت با اثر بخشي برابر برتري دارد. بيوشيمي كبدي و خون بايد مرتباً تحت نظر باشند. مطالعات مختلف حدود 100-98 درصد پسرفت را در اين stage در صورت درمان مناسب نشان مي دهد.
اهداف اصلي درماني بيماران با GTN غير متاستاتيك شامل تجويز رژيم هاي فعال و تا حدودي غير سمي ، يا تحت نظر داشتن دقيق hCG مي باشد. براي بسياري از اين بيماران كموتراپي به تنهايي جهت درمان كافي است و نيازي به جراحي نيست. با اين حال در بيماراني كه تمايل به هيستركتومي و عقيمي دارند جراحي قابل انجام مي باشد و اين روش باعث كاهش ميزان كموتراپي مورد نياز براي ايجاد پسرفت مي گردد.
موفق ترين رژيم چند دارويي كه حداقل اثر توكسيك را دارد EMA-CO (اتوپوزايد - متوتركسات با فوليك اسيد، داكتينومايسين يا وين كريستين [ oncovin] و سيكلوفسفاميد) مي باشد. ساير رژيم ها عبارتند از MAC (متوتركسات و اكتينومايسين دي ، سيتوكسان)، رژيم تغيير يافته Bagshaw شامل هيدروكسي اوره، متوتركسات، وين كريستين، سيكلوفسفاميد، اكتينومايسين و آدريامايسين (دوكسوروبيسين ) است. از آنجايي كه VP-16، سيس پلاتين، 5FU، آلكالوئيدهاي Vinca، بلئومايسين همگي بر ضد GTN فعاليت دارد. ساير رژيم هاي درماني بر پايه تركيباتي از اين عوامل مي باشند. صرفنظر از رژيم درماني، سيكل ديگري از كموتراپي در اولين فرصت بعد از پايان اثرات سمي سكيل قبلي بايد شروع شود. اگر چه سميت در اين تركيبات قابل توجه مي باشد ولي درمان شديد ابتدايي با كموتراپي چند عاملي جهت اطمينان از ميزان زندگي مطلوب لازم است. بيماران با GTN متاستاتيك كه پيش آگهي مطلوبي ندارند، بايد در مراكزي كه در درمان بيماران مبتلا به GTN تبحر دارند انجام شود چرا كه تجربه پزشك در درمان اين بيماري در بهبود نتيجه درماني دراين بيماران نقش دارد.
براي بيماران با پيش آگهي بد كه رژيم استاندارد كموتراپي در آنها با شكست روبرو شده است بايد ساير درمانهاي در دسترس را در همراهي با كموتراپي براي نجات آنها انجام داد. معمولاً بايد بيماران را با بدون توجه به سميت درمان نمود و در زمان سپسيس، مهار عميق مغز استخوان، محروميت غذايي بايد بشدت مورد حمايت و توجه قرار گيرند تا شانس نجات داشته باشند.

كموتراپي براي بيماري متاستاتيك با پيش آگهي خوب
 

درمان ابتدايي با سيكل هاي پي در پي 5 روزه با عامل منفرد مانند متوتركسات يا داكتينومايسين براي بيماران با GTN متاستاتيك با پيش آگهي خوب مناسب مي باشد. براي اين بيماران كه عوامل پرخطر ندارند، با اين درمان ميزان پسرفت به حدود 0/0100 مي رسد. بيماران در ابتدا سيكل هاي 5 روز متوتركسات داخل وريدي با دوز 0/4mg/kg در روز يا داكتينومايسين بصورت 500mg روزانه درمان مي شوند. كموتراپي معمولاً 14 روز بعد يا در اولين فرصتي كه اثرات سمي از بين رود مجدداً آغاز مي شود. در اينجا نيز تحت نظر داشتن بيوشيمي كبدي و سلولهاي خوني اهميت ويژه دارد ميزان پسرفت با هر دو عامل درماني (MIX يا داكتينومايسين) در حدود 0/060 است و بيشتر بيماراني كه به دارو مقاوم مي باشند با داروي ديگر بصورت منفرد نجات پيدا مي كنند. گاها؛ ممكن است بيماران به هيستركتومي يا ساير روش هاي جراحي براي خارج كردن نواحي مبتلا يا تغيير رژيم درماني و درمان چند دارويي نياز پيدا كنند.

كموتراپي براي بيماري با پيش آگهي بد
 

كموتراپي چند دارويي بعنوان درمان ابتدايي براي بيماران دچار بيماري متاستاتيك GTN با پيش آگهي بد مطرح مي باشد. ميزان زندگي در اين گروه در صورت شروع درمان باعامل منفرد بسيار پايين بوده و تشخيص بدي پيش آگهي، اشكال پرخطر در اين بيماران بسيار اهميت دارد و لذا درمان مناسب ابتدايي بايد انتخاب شود.

جدول 4:شیمی درمانی برای نئوپلاسم های تروفو بلاستیک بدخیم حاملگی
 

نوع بیماری	درمان اولیهA	درمان نگهدارنده
GTNغیر متاستاتیک	MTX/FA یا MTX هفتگی	تک دارویی ،داکتینومایسین شیمی درمانی ترکیبی
GTN متاستاتیک با پیش آگهی خوب	تک دارویی،متوترکسات در دوره های 5-1 روز	تک دارویی ،داکتینومایسین شیمی درمانی ترکیبی
GTN متاستاتیک با پیش آگهی  خوب	EMA-CO	سایر شیمی درمانی های ترکیبی

متن را ببینید.EMA-CO متو ترکسات/اسید فولیک،MTX/FA:

درمان جراحي و راديوتراپي
 

هيستركتومي
 

Brewer و همكاران نتيجه زنده ماندن (survival) را در ميان زنان حتي آنهايي كه GTN غير متاستاتيك دارند و تنها عمل هيستركتومي روي آنها انجام شده است را بسيار ضعيف تشخيص داده اند. بعلت پيشرفت در كموتراپي بندرت عمل هيستركتومي به عنوان درمان ابتدايي زنان دچار GTN بدخيم مورد استفاده دارد. با اين حال در بيماران با GTN بدخيم مورد استفاده دارد. متاستاتيك با پيش آگهي خوب با بيماري رحمي يا بيماري GTN غير متاستاتيك هيستركتومي باعث كاهش تعداد دوره هاي كموتراپي مورد نياز براي پسرفت و كاهش طول دوره اقامت در بيمارستنان مي گردد. هيستركتومي ثانويه يا با تأخير در 0/010 بيماران بعنوان درمان نجات بخش لازم است ولي كموتراپي به تنهايي در 0/080بيماران با بيماري غير متاستاتيك و GTN متاستاتيك با پيش آگهي خوب علاج بخش است. در زنان با پيش آگهي بد حفظ قابليت توليد مثل داراي اهميت ثانويه مي باشد ولي هيستوكتومي اوليه يا با تأخير به نظر در مقايسه با بيماران كم خطر سودبخش نيست.
درمانهاي جراحي براي برداشتن محل هاي GTN در طول سيكل هاي كموتراپي انجام ميشود. بطور تئوريك كموتراپي مانع پراكنده شدن بيماري در اثر آمبوليزاسيون GTX كه در دستكاري بافتي اتفاق مي افتد مي شود. عوارض جراحي و بهبود زخم در اين روش افزايشي ندارد.

توراكوتومي
 

توراكوتومي با برداشتن سگمنتال از ريه بعد از هيستركتومي رايج ترين محل جراحي براي درمان بيماري مقاوم به درمان است. پسرفت راديوگرافيك ندول هاي ريوي ممكن است با تاخير بسيار زيادي بعد از پاسخ سطح hCG به درمان بوجود آيد و باقي ماندن ندول ريوي بعد از نرمال شدن hCG لزوماً به معناي بيماري مقاوم نيست.
گزارشات بسياري در مورد موفقيت در برداشتن ندول منفرد ريوي در زناني كه به دقت انتخاب شده اند، و دچارمقاومت به دارو شده وجود دارد. قبل از در نظر گرفتن برداشتن ريه، رد احتمال بيماري در ساير نقاط داراي اهميت است. اگر بيمار قبلاً هيستركتومي نشده است، GTN لگني مخفي بايد با آتريوگرافي يا ساير تكنيك هاي تصويربرداري مانند MRI مورد ارزيابي قرار گيرد. كاهش سريع سطح hCG بعد از انجام عمل برداشتن ريه، نشان دهنده نتيجه خوب و مطلوب است.

متاستازهاي مغزي و كبدي
 

رادياسيون كل مغز و كبد به عنوان درمان كمكي كموتراپي در درمان بيماران با متاستازها به اين ارگانها كمك كننده است. رادياسيون كل مغز با حدود 3000CGy در طول 10 روز بلافاصله و همزمان با كموتراپي بدنبال تشخيص متاستاز مغزي انجام مي گيرد. اصول و پايه اين درمان بر اساس جلوگيري از خونريزي از اين مناطق متاستاز كه بشدت عروقي مي باشند است. با اين رويكرد، ميزان زندگي (Survival rate) تقريبي 85% براي بيماراني كه دريافت كننده درمان اوليه در مورد تمام بيماران دچار متاستازمغزي تخمين زده مي شود. در تمام بيماران با متاستاز مغزي شامل آنهايي كه درآنها متاستازدر طول كموتراپي ايجاد مي شود يا در زمان عبور ايجاد مي شود ميزان برزيستي حدود 50% است. يك رويكرد جايگزين استفاده تركيبي از درمان سيستميك با دوز با متوتركسات همراه با متوتركسات داخل نخاعي مي باشد.
كرانيوتومي معمولاً براي درمان اوليه با تشخيص متاستازهاي مغزي ناشي از GTN مورد نياز مي باشد و معمولاً هنگامي كه به تنهايي استفاده شود مفيد نيست. با اين حال مشاوره جراحي اعصاب بايد قبل از شروع مفيد نيست، با اين حال مشاوره جراحي اعصاب بايد قبل از شروع درمان، هنگامي كه خونريزي در ضايعات مغزي اتفاق مي افتد و كرانيوتومي براي درمان بيمار لازم مي باشد بايد انجام شود.
رادياسيون تمام ارگان ها با دوز تقريبي 2000cGy در طول 10 روز انجام مي شود ممكن است در درمان متاستازهاي كبدي و پيشگيري از خونريزي كبدي مفيد باشد. بعضي از كموتراپي از انجام رادياسيون پرهيز مي كنند، بعضي ديگر با بستن انتخابي شريان كبدي بوسيله ليگاتور يا آمبوليزاسيون هنگامي كه خونريزي اتفاق مي افتد از رادياسيون طرفداري مي كنند. بيماران با متاستازهاي كبدي معمولاً پروگنوز بدي دارند و نيازمند به كموتراپي شديد و تحت نظر بودن كافي براي بدست آوردن حداكثر شانس زنده ماندن مي باشند. بنظر نمي رسد رادياسيون كل بدن تاثيري بر تحمل كموتراپي شده
داشته باشد.

تومورهاي محل پلاسنتا
 

تومور محل پلاسنتا يك نئوپلاسم نادر جفت است كه از نظر بافت شناسي و باليني از ساير GTNها جدا مي باشد. بعلت اينكه اين تومورها فاقد تعداد قابل توجه عناصر سنسيشيوتروفوبلاست بوده و ترشح بالاي hCG را نيز ندارند، لذا hCG يك تومور ماركر قابل اعتماد مانند ساير GTNها نيست. تومورهاي محل جفت معمولاً بصورت موضعي مهاجم بوده و به ميومتر تهاجم مي كنند. اين بيماري به كموتراپي متداول حساس نيست. بيشتر بيماران دچار تومورهاي محل جفت معمولاً به هيستركتومي نياز دارند، هرچند تعداد كمي نيز با D&C به تنهايي درمان مي شوند. به ندرت، PST معمولاً بصورت يك بيماري شديد با متاستازهاي دوردست و بيماري پيش رونده بروز مي كند.

پايش درمان (monitoring)
 

ارزيابي هاي آزمايشگاهي
 

در طول كموتراپي اندكس هاي خوني، كبدي - كليوي، بايد بطور دقيق كنترل شوند. سميت ناشي از متوتركسات و داكتينومايسين تا حدود قابل پيش بيني است. در صورتي كه بيمار كموتراپي salvage براي GTNهاي راجعه يا مقاوم به درمان دريافت نكرده باشد و در صورت بالاتر بودن تعداد لكوسيت ها از 3000cell/mm3 و تعداد پلاكت بيش از 100/000 و اندكس هاي كليوي و كبدي طبيعي، بيمار بايد سكيل هاي جديد درماني را دريافت كند. مطالعات راديوگرافيك ضايعات متاستاتيك و معاينه لگني بايد بطور مرتب براي كنترل ودرمان انجام شود.
مهتر از پايش راديوگرافيك، دنبال كردن سطوح hCG در طول درمان است. سنجش هاي حساس براي سطوح hCG در صورتي كه تيتر hCG بدنبال درمان حداقل 25% كاهش نيابد سميت آن مانع از تجويز مقادير كافي دارو يا دوره هاي كافي درماني مي شود،بايد در فواصل يك هفته در طول درمان انجام شود.

پايش وپسرفت سطح هورمون hCG
 

پسرفت كامل بصورت قرار گرفتن سطح hCG در محدوده طبيعي براي سه هفته مداوم است. پس از طبيعي شدن hCG اين سطح بايد هر 1 تا 2 هفته يكبار براي سه ماه اول بعد از كامل شدن درمان و بعد از هر 2 تا 4 هفته يكبار براي 3 ماه و هر 1 تا 2ماه يكبار در مابقي زمان تا پايان چك كردد اپيزودهاي راجعه GTN معمولاً چند ماه بعد از پايان درمان ايجاد مي گردد ولي در موارد عودهاي ديررسي ايجاد مي شود سنجش hCG بايد بطور مرتب هر 6 ماه يكبار انجام شود. توصيه به بيماران ازنظر پرهيز از حاملگي در طور دوز پايش hCG اهميت دارد و در اين زمينه قرص هاي ضد بارداري خوراكي بعلت اثر مناسب و ميزان كم تداخل با سنجش hCG كه در اثر هورمون LH ايجاد مي شود بسيار مطلوب مي باشد.

پيشگيري از بيماري راجعه
 

علي رغم دقت زيادي سنجش hCG يك تومور با 10به توان 4 سلول ممكن است با hCG نرمال همراه باشد. ميزان عود بعد ازدرمان براي GTN بين سه تا 0/026 بسته به جمعيت بيماران مورد مطالعه متغير است. بيماران دچار GTN متاستاتيك با پيش آگهي ضعيف داراي ميزان عود بسيار بالاتري از بيماران كم خطر هستند. بيشتر محققين معتقدند كه كموتراپي نگهدارنده بعد از اولين زمان طبيعي شدن hCG بايد شروع شود. من يك سيكل كموتراپي را بعد از اولين زمان طبيعي شدن hCG در بيماراني كه بيماري غير متاستاتيك دارند و دو سيكل كموتراپي نگهدارنده براي بيماران دچار GTN متاستاتيك با پيش آگهي خوب و 3 تا 4 سيكل را براي بيماران GTN متاستاتيك با پيش آگهي بد انجام مي دهد. سميت بايد در بيماراني كه تحت ادامه درمان با مواد شيميايي قرار دارند،درنظر گرفته شود.

باروري بعد از درمان
 

بيشتر بيماران GTN درمان شده با كموتراپي تنها بدون نياز به هيستركتومي درمان مي شوند. گزارشات متعددي نشان مي دهد كه افزايش در خطر ناهنجاري هاي نوزادي در حاملگي هاي بعدي وجود ندارد ممكن است افزايش مختصري در ميزان سقط خودبخودي در اين افراد وجود داشته باشد ولي اين افزايش ممكن است بعلت پايش مداوم hCG و تشخيص حاملگي ها قبل از تشخيص باليني در اين بيماران، كاذب باشد. خطر حاملگي مولار در بيماراني كه قبلاً مول هيداتيفورم داشته اند افزايش دارد. بيماراني كه با پيش آگهي بد درمان شديد دريافت داشته اند گاهاً عمل
هيستركتومي در طول درمان روي آنها انجام مي شود يا دچار نارسايي تخمدان بعلت درمان شيميايي چند دارويي مي شوند. فقط تعداد كمي از بيماران دراين گروه قادر به بارداري مجدد يا تمايل به حاملگي بعد ازدرمان هستند.
اگر چه خطر آنومالي هاي مادرزادي بعد از درمان شيميايي براي GTN بدخيم بطور واضح افزايش نمي يابد ولي عوارض زايماني افزايش دارد. مهمترين عوارض زايمان در 0/090اين حاملگي ها ديده مي شود. ميزان بروز Placenta accereta در اين افراد افزايش دارد.
به زنان مبتلا به GTN كه بخوبي درمان شده اند بايد توصيه شود كه از حاملگي بايد حداقل يك سال همراه با پايش hCG بعد از درمان پرهيز شود. به آنها بايد اطمينان داد كه ميزان ناهنجاريهاي مادرزادي افزايش ندارد و در مورد احتمال GTN راجعه بايد به آنها گوشزد نمود انجام سونوگرافي در اوايل حاملگي براي رد احتمال حاملگي مولاربايد انجام شود. يك راديوگرافي قفسه صدري و تست hCG6 تا 8 هفته بعد از زايمان براي غربالگري موارد نادر كوريوكارسينوم راجعه كه بعد از يك حاملگي طبيعي ايجاد مي شود بايد انجام گردد.
منبع:مامایی و بیماریهای زنان دنفورث،جلد دوم
/ج