مترجم : حبیب الله علیخانی
منبع:راسخون
منبع:راسخون
شناسایی
شناسایی اندازه و بازده کپسوله کردن
وقتی یک نانو ذره ی پلیمری خاص را برای یک کاربرد دارو رسانی معین در نظر می گیریم، اندازه ذرات و بازده کپسوله کردن دو ویژگی مهم است. ابتدا ما باید هدف از استفاده از سیستم دارو رسانی را تعیین کنیم و با توجه به آن، اندازه ی دانه ی ذره ی مناسب را تعیین کنیم. برای مثال، اگر هدف تجزیه ی سریع در بدن یا عبور شریانی باشد، پس اندازه ی نانو ذرات باید در ابعادی زیر 100 نانومتر باشد. اگر انحلال بلند مدت مورد نیاز باشد یا اینکه نشانه گذاری سیستم سلول های بیگانه خوار تک هسته ای( MPS) مد نظر باشد، ذرات درشت تر در حدود 800 نانو متر یا ذراتی مورد نیاز است که به گونه ای طراحی شده باشند که دارای کیفیت نهانی خوبی باشند. یک مقایسه میان کپسوله کردن داروهای مختلف و اندازه ی ذرات بدست آمده در جدول 2 بخش قبلی این مقاله آورده شده است. از بررسی این داده ها این بدست آمده است که بازده کپسوله کردن در روش تبخیر حلال امولسیونی دوگانه( وقتی پی اچ فاز مایع داخلی و خارجی به نقطه ی ایزواستاتیک می رسد) ماکزیمم است. این فهمیده شده است که با افزودن یک مرحله ی آب شدن بخش یخ زده در طی امولسیون اولیه در فرایند امولسیون دوگانه، یک افزایش در اتصال پروتئین با کاهش فاز پلیمری به رسوبات اطراف امولسیون اولیه، ایجاد می شود.وزن مولکولی پلیمر دارای اثر مخالف بر روی اندازه ی نانو ذرات و بازده کپسوله کردن دارد. ذرات با اندازه ی کوچکتر( تقریبا 100 نانومتر) می توانند با استفاده از پلیمرهای با وزن مولکولی کمتر تولید شود. به عبارت دیگر، یک افزایش در غلظت پلیمر، موجب می شود تا بازده کپسوله کنندگی و اندازه ی نانو ذرات افزایش یابد.
روش های سنتز همچنین دارای یک اثر عمیق بر روی بازده کپسوله کردن دارد. در اتصال پاکلیتاکسلبه نانو ذرات PLGA با استفاده از روش نانو رسوب دهی، وقتی دارو و پلیمر ابتدائا مخلوط شده و قبل از تولید، در حلال آلی حل می شوند، بازده کپسوله شدن در حد 15 % است. به هر حال وقتی یک محلول از دارو برای حل کردن پلیمر، پیش از تولید، مورد استفااده قرار می گیرد، تقریبا بازده 100 % برای کپسوله شدن، ایجاد می شود.
پتانسیل زتا
ویژگی دیگر نانو ذرات پلیمری که مورد توجه می باشد، پتانسیل زتای آنهاست. پتانسیل زتا یک میزان از بار ذرات می باشد. در واقع بالا بودن مقدار پتانسیل زتا نشاندهنده ی بالا بودن مقدار بار سطحی است. از یک جهت، پتانسیل زتا بیان کننده ی شاخصی برای پایداری ذرات می باشد. در مورد ذرات باردار، همین طور که پتانسیل زتا افزایش می یابد، میانکنش های دافعه ای بزرگتر است و از این رو باعث ایجاد ذرات پایدارتر و توزیع اندازه ی ذره ی یکنواخت تری می شود. یک نانو سوسپانسیون که از لحاظ فیزیکی و تنها بواسطه ی نیروهای الکترواستاتیکی پایدار شده است، دارای پتانسیل زتای حداقل ±30mV می باشد. این پایداری در جلوگیری از آگلومره شدن، مهم می باشد. وقتی یک اصلاح کننده ی سطحی مانند PEG مورد استفاده قرار گیرد، پتانسیل زتای منفی کاهش می یابد و پایداری نانو ذرات بالا می رود.اصلاح سطحی
قبل از تصمیم گیری در مورد اینکه کدام تکنولوژی برای سنتز نانو ذرات مورد استفاده قرار گیرد، باید طبیعت دارو، اهداف و زمان مناسب رسانش دارویی را در نظر بگیریم. این مسئله نه تنها نحوه ی سنتز ذرات را تعیین می کند، بلکه همچنین طبیعت عملکردی نانوذرات را نیز نشان می دهد. به طور خاص، بدن ذرات آب گریز را به عنوان عوامل خارجی در نظر می گیرد و بنابراین به سرعت این بخش ها بوسیله ی گلبول های سفید بدن تخریب می شوند. به هر حال، اگر گردش سیستماتیک ثابت مورد نیاز باشد، سطح نانو ذرات آب گریز باید اصلاح گردد تا از تجاوز گلوبول های سفید خود جلوگیری شود.با استفاده از مدیریت درون وریدی، نانو ذرات آب گریز به سرعت از سیستم گردش خون پاک می شوند و در نهایت به کبد یا طحال فرستاده می شوند. اگر هدف درمان کبد باشد، پس انتخاب مناسب برای این کاربرد، نانو ذرات آب گریز می باشد. در حالی که این به نظر می رسد طبیعت آب گریزی بیشتر نانو ذرات زیست تخریب پذیر، استفاده آنها را در بسیاری از کاربردهای رسانش دارویی با محدودیت مواجه می کند، این مسئله موجب می شود تا این نانو ذرات به طور مناسب بوسیله ی سیستم دفاعی بدن گرداوری و به خارج بدن فرستاده شوند. هدف از استفاده از این تکنیک های اصلاح کننده، تولید نانو ذره ای است که بوسیله ی سیستم دفاعی بدن تشخیص داده نشود. این کار با آب دوست کردن سطح نانو ذرات انجام می شود.
چند نوع از نانوذرات اصلاح شده ی سطحی که در مقالات اخیر در مورد آنها گفته شد، در جدول 1 آورده شده است. متداول ترین ماده ی مورد استفاده در اصلاح سطحی PEG است. PEG یک پلیمر آب دوست و غیر یونی است که دارای ویژگی های زیست سازگارپذیری خوبی هستند. مولکول های PEG می تواند از طریق روش های مختلف به نانوذرات اضافه شوند. این روش ها عبارتند از پیوند کوالانسی، مخلوط کردن در حین آماده سازی نانو ذرات و جذب سطحی. حضور بخش های ناهموار از PEG بر روی سطح نانو ذرات می تواند باعث ایجاد عملکردهای دیگر گردد. مثلا زمان مقاومت در برابر سیستم دفاعی بدن افزایش یابد. به عنوان مثال، با قرارگیری PEG بر روی سطح ذرات، می توان جذب پروتئین و آنزیم بر روی سطح کاهش می یابد. این مسئله در نانو ذرات بر پایه ی PLGA، باعث می شود تا از تخریب جلوگیری شود. میزان جذب پروتئین می تواند با تغییر دانسیته و وزن مولکولی PEG، به حداقل رسد. پایداری نانو ذرات PLA در ماده ی شبیه ساز معده( SGF) با افزایش PEG، افزایش می یابد. بعد از 4 ساعت قرار گیری در این مایع، 9 % از نانو ذرات PLA به لاکتات تبدیل می شوند این در حالی است که 3 % تبدیل برای نانو ذرات PLA پوشیده شده با PEG مشاهده شده است. همچنین این باور وجود دارد PEG انتقال نانو ذرات از میان تکه های پیر در GALT را تسهیل می کند. همانگونه که قبلا گفته شد، دلیل اولیه برای استفاده از نانو ذرات عامل دار شده بوسیله ی PEG، این است که بدن آنها را به عنوان موجود خارجی تلقی نکند و با توجه به اندازه ی این ذرات توانایی چرخش آنها در داخل بدن و فراهم آوردن یک رهایش دارویی یکنواخت، فراهم آید. به دلیل رفتارآنها، این نانو ذرات عامل دار شده بوسیله ی PEG اغلبا نانو ذرات اختفاکننده می نامند. علاوه بر این، این مسئله مشخص شده است که وزن مولکولی PEG برای میزان حساسیت سیستم دفاعی بدن، مهم می باشد. برای مثال، Leroux و همکارانش نشان دادند که افزایش وزن مولکولی PEG در نانو ذرات PLGA عامل دار شده با این ماده موجب می شود تا میانکنش کمتری با سیستم دفاعی بدن ایجاد شده و از این رو زمان چرخش نانو ذرات در بدن افزایش می یابد. همچنین نانو ذرات دارای PEG که بوسیله ی Li و همکارانش تولید شد، قادرند عمر مفید BSA را از 13.6 دقیقه به 4.5 ساعت افزایش دهند. مطالعه ی مقایسه ای بر روی دزهای نانو ذرات PLGA و نانو ذرات PLGA پوشیده شده با PEG انجام شده است. کینتیک دارویی دزهای PLGA به همراه PEG دارای وابستگی یکسانی به دز یا اشباع شوندگی سیستم دفاعی بدن، ندارد زیرا این نانو ذرات نسبت به سیستم دفاعی بدن مخفی هستند. PEG ممکن است همچنین میانکنش نانو ذرات با اجزای خون را بهبود دهد. نانوذرات PLGA همچنین به سلول های قرمز خون ضرر وارد می کند ولی این مسئله در نانو ذرات پوشیده شده با PEG کمتر مشاهده می شود. این مسئله باید تذکر داده شود که آسیب دیدن سلول های قرمز خون به غلظت مورد استفاده نیز بستگی دارد. راهی دیگر برای جلوگیری از جدایش نانو ذرات از سیستم خون و عدم جذب آنها بوسیله ی طحال، چسبندگی غیر کوالانسی ذرات بر روی غشاء های اریتروسیت است. این چسبندگی بوسیله ی نیروهای نیروهای واندروالس، الکترواستاتیک، نیروی آب گریزی و نیروی پیوند هیدروژنی کنترل می شود. این چسبندگی مورفولوژی سلول های قرمز خون را تغییر نمی دهد و این ذرات به مدت 24 ساعت یا بیشتر از این زمان، در غشاء هایشان باقی می مانند. این تکنولوژی زمان چرخش نانو ذرات در خون را 10 برابر می کند.
پلوکسامر و پلوکسامین همچنین میزان جذب این ماده بوسیله ی ماکروفازها را کاهش می دهد و از این رو زمان چرخش در خون را افزایش می دهد. به طور مشابه، ذرات PLGA پوشش داده شده با پلوکسامر 407 و پلوکسامین 908، عمر مفید یک داروی آب دوست را افزایش می دهد.
پلیمر دیگری که در اصلاح سطحی مورد استفاده قرار می گیرد، CS است. افزودن CS به سطح نانو ذرات PLGA باعث افزایش نفوذ ماکرومولکول ها در سطوح مخاطی می شود. ذرات PLGA پوشش داده شده با CS قادر به افزایش پتانسیل زتای مثبت ذرات و افزایش بازده کپسوله کردن پروتئین توکسویید تاتانوس می شود.
سیستم های رسانش نانوذره ای
لیپوزوم ها
دولایه های لیپیدی در تمام سلول های طبیعی و مصنوعی برای تنظیم گونه های شیمیایی در داخل و خارج سلول مورد استفاده قرار می گیرد. لیپوزوم ها تقلید عالی از این غشاء های سلولی هستند. بررسی ها بر روی لیپوزوم های تقلید کننده ی رفتار سلول های طبیعی، مخصوصا آنهایی که به انتقال های مواد شیمیایی مربوط می شوند، باعث شده تا از این مواد به عنوان وسایل رسانش دارویی استفاده شود. یک مزیت اولیه ی لیپوزوم ها سطح بالای زیست سازگارپذیری این مواد است. هم اکنون لیپوزوم ها یک تکنولوژی اصلی در زمینه ی رسانش دارویی می باشد. تحقیق های انجام شده در این زمینه منجر به تولید لیپوزم هایی شده است که از آنها در درمان سرطان استفاده می شود( مثلا دوکروبیسین و دانوروبیسین). یکی دیگر از مزیت های لیپوزوم ها، قابلیت انتقال گستره ی وسیعی از داروهاست. این داورها ممکن است آب دوست، چربی دوست و یا دارای سرهای آب دوست و آب گریز باشند. این مسئله به طبیعت نوع گروه های عاملی بستگی دارد. مثلا فوسفولیپیدها در آب یک دولایه ای تشکیل می دهند که در داخل آن آب وجود دارد. بنابراین داروهای آب دوست می تواند در داخل هسته های آبی این بخش ها وارد شود در حالی که داروهای آب گریز در ناحیه ی غنی از هیدروکربن دولایه قرار می گیرند. تکنیک های بارگذاری مانند روش آمونیوم سولفات و روش گرادیان پی اچ می تواند برای قرار دادن داروهای با دو سر آب دوست و آب گریز در بخش داخلی سطح مشترک تک لایه/ آب فسفولیپید، استفاده شود.محدودیت اصلی لیپوزوم ها به عنوان وسایل رسانش دارویی پاک شوندگی سریع آنها از خون است. این کار بوسیله ی سیستم دفاعی بدن انجام می شود. این محدودیت در لیپوزوم های PEGylated Stealth وجود ندارد. در این نوع از لیپوزوم ها از جذب پروتئین جلوگیری می شود و از این رو شناسایی این مواد بوسیله ی سیستم بدن انجام نمی شود. اتصال PEG به لیپوزوم های متداول عمر مفید آنها را از چند دقیقه به چند ساعت تغییر می دهد. علاوه بر بوجود آمدن ویژگی اختفا بواسطه ی استفاده از PEG، این ماده همچنین حساسیت لیپوزوم به پراکندگی های حاصل از التراسونیک را افزایش می دهد. این ویژگی ممکن است برای تحریک رهایش دارویی مورد استفاده قرار گیرد. لیپوزوم ها می توانند همچنین با گلیکوپروتئین ها و زنجیره های قند، نیز پوشش داده شوند و برای استفاده در دارو رسانی هدفمند به بافت های خاص مورد استفاده قرار گیرد.
میسل های پلیمری
میسل های پلیمری می تواند از کوپلیمرهای بلوک دارای بخش های آب دوست و آب گریز، تولید شوند. بخش آب گریز هسته ی داخلی مایسل را تشکیل می دهد در حالی که بخش آب دوست پوسته ی خارجی را ایجاد می کند(در محیط آبی). میسل های پلیمری می توانند به عنوان سیستم های رسانش دارویی مورد استفاده قرار گیرند. این سیستم ها دارو را به طور فیزیکی در داخل هسته حبس می کنند( یعنی داروهای آب گریز می توانند در داخل میسل و بواسطه ی میانکنش های آب گریزی، به دام افتند). همچنین این داروها می توانند به طور شیمیایی داروها را به بلوک های آب گریز( پیش از تشکیل میسل) بچسبند. داروهایی که به صورت فیزیکی یا شیمیایی در داخل هسته ی آب گریز حبس می شوند، از تخریب شیمیایی در امان هستند و اثرات ناخواسته در آنها کم می باشد. میسل ها در کاربردهای دارو رسانی، دارای چندین مزیت می باشند. پوسته ی آب گریزی خارجی آنها و اندازه ی کوچک شان( زیر 100 نانو متر) باعث می شود تا این نانوذرات نسبت به سیستم دفاعی بدن نامرئی باشند و این موضوع باعث می شود تا در دراز مدت در جریان خون چرخش داشته باشند. علاوه بر این، پایداری میسل نسبتا بالاست زیرا برخلاف سایر اگریگیت های مورد استفاده در دارو رسانی مانند کیسه های کوچک، این مواد اگریگیت هایی هستند که از لحاظ ترمودینامیکی در تعادل هستند. میسل ها وقتی غلظت ماده ی تشکیل دهنده ی آنها( لیپیدها، سورفکتانت ها و یا پلیمرهای بلوک) بزرگتر از غلظت بحرانی( CMC) شود، تشکیل می شود. CMC به طور قابل توجهی برای مولکول های با وزن مولکولی بالا، کم می باشد( این مسئله برای سورفکتانت ها و لیپیدها عکس است). پایداری میسل همچنین بوسیله ی کریستالیزاسیون یا صلب شدن هسته ی پلیمری، بالا می رود که این مسئله از حل شدن سریع میسل های کوپلیمر بلوک در بافت زنده، جلوگیری می کند.کوپلیمرهای تری بلوک مانند پلی اتیل اکسید-بلوک - پلی پروپیلن اکسید- بلوک- پلی اتیلن اکسید( PEO- b- PPO- b- PEO) یا پلورونیکس به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته اند. در این مطالعات بر روی تولید میسل های کوپلیمری بلوک کار شده است. پلورونیکس به همراه آنتی بادی های خاص مغذی و یا انسولین برای حل کردن هالوپریودال و سایر اجزای کوچک مانند FITC مورد استفاده قرار گرفته است.
کوپلیمرهای پلی اتیلن ایمید( PEI) و PLGA برای تولید میسل هایی مورد استفاده قرار گرفته است که از آنها در تنفس سلولی استفاده می شود. شکل 1 اندازه، پراکندگی و مورفولوژی این میسل ها را نشان می دهد. این تصویر با استفاده از میکروسکوپ الکترونی عبوری گرفته شده است. با استفاده از میکروسکوپ روبشی لیزر هم کانون( CLSM) نشان داده شده است که میسل های کوپلیمری PEI و PLGA بر روی سطح سلول کراتینوسیت جذب می شود و به سیتوپلاسم منتقل می شود. این ذرات تا دو روز و در غلظت 50 میکرو گرم بر میلی لیتر، برای سلول های، مضر نمی باشد. در مقایسه باید گفت که ورود ذرات PLGA به داخل سلول دارای محدودیت می باشد.
کوپلیمرهای بلوک پلی اتیلن اکسید و پلی آمینو اسید دارای توجه خاصی بوده اند زیرا هسته ی آمینو اسیدی زیست سازگارپذیر دارای گروه های عاملی آزاد است و توانایی اصلاح آنها وجود دارد. برای بدست آوردن این هدف، PEO-PBLA از BLA-NCA و PEO-P(Asp) تولید می شود. بعد از انجام فرایند های اولیه بر روی این کوپلیمر، ADR از طریق تشکیل پیوند آمیدی، به این ماده اضافه می شود.
میسل های کرمی شکل
میسل های کرمی شکل یک گروه جدید از حامل های ماکرو مولکولی مناسب برای انتقال دارو یا رنگ است که به خاطر پاره ای از دلایل تولید شده اند. اولین دلیل این است که اندازه ی آنها در طول در حد میکرون باشد، می توانند مانند کرم از حفرات کوچک مانند حفرات بخش های ژله ای عبور کنند. دوم اینکه میسل های کرمی شکل هدفمند می توانند به طور مناسبی به طور مناسبی به سطوح یا سلول ها بچسبند که این ویژگی برای مواد گیرنده، یک ویژگی مناسب تلقی می شود. و سوم اینکه وقتی به سطح سلولی بچسبند، به داخل سلول نفوذ کرده و با این کار می توانند مقدار زیادی دارو را به طور یکباره به سلول بدهند.این مسئله از اهمیت خاصی برخوردار است که برخی از ویژگی های این سیستم ها را باید مد نظر قرار داد. این ویژگی ها عبارتند از وزن مولکولی به قطر میسل کرمی شکل، پایداری میسل کرمی شکل و انعطاف پذیری آن. موضوع اولیه هم اکنون بوسیله ی کیسه های کوچک آدرس دهی می شود. میسل های کرمی شکل نانو مقیاس می توانند بسیار پایدار باشند. آنها مانند باکتری های رشته ای هستند که به طور موفقیت آمیز در کاربردهای درمان سرطان مورد استفاده قرار می گیرند. برخلاف این باکتری ها که می توانند نوکلییک اسیدها را انتقال دهند، این میسل های کرمی شکل می توانند داروهای لیپیدی را با خود حمل کنند.
پلیمرسوم ها
اخیرا علایق تحقیقاتی بر روی کیسه های کوچک پلیمری تمرکز یافته است که این کیسه ها از کوپلیمرهای دارای سرهای آب دوست و آب گریز تشکیل شده اند. از این کیسه ها برای دارو رسانی استفاده می شود. مزیت های این پلیمرسوم ها در مقایسه با لیپوزوم ها عبارتست از افزایش پایداری مکانیکی و انعطاف پذیری بیشتر و وجود ویژگی های ترکیب شیمیایی و ضخامتی بهتر در این گروه از مواد می باشد. علاوه بر این، این به نظر می رسد که میانکنش های پروتئینی با دولایه ای های پلیمری نسبت به میانکنش های موجود با لیپیدهای منفرد، متفاوت است و از این رو استفاده از این بخش ها، ویژگی های سیستم های دارو رسانی مانند زمان گردش در بافت زنده را تغییر می دهد. در حقیقت، Photons و همکارانش نشان دادند که زمان گردش پلیمرسوم ها در بافت زنده با افزایش ضخامت دو لایه ای افزایش می یابد. Pata و Dan فهمیدند که ویژگی های دو لایه ای های پلیمری وقتی با دولایه ای های لیپیدی مورد مقایسه قرار می گیرند، متفاوت هستند و بوسیله ی آنها ویژگی های رسانشی را تغییر داد. اخیرا Meng و همکاران پلیمرسوم های زیست تخریب پذیری را از کوپلیمرهای بلوک PEG- PLA تولید کردند.در نهایت، کیسه های کوچک پلیمری از کوپلیمرهای چند بلوکه ی پلورونیک F27 با یک بلوک PLA در انتها، تولید شده است. این ساختارهای کیسه ای دارای هسته ای آب دوست و لایه هایی آب گریز است و می توانند دارای پیکربندی های مختلف( مانند کیسه های دولایه و کیسه های پیازی شکل) باشد.
رسانش دارویی هدفمند با استفاده از نانو ذرات
رسانش دهانی
رسانش دهانی نانو ذرات بر روی تکه های پیر در GALT تمرکز یافته است. تکه های پیر به خاطر سلول های M خاص هستند. این سلول های M بر روی بافت لنفاوی قرار گرفته اند و به خاطر اندوسیتوزین و انتقال در فضاهای درون مخاطی و تنظیم بافت لنفاوی ویژه هستند. چندین ایده در مورد سهولت عبور نانو ذرات از میان سلول های M و رویه ی بوجود آمده در این بخش ها، وجود دارد. یک تئوری این است که نانو ذرات به اعضای خاصی از سلول های M متصل می شود و با این کار به داخل آنها وارد می شود و به نوع خاصی از سلول های سفید خون انتقال می یابد که لینفوسیت نامیده می شود. اندازه و بار سطحی نانو ذرات برای این انتقال مهم است. به هر حال، تنها دو مقاله ی منتشر شده وجود دارد که در آن، در مورد ورود نانوذرات PLGA کپسوله شده با آنتی ژن های استریتیا کولی از طریق دهان وجود دارد. و نیاز به مطالعات بیشتر در این زمینه است.رسانش به مغز
یکی دیگر از کاربردهای مهیج در زمینه ی اصلاح سطحی ذرات، رسانش هدفمند دارو به سلول های یا ارگان های بدن است. Kreuter و همکارانش توانستند به طور موفقیت آمیز رسانش دارویی را از طریق سد خون- مغز انجام دهند. این کار از طریق استفاده از نانو ذرات پلی بوتیل سیانو اکریلات پوشش داده شده با پلی سوربات 80 انجام می شود. این به نظر می رسد که بعد از استفاده از نانو ذرات پوشش داده شده با پلی سوربات 80، آپولیپو پروتئین E( ApoE) بر روی پوشش سطحی جذب می شود. پروتئین ApoE با تقلید رفتار لیپوپروتئین( LDL) باعث می شود تا نانوذرات از طریق گیرندهای LDL به داخل مغز وارد شوند. اثرات پلی سوربات 80 بر روی اندوسیتوزین ایجاد شده بوسیله ی سد خون- مغز بوسیله ی Sun و همکارانش مورد بررسی قرار گرفته است. نانو ذرات استفاده شده در این کار نانو ذرات PLA بوده است.رسانش شریانی
زمینه های خاصی وجود دارد که در آن استفاده از نانو ذرات ممکن است نسبت به سیستم های رسانش دارویی که در آن از میکرو ذرات استفاده می شود، مزیت دارد. یکی از زمینه هایی که اخیرا مورد توجه قرار گرفته است، مسدود شدن دوباره ی مجاری خون بعد از باز نمودن آنها با استفاده از روش های مرسوم است. مسدود شدن دوباره ی مجاری خون یک مشکلات اصلی است که بعد از عمل های جراحی ایجاد می شود. برای جلوگیری از ازدیاد VSMC، داروها باید در غلظت های بالا و در مدت های درمانی طولانی تر مورد استفاده قرار گیرد. نانو ذرات در این حالت ها دارای مزیت است. زیرا استفاده از نانو ذرات به دلیل ابعاد کوچک آنها دارای مزیت های خاصی است. مثلا ورود دارو به صورت هدفمند انجام می شود. چند نوع از داروها مانند عوامل آنتی پرولیفراتیو به منظور استفاده در سیستم های رسانش دارویی مورد استفاده قرار گرفته اند. داروها دارای اثرات جلوگیری کننده ی خوبی در زمینه ی خودداری از بسته شدن رگ های خونی هستند اما مشکل اصلی این است که داروها در مکان هایی که مشکل بروز می کند، وجود ندارد. Song و همکارانش فهمیدند که افزودنی های خاصی بعد از تشکیل نانو ذرات( مانند هپارین، DMAB یا فیبرینوژن) می تواند محافظت شریانی را بهبود دهد. Suh و همکارانش نانو ذرات PEO- PLGA تولید کردند که توانایی رهایش 40 % داروی آنتی پرولیفراتیو در 3 روز اولیه است. به هر حال بعد از 4 هفته، 85 % دارو رهاسازی می شود. این مسئله نشان می دهد که این ماده دارای پتانسیل بالقوه ای در استفاده های دراز مدت است.درمان تومورها
یکی از متداول ترین کابردهای هدفمند نانو ذرات استفاده از عوامل شیمی درمانی برای درمان سلول های سرطانی و تومورهاست. شکل 2 نشان دهنده ی ورود داخل سلولی نانو ذرات PLGA به داخل سلول های MCF-10A neoT است. استفاده از داروهای شیمی درمانی قابل بلع، بسیار مورد توجه است. زیرا عوامل شیمی درمانی پس از اولین اثر عبوری با سیتوکروم p450، زدوده می شوند. دلیل دیگر این است که این زمینه به خاطر پدیده هایی مورد توجه قرار گرفته است که به نام اثر نفوذ و محافظت( EPR) نامیده می شوند. بافت اطراف مکان تومور به طور ذاتی رخنه دارند. علت این موضوع رگ زایی مورد نیاز برای رشد سریع تومورهاست. توجه بیشتری باید در مورد هدفگیری لنفاوی با استفاده از نانو ذرات انجام شود. علاوه براین وجود بخش های لنفاوی ضعیف در این مکان ها از زدایش نانو ذرات در این مکان ها جلوگیری می کند. مزیت دیگر هدف گیری تومورها این حقیقت است که بسیاری از سلول های سرطانی آنتی ژن های خاص خود را دارند. پوشش دهی یا پیوند لیگاندها بر روی سطح نانو ذرات می تواند این ویژگی را ایجاد کند. یک مثال اتصال کوالانسی زنجیره های قند به نانو ذرات است.Yamazaki و همکارانش از رنجیره های قندی استفاده کردند که این زنجیره ها اتصال های گلیکوپروتئین- لیپوزوم ها را مدل سازی می کند( برای پیوند دهی سلکتین E). این ذرات برای ورود به بافت جامد تومور مورد استفاده قرار گرفته اند. سلول های سرطانی دارای مقادیر بیشتری ترانسفرین هستند. نانو ذرات PACA ی متصل به ترانسفرین که دارای پاکلیتاکسل هستند و در آنها پیوند دهنده های PEG وجود دارد باعث می شوند تا رهایش آهسته تری از دارو را ایجاد کنند و دوره ی درمانی را طولانی تر می کنند. رهایش آهسته تر در این مواد ممکن است به دلیل زدایش داروهای سطحی در فرایند فعال سازی باشد و کم شدن اتلاف وزنی نیز به دلیل کاهش اثرات مربوط به پاکلیتاکسل رخ می دهد.
رهایش دارویی
مکانیزم ها
پلیمرهای زیست تخریب پذیر دارو را به یکی از راه های دوگانه ی زیر رها می کنند: ایروژن و نفوذ. رهایش از پلیمرهای زیست تخریب پذیر در بافت زنده بوسیله ی ترکیبی از این دو مکانیزم انجام می شود. ایروژن به عنوان حل شدن فیزیکی یک پلیمر به عنوان نتیجه ای از تخریب آن، تعریف می شود. بیشتر پلیمرهای زیست تخریب پذیر مورد استفاده در رسانش دارویی بوسیله ی هیدرولیز، تخریب می شوند. هیدرولیز واکنشی میان مولکول های آب و پیوندهای موجود در زنجیره ی اصلی پلیمری است. به طور نمونه وار پیوندهای استری نمونه ای از این پیوندهاست که با شکسته شدن متوالی آنها، زنجیره ی پلیمری به مونومرهای آن تبدیل می شود. همین طور که مولکول های آب پیوندهای شیمیایی را در طول زنجیره ی مولکولی می شکنند، پیوستگی فیزیکی پلیمر از بین می رود و اجازه داده می شود تا دارو رهاسازی شود.دو مکانیزم ممکنه برای ایروژن وجود دارد. وقتی آب به سطح زمینه ی پلیمری می رسد(در پلیمرهای آب گریز)، بریدگی زنجیره ای بر روی سطح رخ می دهد و دارو در هنگام خوردگی زمینه پلیمری، رها سازی می شود. اگر آب به داخل زمینه ی پلیمر نفوذ کند، زودتر از اینکه پیوندهای سطحی هیدرولیز شوند، ایروژن در کل ماده رخ می دهد. این نوع از ایروژن، ایروژن بالک نامیده می شود. در بسیاری موارد، ایروژن یک زمینه ی پلیمری در بافت زنده ترکیبی از این دو مکانیزم است. تخریب بوسیله ی ایروژن سطحی به تنهایی ممکن است ترجیح داده شود زیرا در این نوع از ایروژن، سرعت تخریب می تواند بوسیله ی مساحت سطح زمینه، کنترل شود.
در مورد رهایش کنترل شونده بوسیله ی نفوذ، گرادیان غلظت دارو در زمینه ی پلیمری، نیروی محرکه ی نفوذ مولکول به محیط پیرامون آنهاست. نفوذ یک ملکول دارو از میان زمینه ی پلیمری به حلالیت دارو در زمینه ی پلیمری و محیط پیرامون آن، ضریب نفوذ مولکول های دارو و وزن مولکولی دارو، بستگی دارد. داروها می توانند از طریق زمینه به طور یکنواخت پخش شوند و یا کپسوله شوند و به صورت ذخیره باقی بمانند. سرعت رهایش برای سیستم ذخیره می تواند به ضخامت غشاء و مساحت سطح آن بستگی داشته باشد. به طور عملی، سیستم های دخیره در بافت زنده، اغلبا یک دوره ی عقب افتادگی دارد که این موضوع با رهایش پیوسته بوسیله ی بیشتر سیستم های کنونی متفاوت است. به هر حال این سیستم ها نیاز به مهندسی دقیق دارند تا از پارگی ناگهانی غشاء های آنها و ورود مقادیر بیش از حد از داروها به داخل خون جلوگیری شود.
وقتی یک دارو در زمینه حل شود و مکانیزم رسانش آن نفوذی باشد، پس نیروی محرکه برای رهایش گرادیان غلظتی است و می توان بوسیله ی قوانین فیک، این میزان از رهایش را تعیین نمود. رهایش تراکمی از وسایل رهایش کنترل شده با نفوذ به طور معکوس با ریشه ی دوم زمان در ارتباط است. این مسئله یک چالش مهندسی ایجاد می کند زیرا مساحت سطح به دلیل تخریب کوچکتر می شود و در نتیجه باعث کاهش سرعت رهایش می شود.
خیلی اوقات، رهایش کنترل شونده با نفوذ در مراحل اولیه ی رهایش دارویی مهم می باشد. برای بسیاری از سیستم های دارو رسانی پلیمری، غلظت هایی از مولکول های دارویی وجود دارد که در نزدیکی سطح زمینه به دام می افتد و بر روی سطح زمینه جذب می شود. بمحض غوطه ور شدن در یک محیط، رهایش این مولکول های دارویی بوسیله ی سرعت نفوذ دارو در محیط پیرامون، کنترل می شود. این مسئله می تواند به عنوان مشکلی در زمینه ی رهایش دارو باشد که می تواند به طور بالقوه مقدار رهایش دارو در برخی هندسه ها را به حد بحرانی و سمی برساند. این رهایش پیوسته بخشی از چیزی است که به طور متداول به آن پروفایل رهایش دو فازی می گویند. در طی فاز اول( رهایش پیوسته) پیوستگی ساختاری نانو ذرات حفظ می شود. در فاز دوم( رهایش خطی)، تشکیل حفرات، تغییر شکل ذرات، و نفوذ آنها رخ می دهد. یک روش برای از بین بردن رهایش پیوسته بوسیله ی استفاده از روش جمع آوری نانو ذرات از بین می رود. با استفاده از این روش داروی متصل شده به سطح را از بین برد. با استفاده از روش جمع آوری نانو ذرات از طریق فیلتراسیون ژله ای، داروی ضد کم خونی سیکلو پنتیل آدنوزین که در نزدیکی سطح قرار دارد، جدا می شود. این کار بازده کپسوله کردن کلی را کاهش می دهد و رهایش پیوسته را از ذرات کاهش می دهد.
ویژگی های بیولوژیکی و شیمیایی دارو و پلیمر می تواند در طراحی سیستم رسانش دارویی پلیمری اثر بگذارد. برای مثال، داروهای با آب دوستی زیادتر می توانند سرعت رهایش کلی را افزایش دهد. این کار بوسیله ی بازکردگی و تخریب تقویت می شود که این مسئله موجب می شود تا نفوذ دارو بیشتر شود و مولکول های دارو به طور بالقوه با زمینه ی پلیمری واکنش می دهد. وزن مولکولی دارو، حلالیت مایعات بیولوژیکی و موبیلیته ی آنها در زمینه ی پلیمری بر روی نفوذ دارو از سیستم و پروفایل غلظتی دارو در زمینه، اثر می گذارد. از آنجایی که سیستم رسانش دارویی به ندرت در سراسر زمینه، هموژن است، نفوذ دارو و بنابراین سرعت رهایش می تواند با ترکیب و ساختار محلی، تغییر کند. یک مثال از این پدیده که نشاندهنده ی اثر میانکنش دارو و پلیمر است، رهایش پروداروی 3 متوکسی اکسانتون و فعالیت آن نسبت به اکسانتون( در نانو ذرات جامد PLGA است). استفاده از نانوکپسول ها بیشتر از نانو ذرات جامد است. پروفایل رهایش این داروها یک میانکنش فیزیکی دارو با پلیمر را در زمان استفاده از ساختار نانو کپسوله، نشان می دهد.
ویژگی های رهایشی نانو ذرات پلیمری از مهمترین ویژگی های فرمولاسیون های پلیمر/ داروست زیرا کاربردهایی محتمل از سیستم های دارو رسانی ثابت بوسیله ی آنها ساخته می شود. چندین فاکتور وجود دارد که بر روی سرعت رهایش دارو به دام افتاده، اثر می گذارد. ذرات بزرگتر دارای رهایش پیوسته و اولیه ی کوچکتری هستند و رهایش ثابت آنها نسبت به ذرات کوچکتر طولانی تر است. علاوه بر این، این سیستم ها میزان داروی بیشتری با خود حمل می کنند و رهایش آن پیوسته تر بوده و سرعت رهایش نیز سریع تر است. برای مثال، نانو ذرات PLA که دارای 16.7 % ساوکسیپین هستند، 90 % از داروی خود را در طی 24 ساعت رها می کنند. این در حالی است که ذرات دارای 7.1 % ساوکسیپین، در طی 3 هفته رهایش دارویی خود را انجام می دهند. رهایش پیوسته ی اولیه ی به دلیل به دام افتادن ضعیف دارو در داخل ساختار یا جذب دارویی است که در سطح خارجی ذرات قرار دارد. وقتی از پلیمرهایی استفاده می کنیم که با دارو واکنش می دهند( مانند گروه های COOH آزاد و پروتئین ها)، رهایش پیوسته کمتر است و در برخی اوقات بوجود نمی آید و از این رو رهایش دارو طولانی تر می شود.
افزودن سایر پلیمرها به پلیمرهای بر پایه ی PLA می تواند همچنین برای کنترل رهایش دارویی مورد استفاده قرار گیرد. برای مثال، PEG در یک هموپلیمر PLA، پلیمریزاسیون می شود و یک کوپلیمر PLA، PEG، PLA ایجاد می شود. مقدار داروی رها شده( در مورد پروجسترین) با افزایش درصد PEG و وزن مولکولی کوپلیمر، افزایش می یابد. رهایش دارو همین طور که وزن مولکولی پلیمرها افزایش می یابد، ادامه می یابد. مقدار PEG در کوپلیمرها بر روی اندازه ی ذرات و تخریب پلیمرها اثر می گذارد. اثرات مشابه در مورد نانو ذرات PLGA- mPEG حامل سیسپلاتین مشاهده شده است. در نتیجه، این ممکن است که سرعت رهایش دارو بوسیله ی تغییر مقدار PEG در کوپلیمر و وزن مولکولی پلیمرها، تغییر کند.
استفاده از مطالب این مقاله با ذکر منبع راسخون بلامانع می باشد.
/ج
