تصویری نشان دهنده رگ سازی خونی نرمال در کنار رگ سازی درهم و برهم یک تومور.
رگهای خونی که یک تومور را تغذیه می کنند ، اغلب بدشکل و درهم و برهم می شوند و از رسیدن داروهای شیمیایی به تومور جلوگیری می کنند. داروهایی که جریان خون طبیعی را بازیابی می کنند ، می توانند به مؤثرتر شدن شیمی درمانی کمک کنند.
برای بیماران سرطانی و پزشکان آنها ، این سناریو به طور کاملاً آزاردهنده‌ای آشناست: به نظر می رسد که یک دوره شیمی درمانی ریشه تومور را به طور کامل ریشه کن می کند ، اما پس از آن ماه ها بعد سرطان دوباره پدیدار می شود. در جایی ، به گونه ای ، چند سلول سرطانی از درمان جان سالم به در می برند و امیدهای درمانی را از بین می برند.
سلول های سرطانی بازمانده خودشان به تنهایی از شیمی درمانی فرار نکرده اند - آنها همدست داشته اند. محققان سرطان مدت‌هاست متوجه شده اند که دوزهای داروهای شیمیایی که با اطمینان سلول های سرطانی را در کشت های آزمایشگاهی از بین می برند ، در بیماران واقعی به طرز حیرت انگیزی با اثر کمتری عمل می کنند. آنها حدس زدند که چیزی درمورد محیطی که تومور در آن قرار دارد - ریز محیط تومور - باید در حال کمک به آن در محافظت از اثر کشنده کامل داروها باشد. امروزه آنها می دانند که بافت های غیر سرطانی اطراف یک تومور نقش حیاتی در این خیانت بازی می کنند و آنها در حال شروع به درک چگونگی انجام آن هستند.
آنها آموخته اند که سلولهای غیر سرطانی در داخل و اطراف تومور می توانند از لحاظ فیزیکی تحویل داروهای شیمیایی به سلول های سرطانی را مسدود کنند ، یا سیگنالهایی شیمیایی ارسال کنند که سلولهای تومور را برای زنده ماندن تشویق می کند ، یا مانع اقدام سیستم ایمنی بدن برای یک حمله مؤثر می شود. همچنان که آنها درک بهتری از محیط تومور و محیط زیست پیچیده آن به دست می آورند، امیدوارند که شیمی درمانی های بهبود یافته‌ای را توسعه دهند که هم موثرتر و هم کمتر سمی باشند. مایکل هِمَن ، محقق سرطان در MIT ، می گوید: "این واقعاً جبهه شیمی درمانی سرطان است."
رگهای خونی که یک تومور را تغذیه می کنند ، اغلب بدشکل و درهم و برهم می شوند و از رسیدن داروهای شیمیایی به تومور جلوگیری می کنند. داروهایی که جریان خون طبیعی را بازیابی می کنند ، می توانند به مؤثرتر شدن شیمی درمانی کمک کنند.
برای بیماران سرطانی و پزشکان آنها ، این سناریو به طور کاملاً آزاردهنده‌ای آشناست: به نظر می رسد که یک دوره شیمی درمانی ریشه تومور را به طور کامل ریشه کن می کند ، اما پس از آن ماه ها بعد سرطان دوباره پدیدار می شود. در جایی ، به گونه ای ، چند سلول سرطانی از درمان جان سالم به در می برند و امیدهای درمانی را از بین می برند.
سلول های سرطانی بازمانده خودشان به تنهایی از شیمی درمانی فرار نکرده اند - آنها همدست داشته اند. محققان سرطان مدت‌هاست متوجه شده اند که دوزهای داروهای شیمیایی که با اطمینان سلول های سرطانی را در کشت های آزمایشگاهی از بین می برند ، در بیماران واقعی به طرز حیرت انگیزی با اثر کمتری عمل می کنند. آنها حدس زدند که چیزی درمورد محیطی که تومور در آن قرار دارد - ریز محیط تومور - باید در حال کمک به آن در محافظت از اثر کشنده کامل داروها باشد. امروزه آنها می دانند که بافت های غیر سرطانی اطراف یک تومور نقش حیاتی در این خیانت بازی می کنند و آنها در حال شروع به درک چگونگی انجام آن هستند.
آنها آموخته اند که سلولهای غیر سرطانی در داخل و اطراف تومور می توانند از لحاظ فیزیکی تحویل داروهای شیمیایی به سلول های سرطانی را مسدود کنند ، یا سیگنالهایی شیمیایی ارسال کنند که سلولهای تومور را برای زنده ماندن تشویق می کند ، یا مانع اقدام سیستم ایمنی بدن برای یک حمله مؤثر می شود. همچنان که آنها درک بهتری از محیط تومور و محیط زیست پیچیده آن به دست می آورند، امیدوارند که شیمی درمانی های بهبود یافته‌ای را توسعه دهند که هم موثرتر و هم کمتر سمی باشند. مایکل هِمَن ، محقق سرطان در MIT ، می گوید: "این واقعاً جبهه شیمی درمانی سرطان است."
وقتی کشتی‌ها به طور خودسرانه حرکت می‌کنند
بخشی از اثر حفاظتی ریز محیط تومور موضوع لوله کشی است. ده ها سال است که محققان سرطان به این فکر می کنند که آیا می توانند با مسدود کردن تغذیه خونی تومورها ولذا ممانعت سلول های سریع الرشد آنها از به دست آوردن غذا و اکسیژن کافی، آنها را تا حد تسلیم گرسنگی دهند. در اوایل دهه 2000 ، آنها دارویی به نام آواستین (بیواسیزوماب) تولید کردند که یک سیگنال مولکولی را که باعث رشد رگ های خونی یا آنژیوژنز می شود ، مسدود می کند. اما ، به طرز مرموزانه‌ای ، آواستین نتوانست بقا را بهبود بخشد مگر اینکه بیماران به طور همزمان داروهای شیمی درمانی را هم دریافت کنند – که این نشان می دهد که آواستین به نوعی در حال کمک به شیمی درمانی بود که موثرتر واقع شود.
این مسئله باعث تحریک علاقه راکش جِین ، مهندس شیمی محقق سرطان برگشتی در دانشکده علوم پزشکی هاروارد و بیمارستان عمومی ماساچوست در بوستون شد. جین می گوید: "من گفتم ،" آها ، این جالب است ". "چگونه دارویی که خون را از بین می برد ، می تواند به شیمی درمانی کمک کند؟ شما نیاز به خون دارید تا داروها را به داخل تومور برسانید." او شروع به تعمق عمیق‌تر کرد.
رگ های خونی که مواد غذایی و اکسیژن - و داروهای شیمی درمانی - را به تومور منتقل می کنند بسیار غیر طبیعی هستند. به جای عروق معمولی بزرگ ، مستقیم و به راحتی شاخه شاخه ، غالباً آنهایی که در داخل و اطراف تومور توزیع می شوند ، توزیعی نامنظم ، بدشکل و درهم و برهم دارند. در نتیجه ، برخی از قسمت های تومور به دور از هر رگ خونی واقع می شوند و بنابراین در معرض شیمی درمانی اندکی قرار می گیرند. همان مناطق از نظر اکسیژن گرسنگی می کشند و این کمبود اکسیژن سیستم ایمنی بدن را سرکوب می کند و همچنین شبیه سیگنالی عمل می کند برای سلول های تومور که گسترش یابند یا به مکان های جدید پراکنده شوند.
جین دریافت که دوزهای متوسط آواستین یا سایر مهارکننده های آنژیوژنز ، تشکیل رگ های خونی در اطراف تومور را به طور کامل سرکوب نمی کنند ، بلکه در واقع می توانند آنها را وادار کنند که طبیعی تر جلوه کنند ، به گونه ای که بتوانند دارو درمانی را مؤثرتر و هموارتر تحویل دهند. سلولهای غیر سرطانی در داخل و اطراف تومور می توانند از لحاظ فیزیکی تحویل داروهای شیمیایی به سلول های سرطانی را مسدود کنند در واقع ، هنگامی که همکاران بالینی جین به بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما ، که نوعی سرطان مغز است ، مهار کننده های آنژیوژنز دادند ، وی در کمال تعجب دریافت که بیمارانی که با افزایش جریان خون به تومور پاسخ می دهند طولانی تر از بیمارانی زندگی می کنند که جریان خون آنها کاهش می یابد. به عبارت دیگر بازدارنده های آنژیوژنز دقیقاً به علتی مخالف آنچه دانشمندان در ابتدا تصور می کردند ، کار می کنند ، همانطور که جین و همکار وی در نشریه مرور سالانه فیزیولوژی 2019 توضیح می دهند.
راه دومی هم وجود دارد که در آن ریز محیط تومور از نظر فیزیکی با تحویل داروی شیمی درمانی تداخل می کند. بعضی از تومورها - سرطان لوزالمعده نمونه خوبی است - بسیاری از سلول های بافت همبند یا فیبروبلاست ها را به مجاورت خود جذب می کنند و آنچه را که اساساً بافت اسکار (اثر زخم) است تشکیل می دهند. همان طور که این سلول ها به ریز محیط تومور فشرده می شوند، فشار را در آنجا بالا می برند که می تواند رگ های خونی را متلاشی کند و بیشتر در تحویل داروهای شیمیایی اختلال ایجاد کند. جین در حال آزمایش روش هایی برای کاهش فشار و در نتیجه بهبود تحویل داروی شیمیایی است. وی نتایج اولیه امیدوار کننده ای در یک آزمایش کوچک با یک داروی فشار خون متداول ، لوزارتان، داشته است و آزمایشات بالینی در حال انجام هستند. جین می گوید: "زیبایی آن ایمن و ارزان بودن آن است. روزانه 14 سنت هزینه دارد. چند داروی سرطان به این ارزانی است؟"
منبع: باب هولمز، مؤسسه ملی سرطان \ مرکز سرطان کربن در دانشگاه ویسکانسین
این مسئله باعث تحریک علاقه راکش جِین ، مهندس شیمی محقق سرطان برگشتی در دانشکده علوم پزشکی هاروارد و بیمارستان عمومی ماساچوست در بوستون شد. جین می گوید: "من گفتم ،" آها ، این جالب است ". "چگونه دارویی که خون را از بین می برد ، می تواند به شیمی درمانی کمک کند؟ شما نیاز به خون دارید تا داروها را به داخل تومور برسانید." او شروع به تعمق عمیق‌تر کرد.
رگ های خونی که مواد غذایی و اکسیژن - و داروهای شیمی درمانی - را به تومور منتقل می کنند بسیار غیر طبیعی هستند. به جای عروق معمولی بزرگ ، مستقیم و به راحتی شاخه شاخه ، غالباً آنهایی که در داخل و اطراف تومور توزیع می شوند ، توزیعی نامنظم ، بدشکل و درهم و برهم دارند. در نتیجه ، برخی از قسمت های تومور به دور از هر رگ خونی واقع می شوند و بنابراین در معرض شیمی درمانی اندکی قرار می گیرند. همان مناطق از نظر اکسیژن گرسنگی می کشند و این کمبود اکسیژن سیستم ایمنی بدن را سرکوب می کند و همچنین شبیه سیگنالی عمل می کند برای سلول های تومور که گسترش یابند یا به مکان های جدید پراکنده شوند.
جین دریافت که دوزهای متوسط آواستین یا سایر مهارکننده های آنژیوژنز ، تشکیل رگ های خونی در اطراف تومور را به طور کامل سرکوب نمی کنند ، بلکه در واقع می توانند آنها را وادار کنند که طبیعی تر جلوه کنند ، به گونه ای که بتوانند دارو درمانی را مؤثرتر و هموارتر تحویل دهند. سلولهای غیر سرطانی در داخل و اطراف تومور می توانند از لحاظ فیزیکی تحویل داروهای شیمیایی به سلول های سرطانی را مسدود کنند در واقع ، هنگامی که همکاران بالینی جین به بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما ، که نوعی سرطان مغز است ، مهار کننده های آنژیوژنز دادند ، وی در کمال تعجب دریافت که بیمارانی که با افزایش جریان خون به تومور پاسخ می دهند طولانی تر از بیمارانی زندگی می کنند که جریان خون آنها کاهش می یابد. به عبارت دیگر بازدارنده های آنژیوژنز دقیقاً به علتی مخالف آنچه دانشمندان در ابتدا تصور می کردند ، کار می کنند ، همانطور که جین و همکار وی در نشریه مرور سالانه فیزیولوژی 2019 توضیح می دهند.
راه دومی هم وجود دارد که در آن ریز محیط تومور از نظر فیزیکی با تحویل داروی شیمی درمانی تداخل می کند. بعضی از تومورها - سرطان لوزالمعده نمونه خوبی است - بسیاری از سلول های بافت همبند یا فیبروبلاست ها را به مجاورت خود جذب می کنند و آنچه را که اساساً بافت اسکار (اثر زخم) است تشکیل می دهند. همان طور که این سلول ها به ریز محیط تومور فشرده می شوند، فشار را در آنجا بالا می برند که می تواند رگ های خونی را متلاشی کند و بیشتر در تحویل داروهای شیمیایی اختلال ایجاد کند. جین در حال آزمایش روش هایی برای کاهش فشار و در نتیجه بهبود تحویل داروی شیمیایی است. وی نتایج اولیه امیدوار کننده ای در یک آزمایش کوچک با یک داروی فشار خون متداول ، لوزارتان، داشته است و آزمایشات بالینی در حال انجام هستند. جین می گوید: "زیبایی آن ایمن و ارزان بودن آن است. روزانه 14 سنت هزینه دارد. چند داروی سرطان به این ارزانی است؟"
منبع: باب هولمز، مؤسسه ملی سرطان \ مرکز سرطان کربن در دانشگاه ویسکانسین
